Oral hearing: Pitolisant (Tagesschläfrigkeit bei obstruktiver Schlafapnoe, nach Vortherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben heute am Mittwoch Anhörungstag und beginnen mit der Anhörung Pitolisant im Rahmen des Verfahrens nach § 35a SGB V, hier konkret Markteinführung. Basis der heutigen mündlichen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 20. Januar dieses Jahres, die Ihnen allen bekannt ist und zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Bioprojet Deutschland GmbH, die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, Herr Professor Dr. Kallweit von der Universität Witten/Herdecke, Frau Dr. Christina Lang vom Universitätsklinikum Ulm, Herr Professor Dr. Schöbel vom Zentrum für Schlaf- und Telemedizin am Universitätsklinikum Essen, Herr Holger Wöhrle vom Lungenzentrum Ulm, als weitere pharmazeutische Unternehmer haben Takeda und Jazz Pharmaceuticals eine Stellungnahme abgegeben. Von den Verbänden hat der Verband Forschender Arzneimittelhersteller eine Stellungnahme abgegeben. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Deshalb bitte ich Sie darum, Ihre Wortmeldungen über den Chat einzustellen und bevor Sie das Wort ergreifen, jeweils Ihren Namen und die Entsendeorganisation oder das Unternehmen zu nennen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bioprojet Deutschland GmbH müssten anwesend sein Herr Capelo, Frau Dr. Noll, Herr Dr. Schwenke und Herr Dr. Toussaint, für die Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm Frau Dr. Lang, für die Uni Witten/Herdecke Herr PD Dr. Kallweit, für das Lungenzentrum Ulm Herr Wöhrle – Herr Wöhrle? – Er fehlt, Fragezeichen. – Herr Professor Schöbel, Essen. Herr Schöbel? – Auch nicht. Okay. – Dann für Jazz Frau Dr. Lammert und Herr Trümper, für Takeda Herr Dr. Kaiser – Fragezeichen – und Frau Dr. Ulrich sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. – Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht zum Wirkstoff einzuführen und auf die aus seiner Sicht relevanten Punkte aus der Dossierbewertung des IQWiG einzugehen. Wer macht das? Ich schaue einmal, wer die Hand hebt. – Herr Toussaint, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Vielen Dank für die einleitenden Worte. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir sind sehr dankbar für die Möglichkeit, die relevanten Aspekte der Nutzenbewertung von Pitolisant hier noch einmal diskutieren zu können. Zunächst möchte ich das anwesende Team und mich kurz vorstellen, zum einen Herrn François-Xavier Capelo, mein Geschäftsführerkollege und Vice President International Bioprojet, Frau Dr. Jessica Noll, Brandmanagerin bei Bioprojet, Herr Carsten Schwenke wird die Fragen zu Statistik und Methodik beantworten. Mein Name ist Dr. André Toussaint, ich bin approbierter Apotheker und seit April 2016 Geschäftsführer bei Bioprojet in Deutschland. Wir sprechen in dieser Anhörung über den Wirkstoff Pitolisant und das Anwendungsgebiet übermäßige Tagesschläfrigkeit, kurz EDS, bei obstruktiver Schlafapnoe. Pitolisant ist zugelassen zur Verbesserung der Wachheit und zur Reduktion übermäßiger Schläfrigkeit während des Tages bei erwachsenen Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe, kurz OSA genannt. Dabei ist die übermäßige Tagesschläfrigkeit durch eine primäre Therapie der zugrunde liegenden OSA, wie zum Beispiel eine CPAP-Beatmung nicht zufriedenstellend behandelt, und die primäre OSA-Therapie wurde nicht vertragen. Gestatten Sie mir, zum Anfang kurz etwas zum Wirkstoff zu sagen und das Indikationsgebiet zu skizzieren. Die übermäßige Tagesschläfrigkeit gehört zu den Hauptbeschwerden von Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe. Bei OSA handelt es sich um eine schlafbezogene Atmungsstörung mit vollständiger oder teilweiser Obstruktion der oberen Atemwege während des Schlafes. Als Hauptursache für die übermäßige Tagesschläfrigkeit bei OSA-Patienten gilt die Schlaffragmentierung. Diese resultiert aus micro arousals, die wiederum durch den erhöhten Atmungsaufwand und die vorübergehende Unterversorgung mit Sauerstoff hervorgerufen werden. Die übermäßige Tagesschläfrigkeit ist charakterisiert durch die chronische Müdigkeit sowie durch abrupte, unfreiwillige Einschlafattacken. Diese können zu jeder Tageszeit und Gelegenheit auftreten. Die übermäßige Tagesschläfrigkeit führt dadurch zu einer starken Beeinträchtigung des täglichen Lebens, beispielsweise durch die reduzierte Konzentrationsund Leistungsfähigkeit. Die betroffenen Patienten können in vielen Fällen ihren Beruf nur eingeschränkt ausüben und ziehen sich aus dem sozialen Leben zurück. Außerdem haben sie ein erhöhtes Risiko für Arbeits- und Verkehrsunfälle. Grundsätzlich sollten alle OSA-Patienten eine primäre OSA-Therapie erhalten. Diese stellt dabei allerdings keine spezifische Therapie der übermäßigen Tagesschläfrigkeit dar, sondern hat primär die Verringerung der Häufigkeit respiratorischer Ereignisse während des Schlafs zum Ziel. Trotz der primären OSA-Therapie kann die übermäßige Tagesschläfrigkeit fortbestehen. Bei OSA-Patienten mit übermäßiger Tagesschläfrigkeit besteht ein bisher unzureichend gedeckter therapeutischer Bedarf. Dieser beruht zum einen auf dem mit Psychostimulanzien verbundenen Sucht- und Missbrauchspotenzial, zum anderen gibt es Verordnungseinschränkungen und Kontraindikationen bei den bisherigen medikamentösen Behandlungsoptionen, zum Beispiel für Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse. Zusätzlich bestand bisher ein ungedeckter therapeutischer Bedarf, wenn eine primäre OSA-Therapie nicht vertragen wurde, da in diesem Fall bisher keine zugelassene Therapieoption zur gezielten Behandlung der übermäßigen Tagesschläfrigkeit verfügbar war. Der hohe therapeutische Bedarf an wirksamen und sicheren Therapieoptionen ohne Missbrauchspotenzial zur gezielten Behandlung der übermäßigen Tagesschläfrigkeit bei OSA-Patienten kann jetzt mit Pitolisant gedeckt werden. Als oral wirksamer Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist bzw. inverser Agonist verstärkt Pitolisant die Aktivität histaminerger Neuronen im Gehirn und verbessert dadurch die Wachheit. Die Einnahme von Pitolisant führt zu keiner erhöhten Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens im Striatum. Dieser nimmt eine zentrale Rolle im Belohnungs- und Suchtverhalten ein. Daher kann das Sucht- und Missbrauchspotenzial von Pitolisant als äußerst gering eingestuft werden. In unseren Zulassungsstudien können wir den medizinischen Nutzen und das positive Nutzen-Risiko-Profil von Pitolisant eindeutig belegen. Die Daten wurden im Rahmen der Zulassung von der EMA geprüft. Die Ergebnisse der Zulassungsstudien zeigen, dass mit Pitolisant eine für den Patienten spürbare und relevante Linderung der übermäßigen Tagesschläfrigkeit erreicht wird, und zwar für beide Patientengruppen, zum einen bei Patienten mit OSA, deren übermäßige Tagesschläfrigkeit durch eine primäre OSA-Therapie wie zum Beispiel eine CPAP-Beatmung nicht zufriedenstellend behandelt werden konnte, und zum anderen bei Patienten, bei denen eine primäre OSA-Therapie nicht angewendet werden konnte. Die Ansprechraten waren mit Pitolisant jeweils signifikant höher als mit Placebo. Damit einher geht ein günstiges Sicherheitsprofil von Pitolisant. Die Ergebnisse der offenen Langzeitsicherheitsstudie lassen ein Anhalten der Wirksamkeit und keine weiteren Sicherheitsbedenken erkennen. Rein formal können die pivotalen Studien wegen der im AMNOG-Prozess geforderten, aber nicht verfügbaren Beobachtungszeiten von mindestens 24 Wochen in diesem Verfahren keine Evidenz zur Quantifizierung des Zusatznutzens liefern. Daher leiten wir den Zusatznutzen wie folgt ab: Aus unserer Sicht beruht der Zusatznutzen von Pitolisant bei OSA-Patienten, die unter übermäßiger Tagesschläfrigkeit leiden, auf drei Aspekten: Erstens. Durch seinen neuen und einzigartigen Wirkmechanismus erweitert Pitolisant die Therapieoptionen für übermäßige Tagesschläfrigkeit bei OSA-Patienten, die durch eine primäre OSA-Therapie nicht zufriedenstellend behandelt werden konnten. Zweitens. Die Vorteile im Vergleich zu den bisherigen medikamentösen Behandlungsoptionen liegen insbesondere in dem geringen Sucht- und Missbrauchspotenzial und dem günstigen Sicherheitsprofil. Drittens. Pitolisant stellt die erste zugelassene Therapieoption spezifisch für übermäßige Tagesschläfrigkeit dar, wenn eine primäre OSA-Therapie nicht vertragen wurde. Die Studienergebnisse zeigen, dass mit Pitolisant ein relevanter therapeutischer Bedarf gedeckt werden kann und daher ein Zusatznutzen besteht. – Damit möchte ich zunächst schließen. Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen in dieser Anhörung und gehen gern auf Ihre Fragen ein. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Toussaint, für diese Einführung. – Entschuldigung zunächst dafür, dass ich den Namen des Unternehmens nicht Französisch ausgesprochen habe, also Bioprojet. – Herr Wöhrle ist seit 10:09 Uhr zugeschaltet. Herzlich willkommen, Herr Wöhrle. – Ich habe zwei, drei Fragen an die Kliniker. Zum einen würde mich interessieren, wie die Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet bezüglich der OSA derzeit behandelt werden, dann über welchen Zeitraum Pitolisant in der Praxis üblicherweise verabreicht wird, und ganz wichtig, weil wir hier in verschiedenen Verfahren sehr unterschiedliche Angaben zu Patientenzahlen haben: Wie hoch schätzen Sie die Prävalenz von OSA ein? Das wäre als Einstieg das, was mich von den Klinikern interessieren würde. Gibt es jemanden von den Klinikern, entweder Frau Lang, Herr Kallweit oder Herr Wöhrle, der dazu etwas sagen möchte? – Ich sehe eine gehobene Hand. Das ist Herr Kallweit. Bitte schön, Herr Kallweit.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich kann gerne zumindest einmal anfangen, zu einigen dieser Punkte Stellung zu nehmen. Vielleicht zum einfachsten Punkt, was die Dauer der Behandlung angeht: Wir reden bei der Residualschläfrigkeit bei Schlafapnoe von einer in der Regel dauerhaften Störung. Das heißt, dass die Behandlung dieser Störung in der Regel auch dauerhaft ist. Es gibt Patienten, bei denen sich im Verlauf weitere Veränderungen einstellen können, aber zunächst würde man erst einmal davon ausgehen, dass diese Behandlung bis auf Weiteres eingesetzt wird. Dann hatten Sie die Frage zur Prävalenz. Ich bin mir nicht sicher, ob Sie die Prävalenz der Residualschläfrigkeit bei Schlafapnoe meinen oder die der obstruktiven Schlafapnoe allgemein. – Das habe ich leider nicht verstanden.

Ich hatte mich nicht entstummt. Mich würde zunächst die OSA allgemein interessieren.

Dazu haben wir zwischenzeitlich sehr verschiedene und viele Daten, die sich unter anderem darauf beziehen, über welche Länder wir sprechen. Wenn wir von Mitteleuropa oder Nordamerika oder speziell Deutschland ausgehen, wird man wahrscheinlich von einer Prävalenz zwischen 2 und 4 % sprechen können. Was die Residualschläfrigkeit angeht, ist davon auszugehen, dass zwischen 5 und 20 % dieser Patienten, die Schlafapnoe haben, von dieser Form von Tageseinschränkung betroffen sind. Dann darf ich noch kurz zum dritten Punkt Stellung nehmen, welche Therapie bisher durchgeführt wird: Wenn ein Patient mit Schlafapnoe behandelt wird, findet in der Regel zuerst eine Behandlung mit einer Überdruckbeatmung, ein CPAP, statt. Das wird dann optimiert. Gegebenenfalls wird noch überprüft, ob Schienen oder vielleicht auch ein Stimulator infrage kommen. Wenn diese Therapien eingesetzt wurden und nicht funktionieren und der Patient weiter über Schläfrigkeit spricht, findet noch einmal eine Überprüfung dieser Therapie und der Therapieoptionen statt. Aber wenn hier letztendlich auch keine Verbesserung stattfindet, hat man keine Therapieoption. Das heißt, es gibt keine spezifischen Verhaltensmaßnahmen oder medikamentösen Behandlungen, die dann gesetzt werden.

Herzlichen Dank, Herr Kallweit. – Herr Wöhrle hat sich gemeldet. Bitte schön.

Zu den Prävalenzzahlen wollte ich noch sagen, dass nicht jeder Patient, der obstruktive Schlafapnoe hat, schläfrig ist, sondern dass, wenn wir die Gesamtgruppe der Schlafapnoiker übernehmen, ungefähr jeder dritte bis 40 % der Patienten diese Schläfrigkeit aufweist und primär die Behandlung der Schlafapnoe, wie Herr Kallweit gerade ausgeführt hat, zur Verbesserung der Schläfrigkeit führen soll. Wir gehen davon aus, dass von dieser Patientengruppe zwischen 5 und 10 % schläfrig bleiben. Ich würde von der klinischen Seite noch einmal darauf hinweisen wollen, dass es seit Jahren für uns ein ungelöstes Problem einer relevanten Patientenpopulation ist, weil wir hier unser Therapieziel nicht erreichen, zumindest eines unserer führenden, nämlich diese Schläfrigkeit zu behandeln. Deshalb ist es im Moment ein unmet need in der klinischen Versorgung. Das muss man ganz klar sagen.

Herzlichen Dank, Herr Wöhrle, für diese Ergänzung. – Ich schaue in die Runde. Gibt es weitere Fragen? – Herr Niemann, GKV-SV.

Vielen Dank. – Ich habe mehrere Fragen an die Kliniker. Die erste Frage: Welchen Stellenwert hat Pitolisant bei der Behandlung der EDS bei obstruktiver Schlafapnoe im Vergleich zu Solriamfetol, das auch zu gelassen ist?

Danke schön. – Ich sehe Frau Dr. Lang. Bitte schön.

Ich würde die Frage gern beantworten. Beide Substanzen kennen wir bereits aus der Narkolepsiebehandlung. Der große Unterschied, wenn man das so sagen kann, ist, dass Pitolisant keine Nebenwirkungen hat, die das Herz-Kreislauf-System betreffen, jedenfalls sehr selten. Ich habe es in meiner klinischen Praxis bislang nicht erlebt. Der typische Patient mit einer obstruktiven Schlafapnoe hat häufig Komorbiditäten genau in diesem Bereich, hat häufig eine koronare Herzerkrankung, viele haben eine arterielle Hypertonie, sodass wir bei diesen Patienten und dem Sicherheitsprofil von Pitolisant die Möglichkeit haben, wenn eine residuelle oder persistierende Tagesschläfrigkeit vorliegt, diese mit Pitolisant zu behandeln. Solriamfetol hat eine leichte Erhöhung des Blutdrucks und des Pulses gezeigt, sodass man gerade bei diesen Patienten mit der Gabe von Solriamfetol doch etwas zurückhaltender ist.

Danke schön, Frau Lang. – Herr Kallweit, Sie haben genickt, das habe ich gesehen. Haben Sie noch etwas hinzuzufügen, oder stimmen Sie dem zu, was Frau Lang gesagt hat? Herrn Wöhrle konnte ich nicht entschlüsseln.

Vielleicht darf ich anfangen? – Ich stimme zunächst einmal vollumfänglich zu. Vielleicht als kleine Ergänzung dazu, Herr Dr. Toussaint hat auch darauf hingewiesen: Es ist tatsächlich so, dass wir den Vorteil haben, dass wir bei dieser Substanz kein Abhängigkeitspotenzial sehen. Der zweite kleine Vorteil ist, dass die Wirkdauer sehr lang über den Tag ist. Das ist zwar auch bei Solriamfetol der Fall, dass wir eine lange Wirkdauer haben, aber bei Pitolisant ist das deutlich erkennbar, sodass dadurch ein Funktionieren über den gesamten Tag für die Patienten gegeben ist, was qualitativ wichtig ist.

Vielen Dank, Herr Kallweit. – Herr Wöhrle, okay?

Absolut. Was ich dazu noch ansprechen muss, ist, dass es eine symptomatische Therapie ist. Das darf man nicht vergessen. Das ist etwas anderes, als wenn man einen Blutdruck behandelt, bei dem ich auf einen Zielwert gehe. Es ist eine symptomatische Therapie, bei der uns der Patient eine Rückmeldung gibt, ob wir das Therapieziel erreichen. Wir werden keine chronische Therapie machen, wenn der Patient sein Therapieziel nicht erreicht. Das ist, glaube ich, eine andere Form von Medizin, wenn ich Zielparameter habe, die in einem Korridor liegen müssen, versus wenn der Patient ein Therapieansprechen selber merkt oder nicht. Davon hängt entscheidend eine langfristige Therapie ab. Da sind wir im Bereich der Tagesschläfrigkeit vielmehr im Bereich einer Präzisionstherapie, weil es der Patient selbst bewerten kann. Wenn er keinen Nutzen hat, wird die Therapie nicht weitergeführt, weil es keinen prognostischen Grund gibt, diese weiterzuführen.

Danke schön. – Herr Niemann, Sie hatten weitere Fragen.

Ja. Bei der nächsten Frage geht es um das Anwendungsgebiet von Pitolisant. Von dem sind auch Patienten umfasst, die eine primäre OSA-Therapie nicht vertragen haben. Da habe ich mich gefragt, wie sich eine solche Unverträglichkeit äußert und wie hoch die Kliniker den Anteil an Patienten einschätzen, die eine primäre OSA-Therapie nicht vertragen.

Vielleicht kann ich etwas dazu sagen, weil die PAP-Therapie ein pneumologisches Phänomen ist. Wir wissen aus unseren eigenen Forschungsdaten, dass die Langzeittherapieadhärenz in Deutschland nach fünf Jahren bei ungefähr zwei Drittel liegt. Also, zwei Drittel der Patienten in einem optimierten Setting nutzen nach fünf Jahren die Therapie noch, wobei wir wissen, dass bei den Schläfrigen die Schläfrigkeit eher ein Prädiktor für eine höhere Therapieadhärenz ist. Das sind eher die, die eine höhere Therapieadhärenz haben. Das sind die Daten, die wir bisher haben. Dann muss man bei den Patienten, die ihr PAP-Therapiegerät nicht nutzen, zwischen Menschen unterscheiden, denen die Therapiemotivation fehlt, die also keine Adhärenz aufweisen, während die, die eine Therapieintoleranz haben – – Es ist eine Atemwegstherapie. Wir haben Patienten, die empfindliche Atemwege haben, die bekommen Sie daran nicht gewöhnt. Wir haben Patienten, die andere Formen von Schlafstörungen haben, die sich dadurch verschlechtern. Wir haben Patienten, die zum Beispiel Platzangst haben und deshalb eine Maske nicht vertragen. Es gibt nie eine Therapie, die für 100 % der Patienten ist. – Das ist das eine Kollektiv. Das andere Kollektiv sind Patienten, die das Gerät nehmen, aber nicht den biologischen Nutzen bekommen. Das muss man, glaube ich, differenzieren, aber wir gehen davon aus, dass jeder dritte Schlafapnoe-Patient langfristig zumindest mit einer PAP-Therapie trotz optimierter und telemedizinisch unterstützter Therapie nicht zurechtkommt. Wir haben inzwischen als Alternativen die Protrusionsschiene als Zweitlinientherapie in Deutschland und die Zungengrundstimulation, von denen wir wissen, dass sie auch die Schläfrigkeit verbessern können. Damit haben wir keine guten Zahlen als Zweitlinientherapie, wie viele wir damit noch erfolgreich versorgen können. Wir gehen davon aus, dass mit einer Zweitlinientherapie zumindest ein Teil dieser Patienten die grundlegende Behandlung der Schlafapnoe erhalten kann.

Danke schön. – Herr Niemann, bitte.