Oral hearing: Cefiderocol (Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben Montag und damit wieder Anhörungstag, nachdem wir schon zwei Onkologika-Anhörungen hatten, jetzt Reserveantibiotikum Cefiderocol zur Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger. Wir haben es hier mit einem Wirkstoff zu tun, bei dem wir heute eine Anhörung zu dem Entwurf der Anforderungen des Gemeinsamen Bundesausschusses für Qualitätssicherungsmaßnahmen in der Anwendung machen, insbesondere um den Status des Reserveantibiotikums solange wie möglich aufrecht erhalten zu können, und in der wir uns mit den von IQWiG ermittelten Patientenzahlen beschäftigen. Der Wirkstoff ist von der Shionogi GmbH. Stellungnahmen haben wir bekommen vom Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker, von der Fachgruppe Infektion in der Hämatologie und Onkologie der DGHO, von der Kommission Antiinfektiva, Resistenz und Therapie beim RKI, dann von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft, von Herrn Dr. Molitor, von Privatdozent Dr. Gunnar Hischebeth und von Professor Dr. Hörauf vom Universitätsklinikum in Bonn, von Herrn Professor Dr. Dominic Wichmann vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, und von Herrn Professor Dr. Markus Weigand vom Uniklinikum in Heidelberg, des Weiteren von GlaxoSmithKline, von MSD Sharp & Dohme, von Pfizer und vom vfa. Wir haben heute als Gäste in der Anhörung zusätzlich zu den Mitgliedern des Unterausschusses Arzneimittel Vertreter des RKI und des BfArM eingeladen. Das ist bei dieser Art Anhörungen nicht nur guter Brauch, sondern nach unserer Geschäfts- und Verfahrensordnung so vorgesehen. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir heute auch wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für Shionogi GmbH, müssten Herr Dr. Kölling, Herr Dr. Niemeyer anwesend sein. Herr Niemeyer?

Herr Dr. Niemeyer ist leider erkrankt.

Okay. – Dann müssten Herr Wassermann und Frau Berthold zugeschaltet sein, Herr Professor Wichmann aus Hamburg, Herr Dr. Molitor aus Bonn, Herr Professor Hörauf aus Bonn, Herr Hörauf – fehlt; Fragezeichen –, Herr Professor Weigand, Heidelberg, Herr Professor Dr. Pletz von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V., Frau Dr. Friedrichs und Frau Professor Dr. Abele-Horn von der Kommission Antiinfektiva, Resistenz und Therapie, Herr Professor Wörmann von der DGHO, Herr Dr. Fellhauer vom Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker – fehlt, Fragezeichen –, Herr Fischer und Frau Weller von GSK, Frau Biereth und Frau Zeier von MSD – Frau Zeier Fragezeichen –, Herr Dr. Rauchensteiner und Frau Schweizer von Pfizer und Herr Bussilliat vom vfa. – Wunderbar. – Dann haben wir noch die Gäste vom BfArM und vom Robert Koch-Institut. Frau Gröschner und Herr Dr. Eckmanns vom RKI, Frau Dr. Pantke und Herr Dr. Lilienthal vom BfArM. – Danke schön. – Ist sonst noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. (Anm. der Geschäftsführung: Frau Zeier ab 12:00 anwesend) Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht die relevanten Punkte zu adressieren, die er in seiner Stellungnahme adressiert hat, und danach würden wir die Fachgesellschaften ergänzen lassen oder Fragen stellen, wie es denn gewünscht ist. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Bitte schön, Herr Dr. Kölling, Sie haben das Wort.

Danke. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses! Liebe Anwesende! Vielen Dank zunächst für die Möglichkeit einer kurzen Einführung. Wir freuen uns, uns heute mit Ihnen zu unserem Reserveantibiotikum Cefiderocol und der qualitätsgesicherten Anwendung austauschen zu dürfen. Lassen Sie mich kurz meine Kollegen vorstellen: Von Shionogi anwesend sind Frau Berthold aus dem Bereich Market Access, verantwortlich für das Dossier, und Herr Dr. Wassermann aus der medizinischen Abteilung. Mein Name ist Axel Kölling, und ich bin Geschäftsführer der Shionogi Deutschland GmbH. Erlauben Sie mir einige kurze einführende Worte zur aktuellen Situation in unserem Unternehmen und zum Produkt. Die steigende Anzahl resistenter Bakterien gegen eine Vielzahl von Antibiotika bereitet weltweit zunehmend Sorgen. Nach Aussage der WHO stellen Antibiotikaresistenzen eine der größten Herausforderungen und Bedrohungen für die Gesundheitsversorgung und die Gesundheitssysteme im 21. Jahrhundert dar. Die herausforderndsten Erreger wurden von der WHO in der Prioritätenliste I zusammengefasst. Dabei handelt es sich um den carbapenemresistenten Acinetobacter baumannii, carbapenemresistenten Pseudomonas aeruginosa und carbapenemresistente Enterobacterales. In Deutschland sterben jährlich circa 20 000 Menschen an einer Infektion mit multiresistenten Erregern mit steigender Tendenz. Diese Erreger drohen zur weltweiten Todesursache Nummer eins zu werden. Genau in dem Bereich liegt einer unserer Forschungsschwerpunkte als Shionogi. Shionogi ist ein japanisches Pharmaunternehmen, das 1878 im japanischen Osaka gegründet wurde. Seit 2019 hat die deutsche Niederlassung ihren Sitz in Berlin. Wir haben eine lange Historie, insbesondere in der Entwicklung von Antibiotika und Virustatika. Kurz etwas zu unserem Produkt: Was ist eigentlich Cefiderocol? Es handelt sich um das erste Antibiotikum einer neuen Klasse, der sogenannten Siderophor-Antibiotika. Cefiderocol bindet Eisen und wird ähnlich dem trojanischen Pferdprinzip als einziges Antibiotikum aktiv über ein Transportsystem der Zellwand in die Bakterienzelle aufgenommen. Durch seinen neuartigen Zelleintrittsmechanismus überwindet Cefiderocol die maßgeblichen Resistenzmechanismen gramnegativer Erreger. Es besitzt ein potentes Wirkspektrum und ist gegen alle drei von mir genannten WHO-Erreger der höchsten Priorität wirksam; selbst dann, wenn die Erreger bereits gegen andere Reserveantibiotika resistent sind. Cefiderocol ist ein reines Klinikprodukt und wird bei Erwachsenen zur Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger angewendet, wenn nur begrenzte Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Dies bedeutet einen Einsatz bei den schwersten Infektionen durch multiresistente Erreger. Cefiderocol stellt eine neue Therapie für Patienten mit Infektionen durch 4MRGN-Erreger dar und kann damit auch Leben retten. Dies ist von besonderer Relevanz, denn Antibiotikaresistenzen nehmen in Deutschland kontinuierlich in Häufigkeit und Schweregrad zu. Damit geht gewiss eine steigende Letalität einher. Insbesondere die Resistenzentwicklung gegen Carbapeneme, die als eine Letztinstanz gegen multiresistente Erreger eingesetzt werden, führt zur deutlichen Verknappung der verfügbaren Therapieoptionen und Herausforderungen für die behandelnden Ärztinnen und Ärzte. Wenn wir die klinische Seite bakterieller Infektionen beleuchten, was essenziell die Therapie, den Therapieerfolg, was essenziell die Heilung der Infektionen und das Überleben der Patienten betrifft: Es ist eine adäquate Antibiotikatherapie. Die Auswahl des richtigen Antibiotikums und insbesondere der Reserveantibiotika muss zum einen patientenindividuell, zum Zweiten infektionsspezifisch und zum Dritten erregerspezifisch sein. Die Auswahl muss die Resistenzsituation, die Nebenwirkungen der Therapie und die Behandlungsalternativen berücksichtigen. Sie muss unter Berücksichtigung des Risikos für Infektionen mit MRE gemäß des allgemein anerkannten Standes der Wissenschaft getroffen werden. Unter Berücksichtigung dieser Kriterien und entsprechend dem Anwendungsgebiet von Cefiderocol, wenn nur begrenzte Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, ergibt sich der therapeutische Bedarf insbesondere für Patienten mit einem hohen Risiko für eine vermutete oder eine bestätigte 4MRGN-Infektion. Aus diesem Grunde freuen wir uns nun auf die Diskussion über die Rahmenbedingungen der qualitätsgesicherten Anwendung, damit eine optimale und effiziente Therapie für Patienten und Patientinnen gewährleistet werden kann und schwerwiegendste Infektionen geheilt werden können. – Damit bedanke ich mich für die Möglichkeit der Einleitung.

Herzlichen Dank, Herr Kölling, für diese Einleitung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Wir haben im Stellungnahmeverfahren dissente Positionen. Die erste Frage geht in die Richtung: Wer ist für eine qualifizierte Rücksprache geeignet? Laut Fachinformation soll diese mit einem erfahrenen Arzt oder Ärztin stattfinden. Welche konkrete Qualifikation oder welche Qualifikationen muss nach Ihrer Einschätzung für die Erfahrung mitgebracht bzw. nachgewiesen werden? Davon abgeleitet, das sehen Sie auch in den dissenten Positionen, kommt aus Ihrer Sicht außerdem nichtärztliches Personal für diese qualifizierte Rücksprache infrage, wenn man das überhaupt bejahen kann? In welchen Ausnahmesituationen könnte dies der Fall sein? Und daran anknüpfend vielleicht noch, ob die Nennung der Surveilllance-Systeme also AVR, ARS oder AVIRA sinnvoll ist, oder stellt dies eine Einschränkung gegenüber der klinischen Praxis dar? Das wären zwei Fragen in Richtung der Kliniker, die Stellung genommen haben, die mich als Erstes interessieren würden. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Molitor, dann Herr Professor Pletz.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Meine sehr verehrten Damen und Herren! Es kann aus meiner persönlichen Sicht überhaupt kein Zweifel daran bestehen, dass die Indikation zu einer Therapie mit einem differenten Medikament, in diesem Fall einem Antibiotikum, in ärztliche Hand gehört. Ich finde, dass wegen des Reserveantibiotikumstatus, aber auch sonst, eine fachärztliche Beratung unbedingt sinnvoll ist, und zweifellos ist die Ärztin/der Arzt für Infektiologie hier geeignet. Ich würde aber darüber hinaus aufgrund der viele Jahrzehnte bestehenden Praxis, dass die Beratung zur Antibiotikatherapie auch Bestandteil der ärztlichen Aufgaben der Ärztinnen und Ärzte für Mikrobiologie, Virologie, Infektionsepidemiologie darstellt, auch diesem Personenkreis die entsprechende Kompetenz zusprechen wollen.

Ja, danke schön, Herr Dr. Molitor. – Jetzt habe ich Herrn Professor Pletz, Professor Weigand, Professor Wichmann. – Herr Professor Pletz.

Ich möchte mich meinem Vorredner anschließen. Es ist auf jeden Fall eine ärztliche Aufgabe, was die Qualifikation angeht, es sollte auch ein Facharzt sein. Was die Qualifikation angeht, sicherlich Infektiologie und Mikrobiologie, wobei man hier präzisieren muss: Es gibt derzeit in Deutschland meines Wissens noch keinen Facharzt für Infektiologie; das ist nur die Zusatzbezeichnung für Infektiologie. Das müsste man wahrscheinlich entsprechend präzisieren. Trotzdem gibt es vielleicht einige kleinere Häuser, in denen es das in dem Maße nicht gibt, aber dann sollte es zumindest ein Angehöriger des Antibiotic Stewardship-Teams sein, weil durch das Antibiotic Stewardship die zusätzliche Ausbildung, die von verschiedenen Fachgesellschaften angeboten wird, die entsprechenden Kenntnisse erworben werden können. Also, ABS-Team-Mitglied oder Facharzt für Mikrobiologie oder Zusatzbezeichnung Infektiologie. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Pletz. – Jetzt Herr Professor Weigand.

Erst einmal ich würde mich dem anschließen, dass das eine ärztliche Indikation darstellt. Ich glaube auch, dass die Zusatzbezeichnung „Infektiologie“ oder Facharzt für Mikrobiologie eine gute Wahl ist. Allerdings – und da bin ich jetzt Intensivmediziner – sind die Mikrobiologen und Infektiologen nachts und am Wochenende grundsätzlich nie erreichbar. Die Patientenverantwortung liegt eindeutig beim behandelnden Intensivmediziner, und insofern glaube ich, dass es für einen Arzt mit Zusatzbezeichnung Intensivmedizin möglich sein muss, die Therapie zumindest für 72 Stunden zu starten. Dann, glaube ich, kann man es rücksprechen, dann gibt es auch entsprechende mikrobiologische Befunde. Aber wenn ich am Samstagmorgen bei einem entsprechenden Patienten versuche, einen Infektiologen zu erreichen, dann bekomme ich ihn am Montag; und das ist für die zeitgerechte Therapie zu spät. Dagegen würde ich mich verwehren. Also, davon halte ich nichts, insbesondere weil die Verantwortung eindeutig beim behandelnden Intensivmediziner ist. Nach 72 Stunden kann man gern rücksprechen. Bei uns kommt zweimal pro Woche jemand aus der Mikrobiologie zur Visite. Wir diskutieren die Befunde. Dafür spricht sehr viel. Ich kann mir auch vorstellen, dass jemand aus dem ABS-Team an kleineren Häusern in jedem Fall auch dafür geeignet sein muss. Denn das, was Sie genannt haben, Zusatzbezeichnung Infektiologie oder Facharzt für Mikrobiologie, insbesondere jetzt, wo wir viel an kleinere Häuser, an Labors nach außen geben, wird nicht immer vorhanden sein.

Herzlichen Dank, Herr Professor Weigand. – Herr Professor Wichmann und dann Frau Dr. Friedrich. – Herr Wichmann.

Vieles ist von meinen Vorrednern schon gesagt worden, und dem möchte ich mich anschließen, insbesondere was die ärztliche Verantwortung angeht. Dass ein infektiologisch mikrobiologisch geschulter und speziell ausgebildeter Arzt letztendlich das Ganze überblicken sollte, finde ich prinzipiell richtig. Aber gerade das, was mein Vorredner, Professor Weigand, gesagt hat, ist in der Praxis etwas, was sehr wichtig ist. Viele, insbesondere kleinere Häuser, in denen sich die Intensivmediziner um Patienten kümmern, haben nicht die Möglichkeit, rund um die Uhr einen entsprechenden Fachkollegen dazuzubitten. Von daher ist der Vorschlag, den Professor Weigand gemacht, sehr wichtig für die Patientensicherheit, dass man das in Anbetracht des Reserveantibiotikumstatus, den diese Substanz hat, nach einer entsprechenden Zeit noch mal reevaluieren und schauen muss, ob es nicht doch Alternativen gibt. Das erscheint, glaube ich, jedem von uns, sinnvoll. Aber gerade die Notfallverwendung in den ersten 72 Stunden ist etwas, was auch der Intensvimediziner/die Intensivmedizinerin indizieren können muss.

Danke schön, Herr Professor Wichmann. – Frau Dr. Friedrichs.

Auch ich schließe mich im Großen meinen Vorrednern an. Ich möchte noch zu bedenken geben, dass Infektionen durch 4MRGN gramnegative Erreger nicht nur auf der Intensivstation am Wochenende vorkommen, sondern durchaus auch auf der Normalstation. Wir haben diesen Punkt in der Kommission ART sehr intensiv diskutiert und sind übereingekommen, dass man sich den entsprechend klassifizierten Infektiologen wünschen würde, dieser aber mangels Ausbildungskapazitäten noch nicht überall verfügbar ist. Es sind noch nicht einmal an allen Häusern ABS-Experten verfügbar, und jetzt die Berechtigung zur Empfehlung nur den Intensivmedizinern zu geben und nicht vielleicht auch den Urologen, die einen Patienten mit einem entsprechend resistenten Keim auf der Normalstation liegen haben, oder auch den Pulmologen, halten wir für kritisch. Wir würden vorschlagen, zu sagen, dass man einen Facharzt mit langjähriger Erfahrung in der Behandlung multiresistenter Erreger ergänzt zum Infektiologen, und damit sind die anderen Fachdisziplinen, die entsprechende Patienten versorgen, eingeschlossen.

Herr Molitor, bitte.

Ganz herzlichen Dank. – Ich kann mich selbstverständlich auch hier nur anschließen. Es ist überhaupt keine Frage, dass es in der Hand des oder der Behandlungsverantwortlichen liegen muss, die Entscheidung treffen. Ich finde es aber schade, wenn Mikrobiologie nicht verfügbar ist. Wir sind 24 mal 7 rufdienstbereit, und es gibt inzwischen zum Beispiel bei der intensivmedizinischen Komplexbehandlung für Kinder eine entsprechende Forderung, dass das gewährleistet sein muss, und ich finde, das sollte man unbedingt ausbauen, ungeachtet der Tatsache, dass ich allen meinen Vorrednerinnen und Vorrednern uneingeschränkt zustimme. – Danke.

Danke schön, Herr Molitor, für diese Ergänzung. – Herr Professor Pletz.

Ich wollte auch sagen, dass ich den Vorschlag von Professor Weigand für sehr gut halte, dass man für drei Tage das Antibiotikum geben kann, aber danach sollte aus meiner Sicht ein fachkompetenter Arzt mit der vorgenannten Bezeichnung die Indikation bestätigen, und es sollte nach drei Tagen auch der mikrobiologische Befund vorliegen, der die Gabe dieses Antibiotikums rechtfertigt. Für drei Tage finde ich das sehr gut, da wird auch kein Patient gefährdet, aber nach drei Tagen muss die Therapie evaluiert werden, weil wir sonst wieder das Problem der Resistenzentwicklung haben. – Danke.

Herzlichen Dank, Herr Professor Pletz. – Jetzt habe ich eine Frage von Frau Teupen, dann Frau Boldt und danach Frau Ludwig. – Frau Teupen, Patientenvertretung, Frau Boldt, Deutsche Krankenhausgesellschaft, Frau Ludwig, GKV-SV.

Vielen Dank. – Wir hätten eine Frage zum Erregernachweis, der hier grundsätzlich der wichtigste Baustein ist. In den Stellungnahmen war immer davon zu lesen, dass es auch mehrere Tage dauern kann, bis der Erregernachweis da ist. Können Sie erläutern, woran das liegt? Ist das ein Transportproblem? Ist das ein besonderes Erregerproblem? Das wäre wichtig, weil das QS-Verfahren zur Sepsis im Bereich Qualitätssicherung ansteht, was eventuell auch ein Indikator sein kann. Aber uns wäre daran gelegen, woran das liegen kann. Was kann man besser machen? – Vielen Dank.