Oral hearing: Delamanid (Aufhebung der Freistellung: Multiresistente pulmonale Tuberkulose, ≥ 10 kg)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir beschäftigen uns jetzt mit Delamanid bei multiresistenter Lungentuberkulose, hier konkret Aufhebung der Freistellung nach der Zulassung eines neuen Anwendungsgebietes. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des G-BA vom 15. Februar 2022. Zu der haben Stellung genommen Otsuka Novel Products, der pharmazeutische Unternehmer, Herr Dr. Korkut Avsar von den Lungenärzten am Rundfunkplatz/München bzw. Kuratorium für Tuberkulose in der Welt, die Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung HIV-Infizierter e. V., die dagnä, hier Herr Professor Dr. Bickel, die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, die Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Otsuka sind zugeschaltet Herr Robert Dornheim, Frau Alexandra Martin und Herr Dr. Norbert Hittel. Herr Dr. Korkut Avsar von den Lungenärzten am Rundfunkplatz ist entschuldigt. Zugeschaltet ist des Weiteren Herr Privatdozent Dr. Markus Bickel von der dagnä. Herr Dr. Nicolas Schönfeld von der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin sowie Frau Dr. Folke Brinkmann von der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie sind nicht eingeloggt, jedoch Herr Paul Bussilliat vom vfa. Ich schlage vor, dass der pharmazeutische Unternehmer zunächst einmal, auf die wesentlichen Punkte fokussiert, die die Dossierbewertung betrifft, einführt. Dann würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pU? – Bitte schön, Herr Dornheim, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender! Vielen Dank, meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich möchte gerne die Möglichkeit wahrnehmen, einige einleitende Worte zu sagen. Ich habe diesbezüglich ein Statement vorbereitet, um unsere Position darzulegen. Zuvor darf ich meine Kollegen vorstellen. Herr Dr. Hittel ist heute dabei, ein Mediziner, der bei der Entwicklung von Delamanid von Anfang an aktiv beteiligt war und einige der wichtigen Fragen, die Sie später haben, sicherlich beantworten kann. Frau Martin ist Pharmazeutin und in unserem Unternehmen für die Zulassung zuständig. Sie kann aber auch Fragen zu unserem Härtefallprogramm für Delamanid, das wir global fahren, beantworten. Ich danke beiden, dass sie heute dabei sind. Mein Name ist Robert Dornheim. Ich bin der Managing Director von Otsuka Novel Products GmbH, kurz ONPG. Leider investieren nur sehr wenige Organisationen oder Unternehmen in vernachlässigte medizinische Bereiche wie die Tuberkulosebehandlung. Wie Sie wissen, sind in den letzten 40 Jahren nur drei neue Präparate gegen Tuberkulose gezielt entwickelt und zugelassen worden, was unseres Erachtens ein Armutszeugnis im Kampf gegen eine der tödlichsten Infektionskrankheiten der Welt ist. Gerade unter dem wachsenden globalen Risiko der Antimicrobial Resistance, AMR, sehen wir es als höchste Alarmstufe, hierfür Awareness zu kreieren. Wir danken dafür, dass wir heute eingeladen sind. Wir von Otsuka möchten einen aktiven Beitrag leisten, langfristig und global die Situation zu verbessern. Zu unserem Unternehmen. ONPG, Otsuka Novel Products, wurde als Tochtergesellschaft der japanischen Otsuka-Gruppe, damals in Familienbesitz und unter der Leitung von Akihiko Otsuka, im Jahre 2011 als globale Tuberkulosezentrale in München in Deutschland gegründet. Die Entscheidung, in Tuberkulose zu investieren, fällte Herr Otsuka alleine gegen alle Ratschläge seiner Finanzberater. Er war überzeugt, dass Unternehmen in vernachlässigte medizinische Bereiche wie die Tuberkulose forschen und entwickeln können, auch ohne, dass dies einen erheblichen finanziellen Verlust für Unternehmen darstellt. Durch die erfolgreiche Entwicklung und kostendeckende Produktion und Verteilung von Delamanid will Otsuka anderen Unternehmen zeigen, dass sich global gesehen das Investieren und das Engagement in vernachlässigte Gesundheitsbereiche lohnt, und ihnen Anreize aufzeigen, dem Weg Otsukas zu folgen. Dabei kann positive Presseberichterstattung ein solcher Anreiz für Unternehmen sein. Bei ONPG sind wir nur 32 Mitarbeiter und beschäftigen uns ausschließlich mit der Indikation der Tuberkulose und der Versorgung unserer Patienten mit Delamanid oder Deltyba, dem hier zur Anhörung stehenden Produkt. Das Produkt ist weltweit erhältlich, verteilt und richtet sich an die multiresistente pulmonale Tuberkulose, kurz MDR-TB. Bis heute haben wir circa 70.000 Patienten weltweit mit multiresistenter Tuberkulose behandelt. Delamanid wird bei Resistenzen gegenüber Erstlinientherapie in Kombination mit weiteren Antibiotika zur Behandlung der MDR-TB angewandt und stellt somit eine der letzten Möglichkeiten der Behandlung dieser resistenten Form dar. In Deutschland gibt es im Schnitt zwischen – das schwankt im Laufe der Jahre – 90 und 100 MDR-TB-Patienten. Delamanid hat für die Population der Erwachsenen im Jahre 2014 von der EMA eine Zulassung erhalten. Global betrachtet befinden sich unsere Patienten in Tuberkulose-Spezialkliniken und -Zentren, welche wir in erster Linie – ich würde sagen, wahrscheinlich 95 Prozent der Patienten – über die WHO Stop TB Partnership und weitere NGOs erreichen. Warum erzähle ich Ihnen das? Ich möchte kurz unterstreichen, dass ONPG kein klassisches Pharmaunternehmen ist, sondern dass ONPG in der Otsuka-Familie mit dem oben beschriebenen Ziel gegründet wurde. Wir unterhalten keine Marketing- oder Vertriebsabteilung, sondern investieren unsere Einkünfte in die Forschung und Entwicklung sowie die Logistik zur Versorgung der bedürftigen Patienten weltweit. Für die Entwicklung von Delamanid hat Otsuka etwa 500 Millionen Euro investiert. Wir haben – leider – festgestellt, dass Entwicklungsprogramme in Isolation aller klassischer Pharmaindustrie für diese Bereiche aus mehreren Gründen nicht effizient funktionieren. Das Investment von Delamanid, oben angesprochen, werden wir mit großer Wahrscheinlichkeit leider nicht vollständig amortisieren. Aktuell setzen wir daher unsere Ressourcen für die Entwicklung unseres neuen Antituberkulosemedikaments mit dem noch etwas verstückelten Kurznamen OPC-167832 ein, um dem Ziel von Akihiko Otsuka wieder ein Stück näherzukommen. Aus unseren Fehlern gelernt, arbeiten wir nun in engster Abstimmung mit der WHO, der Bill and Melinda Gates Foundation, der von der Europäischen Kommission unterstützten IMI-Initiativen und anderen Partnern im Bereich Tuberkulose engstens zusammen und kreieren die Transparenz und Kollaboration, die wir von Anfang an hätten auf dem Markt zeigen müssen. In Deutschland sind wir seit 2014 mit Delamanid auf dem Markt. Der G-BA hat Delamanid damals wegen Geringfügigkeit des zu erwartenden Umsatzes von der frühen Nutzenbewertung ausgenommen. Auch heutzutage übersteigen unsere GKV-Umsätze pro Jahr im deutschen Markt kaum 700.000 Euro. Daher liegen wir deutlich unter der Schwelle von 1 Million Euro. Leider konnten wir den G-BA nach der von der EMA erteilten Indikationserweiterung auf die Population der Jugendlichen und Kinder, die Sie bereits angesprochen haben, nicht überzeugen, dass damit ein Ausschluss aus der Nutzenbewertung wegen Geringfügigkeit weiterbesteht. Somit sind wir heute Ihrem Aufruf gefolgt und beantworten gerne Ihre Fragen. Bevor wir einsteigen, möchte ich jedoch kurz erwähnen, dass wir der Meinung sind, dass Delamanid aufgrund seiner Zulassung für weitgehend austherapierte Tuberkulosepatienten als Reserveantibiotikum zu werten ist. Denn auch die WHO hat Delamanid, wie Sie vielleicht wissen, in die Kategorie C, drei Rangstufen unter Bedaquilin, eingeordnet. Bedaquilin, ebenfalls ein Antibiotikum gegen MDR-TB, ist Ihnen bereits aus drei Nutzenbewertungen bekannt und wird in Deutschland deutlich häufiger eingesetzt als Delamanid. Das unterstreicht unseres Erachtens die Tatsache, dass Delamanid erst als letzte Option zum Behandlungsregime hinzugefügt wird. Delamanid hat nach wie vor einen Orphan Drug Status. Vor dem Hintergrund der aktuellen Diskussion möchten wir anmerken, dass wir bei aller Überzeugung der Wichtigkeit für Delamanid, für das Produkt, nicht das Potenzial sehen, dass Delamanid jemals die aktuell in Diskussion stehende Umsatzschwelle von 20 Millionen Euro erreichen wird. Wir sind auch der Überzeugung, dass Delamanid aufgrund der in Deutschland geringen Patientenzahl in absehbarer Zeit ein Orphan Drug bleiben wird, wodurch der Zusatznutzen laut aktuell geltendem Gesetz automatisch als nicht quantifizierbar eingestuft wird. Wie gesagt, wir bezweifeln ausdrücklich auch, dass wir mit unseren GKV-Umsätzen in Deutschland jemals die Schwelle von 1 Million Euro erreichen. Wir freuen uns jetzt auf Ihre Fragen. Wir sind der Überzeugung, dass wir gemeinsam einen wichtigen Beitrag im weltweiten Kampf gegen Tuberkulose leisten können. – Mein Statement endet hiermit. Ich danke und gebe zurück zu Ihnen, Herr Vorsitzender.

Herzlichen Dank, Herr Dornheim, für diese Einführung. – Ich frage noch einmal: Herr Dr. Schönfeld und Frau Dr. Brinkman, sind Sie mittlerweile zu uns gestoßen? – Nein. – Herr Bickel, gibt es aus Sicht der dagnä etwas dazu zu sagen? Wie sehen Sie die Resistenzentwicklung im Bereich der Antibiotika zur Behandlung der Tuberkulose? Lassen sich weitere vermehrte Resistenzen bereits abschätzen? Wie sehen Sie den Stellenwert von Delamanid unter Berücksichtigung der Resistenzlage? Ich sage ausdrücklich: Es ist kein Antrag auf Reserveantibiotikum gestellt worden, aber Herr Dornheim hat eben gesagt, dass er es in einer relativ späten Therapielinie sieht. Eine weitere Frage: Gibt es einen Unterschied im Stellenwert der oralen Antibiotika als Therapieoption zwischen erwachsenen Patienten und Kindern? Wir sprechen hier über die Erweiterung des Anwendungsgebiets, bezogen auf die Kinder. Vielleicht können Sie dazu etwas sagen, Herr Bickel.

Sehr gerne. – Zunächst einmal hallo und vielen Dank, dass wir teilnehmen dürfen! Es ist ein bisschen enttäuschend, dass die Kollegen nicht da sind. Es zeigt sich, wer die Leute behandelt; das muss ich ganz klar feststellen. Die dagnä, die Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der HIV-Versorgung, hat sich per Satzungsbeschluss umbenannt in Infektiologen. Denn de facto sind genau diese Patienten bei uns und unseren Mitgliedern. Deswegen haben wir ein großes Interesse. Die multiresistente Tuberkulose wird wahrscheinlich durch die Flüchtlingsbewegung aus der Ukraine zunehmen. Davon ist ganz sicher auszugehen. Wir haben bedeutend höhere Tuberkuloseraten – in der Ukraine gibt es sie sowieso – durch Flüchtlingsströme, Krieg, Fehlernährung etc. und die Folgen. Das ist der Nährboden für die Tuberkulose; das ist ganz klar. Es wird zu einigen weiteren Fällen kommen. Knapp ein Drittel der Tuberkulosen in der Ukraine haben schon eine leichte Resistenz. Man muss vermuten, dass die Anzahl an Menschen mit MDR-Tuberkulose deutlich zunehmen wird, sehr bald. In Berlin wird man das typischerweise als allererstes merken. Die Patienten, die wir in den letzten Jahren behandelt haben, waren syrische Flüchtlinge, oft Adoleszente, also unbegleitete Minderjährige, die an der MDR-Tuberkulose erkrankt sind. Zu ihrer ersten Frage: Für die Kinder spielt das genauso eine Rolle, ist ein wichtiges Medikament. Das Medikament – Sie vom pharmazeutischen Unternehmen haben das gerade sehr gut formuliert – ist Kategorie C. Das heißt, man nimmt Medikamente aus Kategorie A, aus Kategorie B. Wenn man nicht fünf zusammenbekommt, nimmt man ein Medikament aus Kategorie C. Das ist schade, weil das dem Stellenwert von Delamanid nicht wirklich entspricht. Es hat mit Sicherheit einen deutlich höheren Stellenwert. Aber da es keine Studien gibt, die das belegen, wird sich diese Therapieempfehlung in den nächsten Jahren leider nicht ändern. Wahrscheinlich ist dieses Medikament wesentlich wichtiger. Als Reserveantibiotikum auch für andere bakterielle Infektionen sind mir die Daten bislang nicht bekannt. Ich glaube, das spielt erst einmal für die MDR-Tuberkulose keine Rolle. Es ist ein sehr wichtiges Medikament in Begleitung mit den anderen Medikamenten, die schon zugelassen sind. Es hat die Therapie der MDR-Tuberkulose revolutioniert; das muss man wirklich sagen. Früher wurden die Menschen – zum Teil 16-, 17-Jährige – 18, 20 Monate lang mit hoch toxischen Mitteln behandelt, haben täglich intramuskuläre Injektionen bekommen; das ist kein Spaß. Das Medikament ist für uns und selbstverständlich für die Patienten eine bedeutende Erleichterung der Therapie.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Bickel, für diese Ausführungen. – Ich schaue in die Runde: Gibt es Fragen von den Bänken oder von der PatV oder von der FB Med? – Herr Hastedt, GKV-SV.

Guten Tag! Vielen Dank. – Wir haben zwei Fragen, zunächst an Herrn Bickel und den pharmazeutischen Unternehmer. Herr Dornheim, Sie haben eben Bedaquilin angesprochen. Wurde die Therapie im Kontrollarm der Studie 213 gemäß heute gültiger Standards umgesetzt? Die Studie ist schon ein paar Jahre älter. Welchen Stellenwert hat heute Bedaquilin in diesem Anwendungsgebiet?

Danke schön, Herr Hastedt. – Herr Dornheim.

Ich würde diese Frage an meinen Kollegen Herrn Dr. Hittel weitergeben.

Herr Hittel.

Das ist eine sehr gute Frage. Wir haben zwei kontrollierte Studien, eine Phase-II-Studie über zwei Monate, gefolgt von einer Phase-III-Studie über sechs Monate. Zu dem damaligen Zeitpunkt, als wir die Phase-III-Studie planten, 2011, herrschte zu Beginn ein anderes Background-Regiment vor, es wechselte im Laufe der Studie. Das heißt, im Laufe der Studie kamen neue Antibiotika, die in anderen Indikationen eingesetzt wurden, auch für Tuberkulose als Empfehlung voran, wie zum Beispiel Chinolone, die Penems, Linezolid usw. Das heißt, die Hintergrundbehandlung hat sich im Laufe der Phase II und III wesentlich verbessert im Vergleich zum Beginn der Studie. Das hat dazu geführt, dass wir letzten Endes unseren Clinical Endpoint, die Verbesserung gegenüber der vorhandenen Therapie, nicht mehr signifikant nachweisen konnten. Ein gutes Beispiel dafür sind die Konversionsraten nach zwei Monaten in der Phase II, also der älteren Studie, mit den älteren Backgroundregimen. Da waren nach zwei Monaten knapp 30 Prozent konvertiert, während in der neuen Studie, der 213, fast 50 Prozent konvertiert waren. Sie haben Bedaquilin angesprochen. Das startet mit einem etwas anderen Studiendesign. Die fingen mit Phase II an, und das ging über in Phase III. Die hatten zum Beispiel nach zwei Monaten Konversionsraten von nur 17 Prozent. Da sieht man, dass sich gerade im Laufe unserer Phase-III-Studie die Hintergrundbehandlung wesentlich verbessert hat. Das hat zum Nachteil in unserem Studiendesign geführt.

Danke schön, Herr Dr. Hittel. – Herr Hastedt, ist die Frage beantwortet, oder haben sie eine Nachfrage?

Mir ging es darum, inwiefern Sie Bedaquilin heute als ein Standardtherapeutikum in dem Anwendungsgebiet sehen, über das wir hier sprechen, und inwiefern Bedaquilin in der Studie 213 eingesetzt werden konnte oder eben nicht.

Über Standardtherapie, denke ich, brauchen wir nicht zu sprechen. Da kommt die höchste Stufe bei der WHO zum Einsatz, an erster Stelle steht das. Wir haben inzwischen gezeigt, dass sich das gut mit Delamanid verträgt. Es gibt inzwischen ausreichend Beispiele. Eingesetzt werden konnte das in der Phase III noch nicht; denn die Zulassung für Bedaquilin ist erst 2014 gekommen. Da war unsere Studie quasi schon beendet.

Danke schön. – Herr Hastedt, ist Ihre Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank!

Frau Sixtensson von der FB Med, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe drei Fragen, davon zwei Fragen zum Anwendungsgebiet A, mit denen ich gerne beginnen möchte. Es geht zum einen um die Charakterisierung der Studienpopulation. Wir haben gesehen, dass nur bei circa zwei Dritteln der randomisierten Patienten und Patientinnen zur Baseline der Nachweis einer MDR-TB mittels einer Flüssigkultur erbracht werden konnte. Aus welchen Gründen gelang der Nachweis der multiresistenten Tuberkulose mittels Flüssigkultur bei dem anderen Drittel der randomisierten Population zur Baseline nicht?

Das ist auch eine sehr gute Frage. Es gab ein Screening, bei dem die Prüfärzte geeignete Patienten ausgewählt haben, bis zu 90 Tage vor dem offiziellen Randomisierungsdatum. Das heißt, sie hatten positive Sputumproben, die auch die Resistenzen aufwiesen, oder es waren unter Umständen Patienten, bei denen die Erstlinientherapie nicht angeschlagen hat, wie auch immer. Zum Datum des Einschlusses war auf jeden Fall verlangt, dass die Patienten MDR-TB nachgewiesen haben mittels Flüssigkultur oder Festkultur. Das Problem ist natürlich, dass wir zum Einschluss noch nicht wussten, ob das tatsächlich der Fall war. Erst bis zu vier Wochen später wird das Ergebnis der Kultur bekannt. So lange wurden die Patienten in der Studie behandelt. Wenn später herauskam, dass sie gar keine MDR-TB-Patienten sind, weil sie entweder keine Mikrobakterien im Sputum hatten oder nicht MDR-, sondern vielleicht nur monoresistent waren, war es dem Prüfarzt überlassen, ob er die Patienten trotzdem in der Studie gelassen hat, ob er das als sinnvoll angesehen hat. Auch der Patient musste zustimmen. Das war bei dem größten Teil der Patienten der Fall. Das heißt, der Prüfarzt hat es als sinnvoll angesehen, sie in der Studie zu belassen. Mit diesen Patienten konnten wir nur Safety-Daten gewinnen, aber keine Efficacy-Daten; denn es waren keine MDR-TB-Patienten. Es waren am Ende in der Tat 30 Prozent. Wir haben im Laufe der Studie kurzfristig das 90-Tage-Screening auf 60 Tage verkürzt, in der Hoffnung, dass damit weniger Screening-Failures auftreten würden. Das hat aber letzten Endes nicht den großen Unterschied gebracht.

Danke schön, Herr Dr. Hittel. – Frau Sixtensson.

Vielen Dank. – Meine nächste Frage bezieht sich auf die statistischen Analysen. Hier war spezifiziert, dass Ihr p-Wert für diverse Endpunkte mittels eines Cochran-Mantel-Haenszel-Tests ausgerechnet wurde. In den vorgelegten Unterlagen zur Nutzenbewertung ist leider nicht ersichtlich, welche Stratifizierungsvariablen verwendet wurden. Uns interessiert jetzt: Welche Stratifizierungsvariablen haben Sie bei dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test verwendet? Handelt es sich dabei sogar um die Randomisierungsvariablen?