Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Karzinom des Ösophagus oder gastroösophagealen Übergangs, PD-L1-Expression ≥ 10 (CPS), Erstlinie, Kombination mit Platin- und Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Erneut herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA, Pembrolizumab die zweite für heute, jetzt neues Anwendungsgebiet Erstlinienbehandlung des Ösophaguskarzinoms oder des HER2-negativen Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. Februar 2022, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer MSD Sharp & Dohme, als weitere pharmazeutische Unternehmer Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Novartis und Roche sowie als Fachgesellschaften die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft, die Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten in einer gemeinsamen Stellungnahme und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müsste als einzige Verbleibende von eben Frau Rettelbach da sein, dann Frau Dr. Steck, Frau Dr. Pointner und Herr Dr. Kruger. Herr Wörmann müsste für die DGHO anwesend sein, ja, und Herr Professor Möhler für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, dann Herr Dr. Schwaderer und Herr Dr. Buhck von Roche, Frau Lieb von Bristol – fehlt – und Herr Mathes von Bristol, Herr Bauer und Frau Fischer von Daiichi, Herr Dr. Gräsel und Frau Schuh von Novartis und Herr Bussilliat vom vfa. Ist jemand nicht aufgerufen worden? – Das ist erkennbar nicht der Fall. – Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht einzuführen. Machen Sie das wieder, Frau Rettelbach?

Das würde ich wieder übernehmen. Vielen Dank.

Bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, noch einmal auf unsere Sicht der Dinge eingehen zu können. Ich möchte meine Kolleginnen vorstellen: Das ist zum einen Frau Pointner von HTA, die das Dossier erstellt hat, dann Frau Steck, Market Access, unter anderem für den Bereich Karzinome des Verdauungstraktes zuständig, und Herr Kruger ist unser Kollege von Medical Affairs, der ebenfalls unter anderem für diesen Bereich zuständig ist. Für diejenigen, die heute bei der ersten Anhörung nicht dabei waren: Mein Name ist Anja Rettelbach, und ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. Pembrolizumab ist zugelassen in Kombination mit Chemotherapie in der Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden Ösophaguskarzinoms oder des HER2-negativen Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit PD-L1-expremierenden Tumoren. Beim Ösophaguskarzinom unterscheidet man die Gewebetypen Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom. Sie sind durch einen aggressiven klinischen Verlauf und eine ungünstige Prognose gekennzeichnet. Für den Großteil dieser Patienten steht bislang keine zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Der Zulassung sowie der Nutzenbewertung liegt die KEYNOTE 590 zugrunde, in die Patienten mit Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom des Ösophagus und Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs eingeschlossen waren. In dieser Studie wurde Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber Placebo und Chemotherapie untersucht, und die Ergebnisse dieser Studie sind überzeugend; denn das Gesamtüberleben ist signifikant erheblich verlängert worden. Auch bei der Symptomatik zeigen sich Vorteile für Pembrolizumab. Für beide Gewebetypen besteht die zVT aus einer platin- und fluoropyrimidinhaltigen Chemotherapie. Laut der deutschen S3-Leitlinie gibt es hier verschiedene Kombinationsmöglichkeiten, die als gleichwertig zu betrachten sind. In unserer Studie haben wir eine dieser Kombinationen, nämlich Cisplatin in Kombination mit einem Fluoropyrimidin, verwendet. Auch der G-BA hat in der Dossierberatung einer Umsetzung im Rahmen einer Single-Komparator-Studie zugestimmt. Genau das ist in dieser Studie 590 abgebildet. Auch das in der Studie angewandte Applikations- und Dosierungsschema ist im Anwendungsgebiet beim Ösophaguskarzinom akzeptiert. Die im vorliegenden Dossier berichteten Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten zeigen in der Gesamtschau sogar einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Pembrolizumab unabhängig vom Gewebetyp. Es handelt sich daher aus unserer Sicht um eine nachhaltige und gegenüber der zVT bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, und wir freuen uns auf die Diskussion. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Rettelbach, für die Einführung. – Meine erste Frage geht wieder an die Kliniker. Wie lassen sich aus Ihrer Sicht die Unterschiede in den Studiendaten zwischen Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom interpretieren? In der Studie KEYNOTE 590 wurde die Chemotherapie mit Cisplatin auf sechs Zyklen beschränkt und zudem eine 5-FU-Gesamtdosis von 4.000 mg/m² vorgesehen. Das IQWiG leitet daraus eine Unsicherheit dahin gehend ab, inwieweit die Dosierungs- und Therapieschemata der Chemotherapie in der Studie dem allgemeinen Stand entsprechen. Wie schätzen Sie diese im Vergleich zur Versorgungspraxis ein, weil die Kritik des IQWiG an dieser Stelle elementar ist. Wer kann dazu etwas sagen? Herr Wörmann oder Herr Möhler? – Herr Möhler, bitte.

Im Prinzip ist die Schwierigkeit, dass wir gerade beim Cisplatin, aber auch mit Oxaliplatin Nebenwirkungen haben, insbesondere, wenn wir mehr als vier bis fünf Monate behandeln. Dann kommen die Nephropathie, also die Schädigung der Niere bei Cisplatin und 5-FU, und auch die Gehörschädigung. Beim Oxaliplatin haben wir die Neuropathie, die die Patienten ebenfalls deutlich in der Lebensqualität einschränkt. Das haben wir auch in unserer POWER-Studie in „Annuals of Oncology“ publiziert. Das war eine europaweite Phase-III-Studie, die wir als deutsche Studie beim Plattenepithelkarzinom initiiert hatten. Hier haben wir bei 130 Patienten klar belegen können, dass die Cisplatin-5-FU-Therapie mit Ansprechraten nur um 30 % ein Standard ist und häufig die Chemotherapie reduziert werden musste. Insofern kann man ein Stück weit davon ableiten, dass man, wenn die Patienten auf einer guten Erhaltungstherapie bleiben können, das Cisplatin oder das Oxaliplatin aus der Medikation herausnimmt, vor allem dann, wenn die Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung haben.

Herzlichen Dank, Herr Professor Möhler. – Herr Professor Wörmann.

Ich muss nicht viel ergänzen. Ich glaube, der kritische Punkt für uns ist, dass wir hier ausnahmsweise aus vollem Herzen der Subgruppenbildung zustimmen. Wir reden über zwei verschiedene Tumoren. Plattenepithelkarzinom des oberen Ösophagus hat eine andere Ätiologie, eine andere Biologie, als die Adenokarzinome. Das ist dann der distale Ösophagus. Der Übergang zum Magen und auch das Magenkarzinom sind andere Adenokarzinome. Hier ist zum Beispiel die Differenzierung nach dem HER2-Status wichtig. Ich sage das so deutlich, weil Sie fast parallel ein Verfahren zu Nivolumab haben, bei dem es nur um das Adenokarzinom des oberen GI-Traktes geht. Da sind diese drei Entitäten mit drin, nämlich distaler Ösophagus, Übergang und Magenkarzinom. Wir würden auch deutlich sagen: Ösophagusplattenepithelkarzinom und Ösophaguskarzinom sind zwei unterschiedlich zu bewertende Entitäten. – Herr Möhler, Sie dürfen mir widersprechen, aber ich glaube, da sind wir uns allgemein einig. Wir haben es inzwischen auch in allen Leitlinien so gemacht.

Genau. Wie Herr Wörmann sagt, wir haben die Onkopedia-Leitlinien. Ich war selbst für die Leitlinie der Adenokarzinome verantwortlich. Herr Porschen war für die Leitlinie von der AWMF für die Plattenepithel- und Ösophaguskarzinome verantwortlich. In allen Leitlinien haben wir Adenokarzinome von Plattenepithelkarzinomen getrennt. Allerdings muss man dazu sagen, dass die Chemotherapie mit Cisplatin oder Oxaliplatin und 5-FU im Prinzip in beiden Entitäten insofern fast gleich ist, als dass wir nur beim Adenokarzinom noch zusätzlich die Taxane in der Erstlinie einsetzen, also das bekannte FLOT-Protokoll. Auch das wurde in Deutschland entwickelt. Aber insgesamt ist die Chemotherapie mehr oder weniger der Backbone bei Adeno- und Plattenepithelkarzinom sehr ähnlich.

Danke schön, Herr Professor Möhler, für diese Ergänzung. – Dann schaue ich in die Runde. Gibt es Fragen? – Herr Jantschak, bitte.

Ich habe eine Rückfrage an die Vertreter der Fachgesellschaften. Sie haben sich jetzt klar zu Cisplatin geäußert. Wie sieht es aus – dazu möchte ich noch einmal nachfragen – mit den 4.000 mg/m2 Körperoberfläche von dem 5-FU und von der nicht erfolgten Dosisreduktion des Capecitabin in der Studie 062? Entspricht das dem Versorgungsstandard bzw. sehen Sie das als problematisch an?

Danke schön, Herr Jantschak. – Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Möhler.

Im Prinzip ist es so, dass die 590und die 062 weltweite Studien sind. Wir in Deutschland haben – das kann man wirklich zu Recht sagen – gute Erfahrungen mit Dosisreduktionen. Die 4.000 mg bei 5-FU sind gut gewählt, eine mittlere Körperoberfläche, mit der das 5-FU gegeben wird. Von unserer Seite her würden wir in Deutschland zuerst eine Dosisreduktion auf 75 % machen und dann eher weiter reduzieren. Ein direktes Absetzen ist in anderen Ländern sicher begründbar, wenn es zum Beispiel nicht so viele Erfahrungen gibt oder wenn die Patienten nicht so gut überwacht werden können. Es gibt viele Länder außerhalb Europas, in denen es kein Hausarztprinzip gibt und die Patienten nicht regelmäßig zu Ärzten kommen können, wie das erfreulicherweise bei uns in Deutschland der Fall ist. Insofern ist das wahrscheinlich mit möglichen Nebenwirkungen und Risiken der Versorgungsrealität zum Beispiel in Osteuropa oder in asiatischen Ländern geschuldet.

Herzlichen Dank, Herr Professor Möhler. – Ist die Frage beantwortet, Herr Jantschak? – Herr Wörmann hat sich noch gemeldet.

Vielleicht nur die kurze Ergänzung, worum es hier geht: Es geht im Wesentlichen um Hand-Fuß-Syndrome. Hand-Fuß-Syndrome sind sehr belastend. Es ist so, als hätte man einen heißen Topf angefasst, und das bleibt über zwei Wochen so, bis es zurückgeht. Insofern ist es nicht lebensbedrohlich, aber extrem lebensqualitätsvermindernd. Das Zweite ist Diarrhoe. Das sind die Dinge, die überwacht werden müssen. In einer engmaschigen Überwachung gibt es ein sehr detailliertes Protokoll, wie man mit Diarrhoe umgehen muss. Das funktioniert, glaube ich, in Deutschland gut, aber vielleicht nicht in allen Ländern. Insofern noch einmal als Untermauerung, warum bei diesen belastenden, nicht lebensbedrohlichen, Nebenwirkungen die Reduktion der Therapiedosis üblich ist und von Patienten gut akzeptiert wird. Das ist schwer vermittelbar abzusetzen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Jantschak, ist die Frage beantwortet? – Nein. Herr Jantschak, bitte.

Nicht ganz. Die Frage ist: Beginnen Sie Ihre Therapie mit 5.000 mg/m2 und dosieren dann nach unten, oder starten Sie mit diesen 4.000 mg?

Üblicherweise ist bei dem 5-FU in Deutschland die Dosierung an die Körperoberfläche angepasst. Insofern sind die 5.000 nicht der Standard, den jeder Patient bekommt, sondern es wird nach Körperoberfläche berechnet. Hinzufügen kann man noch, dass die initiale Chemotherapie am Anfang entscheidend ist, um den Effekt zu erreichen. Wir wissen, auch wenn wir eine Induktionschemotherapie machen und später absetzen, dass wir langfristig einen Effekt für das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben haben. Hier hatte ich zum Beispiel auch eine weltweite Studie mit der Firma Merck, JAVELIN Gastric 100, bei der man ebenfalls einen Effekt bei der Induktionschemotherapie gesehen hat. Auch wenn es abgesetzt wird, erwarten wir von der guten Therapie am Anfang einen Effekt auf das Überleben.

Danke schön, Herr Möhler. – Herr Jantschak?

Es ist okay. Danke.