Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Mammakarzinom, triple-negativ, PD-L1-Expression ≥ 10 (CPS), Kombination mit Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, es ist Montag, Anhörungstag. Wie gewohnt: Wir beginnen mit Pembrolizumab in Kombination mit Chemo, neues Anwendungsgebiet, jetzt in der Kurzform lokal rezidivierendes nicht resezierbares oder metastasiertes TNBC mit PD-L1-exprimierten Tumoren. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. Februar dieses Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, MSD Sharp & Dohme, Daiichi Sankyo Deutschland, Gilead Sciences, Pfizer Pharma, Roche Pharma, dann die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Senologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Es müssten für den pharmazeutischen Unternehmer zugeschaltet sein Frau Miller, Frau Dr. Urban, Frau Metterlein und Frau Rettelbach, für die Deutsche Gesellschaft für Senologie Herr Professor Dr. Hartkopf, für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Professor Schmidt, für die DGHO Frau Professor Lüftner und Herr Professor Wörmann, für die AkdÄ Herr Professor Ludwig und Herr Professor Emons.

Der ist heute verhindert. Ich bin als einziger Vertreter hier.

Okay, danke schön, Herr Ludwig. – Für Gilead Herr Hack und Herr Dr. Finzsch, für Pfizer Frau Gabriel und Herr Kayser, für Roche Frau Dr. Berning und Frau Dr. Luig, für Daiichi Frau Fischer und Herr Dr. Menzler und für den vfa Herr Bussilliat. – Danke schön. Sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einführend etwas zum neuen Anwendungsgebiet zu sagen, und danach würden wir in die übliche Frageund-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pU? – Bitte schön, Frau Rettelbach, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir danken Ihnen für die Möglichkeit, an dieser Stelle kurz auf unsere Sicht der Dinge eingehen zu können. Ich möchte Ihnen zunächst meine Kolleginnen vorstellen: Das ist zum einen Frau Metterlein, HTA, die das Dossier erstellt, dann Frau Miller; sie ist die zuständige Managerin Market Access, und Frau Urban, unsere Kollegin von Medical Affairs, die unter anderem für die Indikation des Mammakarzinoms zuständig ist. Mein Name ist Anja Rettelbach, und ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. Wie Sie eingangs gesagt haben, ist Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung des lokal rezidivierenden nicht resezierbaren oder metastasierenden Triple-negativen Mammakarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren bei Erwachsenen, die keine vorhergehende Chemotherapie zur Behandlung der metastasierenden Erkrankung erhalten haben, zugelassen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter dieser Patientinnen beträgt 53 Jahre; es sind jedoch auch häufig jüngere Frauen betroffen. Insbesondere im metastasierenden Stadium liegt eine sehr schlechte Prognose vor. Die mediane Überlebenszeit dieser Frauen liegt in der Regel zwischen neun und 13 Monaten. Die Zulassung und auch die Nutzenbewertung stützen sich auf Daten der randomisierten Placebo-kontrollierten doppelblinden multizentrischen Phase-III-Studie KEYNOTE 355. Die daraus vorgelegte nutzenbewertungsrelevante Taxan-Teilpopulation wurde vom IQWiG zur Bewertungen des Zusatznutzens anerkannt. Die Chemotherapieoption im Komparatorarm der Studie entspricht dem Leitlinienstandard für die Erstlinienbehandlung des Triple-negativen Mammakarzinoms. Nab-Paclitaxel ist im therapeutischen Nutzen als hinreichend vergleichbar mit den im Anwendungsgebiet zugelassenen Taxanen anzusehen und stellt somit eine gleichwertige Alternative zu dem zugelassenen Taxan Paclitaxel dar. Die in der Studie KEYNOTE 355 verwendete Dosierung von Paclitaxel und Nab-Paclitaxel ist hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit der Taxane im vorliegenden Anwendungsgebiet in der Monotherapie auch als angemessen zu betrachten; denn in mehreren Studien konnte das günstige Nutzen-Risiko-Profil für das Dosierungsschema festgestellt werden. Außerdem stellen die Einschlusskriterien in KEYNOTE 355 sicher, dass die eingeschlossenen Patienten jeweils diejenige Chemotherapie erhalten haben, die für sie die beste Behandlungsoption darstellt. Aus Sicht von MSD besteht daher keine Unsicherheit bezüglich des Kontrollarms, und die vorgelegte Taxan-Teilpopulation sollte somit voll umfänglich für die Nutzenbewertung herangezogen werden. Im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard reduziert eine Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie das Sterberisiko signifikant – und das bei einem bekannten Nebenwirkungsprofil, das gut zu behandeln ist. Daher ergibt sich für MSD in der Gesamtschau ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie im vorliegenden Anwendungsgebiet. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Rettelbach. – Ich will sofort bei dem anknüpfen, was Sie gerade ausgeführt haben, bei der Frage, ob es Unsicherheiten im Kontrollarm gibt oder nicht. Das IQWiG hatte Unsicherheiten hinsichtlich der Umsetzung der zVT gesehen, vor allem hinsichtlich der Vergleichbarkeit und des eingesetzten Dosierschemas von Paclitaxel und Nab-Paclitaxel sowie Unklarheiten bezüglich der fehlenden Eignung von Patientinnen und Patienten für eine Therapie mit Anthrazyklin. Wir haben jetzt im schriftlichen Stellungnahmeverfahren gesehen, dass vonseiten der Kliniker kontroverse Einschätzungen zu diesem Kontrollarm abgegeben werden. Auf der einen Seite wird betont, dass die in der Studie KEYNOTE 355 gewählte Chemotherapieauswahl und die Dosierung dem klinischen Standard entsprächen und somit als Komparator akzeptiert werden könnten, auf der anderen Seite sehen aber auch Stellungnehmer die Bedenken, die das IQWiG adressiert hat und sagen, die Vergleichbarkeit sei nicht gezeigt und zudem die in der Studie eingesetzte Dosierung nicht der empfohlenen Dosierung entsprechend. Wir würden gerne von Ihnen hören, wie Sie die Umsetzung der zVT im Vergleichsarm sehen. Ich weiß nicht, wer beginnen möchte, aber ich würde jetzt einmal alle Fachgesellschaften durchgehen. – Ich sehe eine Hand. Herr Professor Schmidt, bitte schön. – Sie müssen sich entstummen, Herr Professor Schmidt.

Das war ein Anfängerfehler; tut mir leid. – Guten Morgen! Das ist eine wichtige Frage. Letztendlich sehen wir es so, wie – ich nehme an, auch die meisten anderen Fachgesellschaften –, dass Taxane 90 mg, Tag 1, 8, 15, Q4W, also alle vier Wochen, und ebenso Nab-Paclitaxel 100 mg ein adäquater und sehr häufig in Studien und in der Realität in der klinischen Praxis eingesetzter Taxan-haltiger Vergleichsarm ist, sodass wir die Bedenken des IQWiG nicht nachvollziehen können. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Schmidt. – Wer möchte weiter? – Herr Professor Hartkopf, bitte schön.

Ich würde Herrn Schmidt zustimmen. Es gibt unterschiedliche Regime bei sämtlichen Chemotherapeutika, die in der klinischen Praxis teilweise vom Standort abhängig mal so und mal so eingesetzt werden. Aber grundsätzlich ist das Schema, das hier gewählt worden ist, ein Schema, das in der klinischen Routine sehr häufig vorkommt. Was ich auch noch betonen möchte, ist: Auch das Nab-Paclitaxel, das eigentlich laut Fachinfo erst ab der Zweitlinie zugelassen ist, wird in der klinischen Praxis durchaus sehr gerne und sehr häufig bereits in der Erstlinie eingesetzt und auch in der so verwendeten Dosierung.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hartkopf. – Gibt es weitere Wortmeldungen dazu? Keiner? – Frau Lüftner schreibt: Dem ist nichts hinzuzufügen. – Frau Müller, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe eine Nachfrage dazu – ich weiß nicht, ob sich die AkdÄ jetzt noch äußert – an die DGGG und die AkdÄ. Sie haben eben zu der Dosierung 90 bzw. 100 mg/m² Körperoberfläche ausgeführt, dass die in der Praxis eingesetzt wird und Sie die als hinreichend betrachtet haben. Es ging aber auch um die wöchentliche Applikation, also nicht nur um die Dosierung insgesamt, sondern auch um die wöchentliche Applikation, die von der Fachinformation abweicht. Da hatten Sie in der Stellungnahme – also Woche 1, 2 und 3 und Woche 4 die Pause – gesagt, dass das der akzeptierte leitliniengerechte Standard sei und Evidenz für überlegene Wirksamkeit und geringere Toxizität der wöchentlichen Gabe angeführt, sogar gesagt, dass das die präferierte Gabe wäre, wenn ich das richtig verstanden habe. (Zuruf: Absolut!) Möchten Sie hierzu vielleicht kurz ausführen? Das wäre schön.

Danke schön. – Ich habe jetzt Frau Professor Lüftner und Herrn Professor Ludwig.

Das ist eine ganz wichtige Frage. Tatsächlich ist die wöchentliche Fraktionierung ein absoluter Standard, und es ist auch so, dass die Hämatotoxizität vor allen Dingen deutlich reduziert ist und die Gesamttherapie wesentlich besser steuerbar im Vergleich zu der dreiwöchentlichen Therapie. Das kann man mal durchrechnen. Wenn man die 175 mg/m² mit dem Paclitaxel auf die wöchentliche Dosierung und die Pausen umrechnet, ist das ein Faktor von circa 1,6 an Dosisdichte. Was bei so einem chemotherapeutisch immer in die Resistenz gehenden Tumor wie dem Triple-negativen Mammakarzinom extrem wichtig ist, ist, die Dosisdichte zu wahren, und gleichzeitig sind die Steuerbarkeit und die Toxizität sehr reduziert. Deshalb ist eigentlich wöchentlich fraktioniertes Paclitaxel sowohl in der Adjuvans, Neoadjuvans wie auch in der metastasierten Situation weltweit ein Standard, und es macht keiner mehr 175 mg/m² beim Mammakarzinom. Das ist auch in jeder Leitlinie so. – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Professor Lüftner. – Herr Professor Ludwig.

Ich beziehe mich jetzt nicht auf die Dosierung von Paclitaxel, sondern auf unsere beiden Kritikpunkte, die sich mit der IQWiG-Stellungnahme decken, dass das Nab-Paclitaxel für diese Indikation nicht zugelassen ist und dass die Patienten keine Anthrazykline erhalten haben. Beides sind Punkte, die uns sehr daran erinnern, was mit Atezolizumab damals mit Paclitaxel passierte. Nachdem dann in einer Folgestudie etwas anderes durchgeführt wurde, war der Vorteil nicht mehr sichtbar. Von daher, denke ich, sollte man diese damaligen Fehler nicht wiederholen. Deshalb haben die Mammakarzinom-Experten der AkdÄ eindeutig gesagt, dass sie derzeit diesen Zusatznutzen, der von den Hämatologen, Onkologen suggeriert wurde, nicht sehen. Ich muss sagen: Ich bin kein absoluter Spezialist für Mammakarzinome, aber nach der Lektüre der Unterlagen kann ich mich diesem Votum absolut anschließen.

Danke schön, Herr Professor Ludwig. – Jetzt noch einmal Frau Professor Lüftner, weil ich vermute, Sie replizieren auf Herrn Ludwig, dann wäre Herr Vervölgyi dran. – Bitte schön, Frau Lüftner.

Das ist ein ganz guter und wichtiger Punkt, aber wir müssen vor Augen haben, dass diese Patientinnen üblicherweise bereits Anthrazykline erhalten haben – mit viermal AC, das heißt, mindestens 240 mg/m². Das heißt, man hat relativ wenig Luft nach oben, um an eine Grenzdosis zu geraten, die dann mit einer deutlichen Herztoxizität, also kardialen Toxizität, einhergeht. Das heißt, würde ich mit Anthrazyklin starten, selbst wenn es funktioniert, ich kann es nicht ausreichend lange fortsetzen, ohne zwingend in die Grenzdosis zu kommen. Des Weiteren haben diese Patientinnen ein sehr kurzes rezidivfreies Intervall, und man ist sowieso schon gezwungen, Substanzen zu nehmen, die man meistens schon mal genommen hat. Dann ist der Weg gerade zu Nab-Paclitaxel, das nicht so eine vollständige Kreuzresistenz und eine andere Biomodulation hat, sehr hilfreich. Das heißt, was da benannt wird, das ist nicht falsch, es ist nur nicht mit der Realität bei einer remittierenden Patientin vereinbar. – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Lüftner. – Herr Vervölgyi.

Vielen Dank. – Vielleicht kurz als Replik auf das, was Frau Lüftner gerade gesagt hat: In der Studie hatten 60 Prozent der Patientinnen noch keine Anthrazykline. Sie haben gerade gesagt, die hätten das in der Regel alle schon bekommen. Hier ist es aber noch nicht der Fall. Vielleicht könnten Sie dazu ausführen, wie das in dem Fall ist, wenn die Patientinnen noch keine Anthrazykline in der Erstlinie oder im adjuvanten Bereich bekommen haben. Ich habe anschließend an das, was Frau Müller gerade gefragt hat, eine andere Frage. Sie haben ausgeführt, Frau Lüftner, dass die dreiwöchentliche Gabe nicht mehr Standard ist und in der Leitlinie die wöchentliche Gabe empfohlen wird; das ist auch richtig so. Wir haben nicht kritisiert, dass von der dreiwöchentlichen Gabe abgerückt wurde, sondern wir haben hier eine andere Situation, zumindest in Teilen, dass an den Tagen 1, 8 und 15 Paclitaxel gegeben und an dem Tag 21 eine Pause gemacht wird, was etwas anderes ist als die wöchentliche Gabe. Diese Empfehlungen finden sich eigentlich nicht in den Leitlinien. In den Leitlinien gibt es zu Paclitaxel in der S3-Leitlinie keine Empfehlung zur Dosierung, und in der NCCN-Leitlinie ist die wöchentliche empfohlen. Mit der Pause, das stimmt, das wird in Zulassungsstudien so gemacht, aber eigentlich gibt es dazu keine Entsprechung in den Leitlinien, also eine Empfehlung dazu. Vielleicht könnten Sie dazu noch etwas sagen.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Jetzt habe ich Frau Lüftner und danach Herrn Schmidt. – Bitte schön, Frau Lüftner.

Ja, das ist richtig, was Sie anführen, das ist ein ganz wichtiger Punkt. Da spreche ich aus der persönlichen Erfahrung, weil ich 1996 eine der ersten Studien zum wöchentlich fraktionierten Paclitaxel gemacht habe. Da gibt es tatsächlich eine Vielzahl von Schemata. Die Dosierungen gehen von 80/90 und 100 mg/m² und Woche bis zu im Schnitt Woche 1 bis 6 und dann eine Woche Pause oder zwei Wochen Pause. Fakt ist allerdings, dass man diese Therapie bei einer metastasierten Patientin nicht ohne Pausen machen kann, weil sie sonst eine zu rasche und zu starke Inzidenz an Polyneuropathien bekommen, und sie sind sonst zu stark an die Klinik angebunden. Die brauchen auch einmal eine Woche Luft und nicht den Weg in die Klinik. Deshalb ist es sehr wohl ein internationaler Standard, Tag 1, 2, 3 oder Tag 1, 8 und 15, eine Woche Pause. Man könnte es auch durchgeben. Da gebe ich Ihnen recht, aber spätestens in der Woche 8 müssen Sie sowieso pausieren, weil es dann einfach nicht mehr geht.