Oral hearing: Mepolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Hypereosinophiles Syndrom)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Da sind wir wieder, teilweise ein erneutes Willkommen, teilweise ein erstmaliges Willkommen. Wir sind wieder bei den Anhörungen im Unterausschuss Arzneimittel, Mepolizumab, die Zweite, jetzt Anwendungsgebiet hypereosinophiles Syndrom, HES. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar dieses Jahres. Stellung zu dieser Dossierbewertung haben genommen: zum einen der pharmazeutische Unternehmer GlaxoSmithKline, der Ärzteverband Deutscher Allergologen, die Deutsche Atemwegsliga, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Herr Professor Dr. Martin Metz vom Institut für Allergieforschung an der Charité und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir müssen wieder die Anwesenheit feststellen. Für GlaxoSmithKline sind immer noch Herr Diessel, Herr Wernitz, Herr Renninger und Herr Lukas da, Herr Professor Metz von der Charité, Herr Dr. Kardos, Herr Professor Brehler, von der DGHO Herr Professor Reiter und Herr Rasch vom vfa. Ist sonst noch jemand, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann schlage ich vor, Herr Diessel, Sie fangen noch einmal an und führen uns in das Therapiegebiet ein. Danach machen wir die übliche Frage-und-Antwort-Runde.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Auf ein Neues! Ich verzichte auf die Vorstellung, da wir in fast gleicher Runde bereits bei Ihnen gesessen haben. Die für diese Anhörung relevante aktuelle Indikationserweiterung umfasst das Anwendungsgebiet Hypereosinophiles Syndrom, abgekürzt HES. Ich möchte wie in der Anhörung vorhin kurz drei Aspekte ansprechen: erstens das Erkrankungsbild, zweitens die bisherigen Therapieoptionen und drittens die Studienergebnisse zu Mepolizumab. Erstens, das Erkrankungsbild: Beim HES handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die als „Orphan Disease“ eingestuft wird. HES ist gekennzeichnet durch eine Vermehrung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. Dabei werden einzelne oder mehrere Organe geschädigt. Das klinische Erscheinungsbild und der Krankheitsverlauf sind je nach den betroffenen Organsystemen sehr unterschiedlich. Allgemein können Fatigue und Muskelschmerzen auftreten, bei Lungenbeteiligung kommt es zu Atemnot und bei Hautbeteiligung zu quälendem und kaum zu linderndem Juckreiz. Im weiteren Verlauf können dann Organe angegriffen werden, und es entwickeln sich zusätzliche Symptome, die die Patienten teils massiv belasten und die Lebensqualität beeinträchtigen. Bei kardialen Komplikationen besteht zudem ein erhöhtes Mortalitätsrisiko. HES kann schubweise verlaufen. Sogenannte Flares wechseln sich mit Phasen einer kontrollierten Erkrankung ab. HES kann aber auch anhaltend chronisch verlaufen. Nach aktueller Literatur liegt die Sterberate für Patienten mit HES innerhalb der ersten fünf Jahre bei 20 Prozent und nach 15 Jahren bei fast 60 Prozent. Zweitens, die bisherigen Therapieoptionen: Die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten für die Behandlung des HES sind sehr begrenzt. Es gibt für diese Indikation kein zugelassenes Arzneimittel und keinen spezifischen Therapiealgorithmus. Das Hauptziel der Behandlung ist es, die Anzahl der massiv erhöhten Eosinophilen zu reduzieren und so die Anzahl der Krankheitsschübe zu reduzieren. Die meisten HES-Patienten waren bisher auf eine Therapie mit oralen Kortikosteroiden (kurz OCS) angewiesen. Zunächst sprechen etwas über 80 Prozent der Patienten auf eine OCS-Behandlung an. Im weiteren Verlauf brechen viele Patienten die OCS-Therapie allerdings aufgrund der mangelnden Wirksamkeit oder wegen der bekannten OCS-Nebenwirkungen ab. Die Patienten benötigen zusätzlich oder alternativ Immunsuppressiva, Chemotherapien oder weitere symptomatische Behandlungen. Diese symptomatischen Behandlungen können – je nach beteiligtem Organ – Bronchodilatatoren und inhalative Kortikosteroide bei Beteiligung der Lunge sein oder Antihistaminika zur Behandlung des Juckreizes bei Hautbeteiligung. Kurz Zusammengefasst: Die bisher verwendeten Therapien sind nicht zugelassen, können allenfalls Krankheitssymptome lindern, behandeln aber nicht die Ursache der HES, die Erhöhung der Eosinophilen. Mepolizumab ist anders: Es behandelt die Ursache der HES und ist das erste spezifisch für das HES zugelassene Biologikum. Mepolizumab wirkt gezielt auf das Interleukin-5, nimmt so direkt Einfluss auf die zugrunde liegende Entzündung und hemmt die Bildung und das Überleben der Eosinophilen. Mepolizumab deckt somit den dringenden Bedarf an neuen Therapieoptionen in dieser Indikation. Drittens, die Studienergebnisse: Der Bewertung des Zusatznutzens von Mepolizumab in der Indikation HES erfolgte auf Grundlage der randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studie 200622 (FLARE-Studie). Das Ziel der Studie war es, zu zeigen, dass durch eine Behandlung mit Mepolizumab im Vergleich zum Therapiestandard HES-Schübe vermieden werden können. Eingeschlossen waren über 100 Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES. Erfasst wurden Endpunkte aus den Kategorien Mortalität, Morbidität, insbesondere HES-Schub, gesundheitsbezogene Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse. Das Therapieziel der Studie wurde mit Mepolizumab erreicht. Die Patienten im Mepolizumab-Arm profitierten von einer erheblichen Verringerung in der HES-Schubrate, von einem erheblichen Zeitgewinn bis zum nächsten HES-Schub, von signifikanten Verbesserungen bei verschiedenen HES-Symptomen wie Schüttelfrost oder Schweißausbrüchen, Bauchschmerzen und Atemnot und von signifikant positiven Effekten für die Lebensqualität. Mepolizumab zeigt auch in der FLARE-Studie sein sehr gutes Verträglichkeitsprofil, was wir aus vielen anderen klinischen Studien bereits kennen. Zusammenfassend ist aus Sicht von GSK die Eignung der Studie für eine Nutzenbewertung durchaus gegeben. Wir bitten daher, die Ergebnisse zu bestätigen mit einem Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Mepolizumab im Vergleich zur zVT Therapie nach ärztlicher Maßgabe. – Wir freuen uns auf die erneute Diskussion. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Diessel für diese Einführung. – Erste Frage an die Kliniker: Kommen HES-Patientinnen und -Patienten mit klonaler Hypereosinophilie für eine Behandlung mit Mepolizumab in Frage bzw. werden diese im klinischen Alltag mit Mepolizumab behandelt? Darüber hinausgehend: Wann wird im klinischen Alltag in der Regel eine Anpassung bzw. Optimierung der HES-Basistherapie bei Patientinnen und Patienten vorgenommen? Gibt es irgendwelche Muster, die man zugrunde legen könnte? – Wer könnte uns dazu etwas sagen? – Ich sehe als erstes Herrn Reiter. Bitte schön.

Wenn ich mich als erster als Vertreter der DGHO hier melden darf.

Ja, bitte.

Ich will mir erlauben, zu sagen, dass ich vielleicht einer der wenigen Experten für diese Erkrankungen klonale Eosinophilie und in der Abgrenzung reaktive Eosinophilie bin. Wir haben in Mannheim – ich bin Hämatoonkologe in Mannheim– schon seit über zehn Jahren ein deutschlandweites Register für diese Erkrankungen. Ich will als erstes grundsätzlich sagen, dass wir hier nicht über diese Erkrankungen sprechen, die mit klonaler Eosinophilie zu tun haben, zum Beispiel chronische Eosinophilie, Leukämie oder die, die mit diesen Fusionsgenen zu tun haben. Das sind Leukämien. Das sind komplett andere Erkrankungen. Die haben praktisch nur die Eosinophilie gemeinsam. Heute sprechen wir über die reaktiven Eosinophilien, die in der Häufigkeit etwa in einem Verhältnis von zehn zu eins gegenüber den klonalen Eosinophilien sind. Wir haben mit klonaler Eosinophilie begonnen und festgestellt, dass es sehr viele Patienten gibt, die solche reaktiven Formen haben. Ich will zu dem, was von Herrn Diessel gesagt wurde, ergänzen, weil wir hier ein Register mit mehreren hundert Patienten haben. Ein Hauptproblem dieser Erkrankung ist, dass sie in einem oder in mehreren Organen auftreten kann. Bei einem Organbefall – – Ich will nichts gegen andere Kollegen sagen, aber es gibt zum Beispiel die Hauterkrankung, oder es gibt die Erkrankung der Nasennebenhöhlen. Es ist oft ein Problem, dass dieser Fachkollege vielleicht nicht erkennt, dass auch ein anderes Organ befallen ist. Dann gibt es das Problem der Multiorganbeteiligung. Wir als Hämatoonkologen sehen sehr viele Patienten mit mindestens zwei oder mehr Organbeteiligungen. Das sind schwere Erkrankungen. Sie werden im Schnitt in unserem Register über drei Jahre übersehen. Die Patienten werden im Schnitt von drei bis vier Ärzten immer lokal behandelt. Aber das ist ein Problem von Lunge und Darm. Es gibt diese lange Verzögerung bis zur Diagnosestellung. Auch die Organbeteiligung kann sehr unterschiedlich sein. Es wurde schon erwähnt, dass es vitale Organbeteiligungen gibt, allen voran die Lunge und das Herz. Da reden wir von vital bedrohlichen Dingen, wie Thrombosen und Schlaganfällen. Was man zu der guten Vorstellung von Herrn Diessel vielleicht ergänzen sollte: Es handelt sich um eine chronische Erkrankung. Sie hat einen chronisch rezidivierenden Verlauf. Es ist keine Heilung absehbar. Vielleicht kann man den Kollegen sagen, es ist mehr oder weniger so ähnlich wie eine Autoimmunerkrankung. Man hat diese Erkrankung sein ganzes Leben lang. Wir machen symptomatische Behandlungen. Soll ich auch etwas zur Therapie sagen? – Bei der Therapie geht es darum: Es gilt für uns, zu beurteilen, wie viele Organe und wie schwer diese Organe befallen sind. Das ist die eindeutige Therapieindikation. Eigentlich ist es nicht so schwer. Wir beginnen immer mit Kortison. Wir schauen dann, wie viel Kortison ein Patient für eine dauerhafte bestmögliche Remission der Erkrankung braucht. Da kommt schon das Hauptproblem, weil es ähnlich wie bei anderen verwandten Autoimmunerkrankungen ist, dass viele Patienten über 10 mg Kortison pro Tag brauchen, oft 12,5 mg, 15 mg. Dann hat man vor vielen Jahren begonnen, mit den sogenannten steroidsparenden Medikamenten die Therapie zu ergänzen, zum Beispiel Methotrexat oder Azathioprin. Da orientieren wir uns stark an den Autoimmunerkrankungen. In dieser Indikation des HES gibt es keinerlei Studien. Es gibt keine zugelassenen Medikamente, es gibt keine definierte Standardtherapie. Wir und auch ich als Vertreter der DGHO haben uns bemüht, eine Leitlinie zu schreiben. Ich würde formal sagen, es ist eine Expertenmeinung, die wir mit vielen anderen Kollegen geschrieben haben. Ich glaube, wir haben uns sehr bemüht, etwas für den praktisch tätigen Arzt zu schreiben. Jetzt ist es so: Sie sehen einen Patienten vor sich, der seit vielen Jahren die Diagnoseverschleppung hat. Dann hat er seit vielen Jahren ein HES mit einem Multiorganbefall, zum Beispiel Lunge und Herz, hat vielleicht auch schon einen Schlaganfall gehabt. Er nimmt 10 mg Kortison, vielleicht auch Methotrexat oder Azathioprin dazu. Ich finde, das ist ein wenig problematisch mit dem, was vom IQWiG gesagt wurde, obwohl ich dem grundsätzlich zustimme, aber wo soll es da noch eine Therapieoptimierung geben? Die Patienten wollen nicht mehr Kortison nehmen. Sie wollen nicht noch mehr Immunsuppressiva nehmen. Es ist nicht gesagt, dass eine Erhöhung von Immunsuppressiva oder Kortison überhaupt etwas bringt. Auf der anderen Seite haben wir das Problem, entscheiden zu müssen – – Sie alle kennen das erhebliche Nebenwirkungspotenzial von Steroiden oder Immunsuppressiva. Dann ist vor vielen Jahren zum ersten Mal das Mepolizumab aufgekommen und als eine gewisse Art von zielgerichteter Therapie gegen Interleukin-5, was eine fundamentale Rolle in dem hypereosinophilen Syndrom hat. Es gab schon einmal eine randomisierte Studie. Aus Gründen, die ich nicht kenne und nicht nachvollziehen kann, hat es letztendlich nicht zu einer Zulassung von Mepolizumab geführt. Jetzt gab es eine neue Studie. Sie müssen sich vorstellen, jetzt kommen Patienten zu uns, die in etwa 50 Prozent der Fälle vorbehandelt sind. Die Patienten wollen nicht noch mehr Medikamente nehmen. Wir können ihnen jetzt eine neue Art von Therapie bieten, eine antikörperbasierte Therapie, wie wir es potenziell erfolgreich aus den Leukämien, den soliden Tumoren kennen, und – was wir zu dem Zeitpunkt schon wussten – mit ziemlich wenig Nebenwirkungen. Ich muss das sagen, weil ich es sagen will: Unser Zentrum in Mannheim war mit die best-rekrutierende Institution für diese Studie und auch in Deutschland mit Abstand das best-rekrutierende Zentrum. Aber das liegt an unserem Standort, dass wir ein Zentrum für diese Erkrankungen sind, und dass wir von vielen anderen Fachdisziplinen, auch aus der Pulmonologie, der HNO und der Immunologie Patienten geschickt bekommen. Wir haben an dieser Studie teilgenommen. Wenn daran Interesse besteht – ich weiß nicht, ob man mit solchen Daten hier aufwarten kann. Ich würde Ihnen durchaus in Kurzform, in wenigen Minuten zehn Patienten vorstellen, die ich über das Wochenende herausgearbeitet habe, um das einmal zu sagen. Darf ich das kurz?

An der Stelle bitte noch nicht, Herr Reiter. Vielleicht kommt gleich jemand und fragt danach. Aber ich würde jetzt gern allgemein darüber gehen. – Ich habe jetzt eine Wortmeldung von Herrn Professor Metz und dann von Herrn Niemann vom GKV-SV.

Herzlichen Dank. Ich muss sagen, dass ich dem nichts mehr hinzufügen kann. Es ist aber auch etwas Spezielles am hypereosinophilen Syndrom, dass es nicht nur eine seltene Erkrankung ist, sondern diese verschiedenen Disziplinen beinhaltet. Das ist genau das, was Herr Reiter angesprochen hat. Dadurch fehlen oftmals die Expertisen. Vielleicht kann Professor Brehler auch die eigene Erfahrung kundtun. Ich habe derzeit drei Patienten mit HES in meiner Betreuung und gehöre damit in der Dermatologie zu einem der Experten auf diesem Erkrankungsgebiet, weil es oftmals nicht entdeckt und nicht erkannt wird. Das sind Patienten, die nach langer Zeit den Weg zu uns finden und deshalb, genauso, wie Herr Reiter gesagt hat, schon einen langen Leidensweg hinter sich haben. Sie haben explizit gefragt, wie der Behandlungsalltag aussieht. Tatsächlich muss ich sagen, diese Patienten, nachdem wir die Diagnose stellen konnten, waren schon immer mit oralen Corticosteroiden in unterschiedlicher Dosierung vorbehandelt, haben ihre Basistherapie in einer bestimmten Höhe. Je nachdem, wie die Schubaktivität ist, wird das immer noch einmal erhöht. Ich hatte meiner Beurteilung einen Fallbericht von einem Patienten beigefügt, der 37 Jahre alt war, schon zwei Spontanfrakturen wegen Osteoporose aufgrund der lang dauernden 15 mg-Prednisolon-Therapie hatte. Wir haben schon vor der Zulassung von Mepolizumab versucht, diese Patienten auf eine Anti-IL-5-Therapie zu bekommen, weil der Sinnzusammenhang der Therapie schon gegeben war. Das heißt, wir haben geschaut, ob zum Beispiel ein komorbides eosinophilienreiches Asthma besteht und dann die Möglichkeit, Off-Label dort mit zu machen. Das bedeutet vom Behandlungsalltag in unserem Bereich: Wir behandeln die Haut, aber wir müssen systemisch behandeln, Basis Prednisolon, was im Üblichen nicht auch nur ansatzweise ausreichend ist. Deshalb versuchen wir, so schnell wie möglich eine Einstellung auf eine Anti-IL-5-Therapie zu machen. In dem Fall ist das Mepolizumab.

Danke schön. – Ich habe jetzt Herrn Professor Brehler.

Vielen Dank. Ich würde mich dem gerne anschließen. Natürlich sind Corticosteroide – –

Können Sie etwas näher ans Mikrofon gehen?

Wir können die Patienten im Prinzip mit Kortikosteroiden oral behandeln, brauchen aber häufig hohe Dosierungen. Auch wenn wir dann von Standardtherapien sprechen, muss man sagen, eine Standardtherapie ist eigentlich eine zugelassene Therapie. Die haben wir letztendlich für diese Patienten nicht. Antiimmunsuppressiva setzen wir nur ein, um Steroide einzusparen, weil hohe Steroiddosen, die wir brauchen würden, wegen der Nebenwirkungen nicht zu tolerieren wären. Damit ist die Anti-IL-5-Therapie heute ein wesentlicher Fortschritt, weil wir diese Steroiddosen nicht mehr brauchen. Ich denke, wir werden bei vielen Patienten auch weitgehend auf die Immunsuppression, auf anderweitige Immunsuppressionen wahrscheinlich verzichten können. Das wäre für mich ein wesentlicher Fortschritt in den Behandlungsmöglichkeiten. – Danke schön.

Danke schön, Herr Professor Brehler. – Jetzt habe ich – ich hatte Sie eben übersehen – Frau Preukschat vom IQWiG, dann Herrn Niemann und Frau Wenzel-Seifert von der KBV. Frau Preukschat, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich habe einige Fragen an die Kliniker. Sie gehen alle in die Richtung, dass wir für die Nutzenbewertung die Frage beantworten müssen: Haben die Patientinnen und Patienten im Vergleich in dieser Studie eine adäquate Therapie bekommen? Haben sie das bekommen, was man diesen Patientinnen und Patienten in der Welt vor Mepolizumab gegeben hätte? Uns ist aufgefallen, wir haben hier schwer betroffene Patienten, wir haben Patienten mit mehr als zwei Krankheitsschüben in den letzten zwei Monaten, wir haben in der Studie explizit keine Patienten, die in der Vergangenheit ein fehlendes Ansprechen auf Steroide gezeigt hätten oder auf diese Steroide überempfindlich sind. Angesichts dieser Tatsachen verwundert es uns doch, dass bei 26 Prozent der Patientinnen und Patienten im Kontrollarm zu Baseline weder Steroide noch immunsuppressive zytotoxische Therapien gegeben wurden. Damit verbunden ist unsere Sorge, dass – ich sage einmal – in dieser Studie ein suboptimaler Kontrollarm vorliegt. Dahin gehend würde ich gern die Kliniker fragen: Wie ist das in der Praxis? Wir haben das so verstanden, dass in der Regel eine Dauererhaltungstherapie mit OCS erfolgt, gegebenenfalls in Kombination mit etwas anderem und das – ich sage einmal – in der Höhe von 5 mg pro Tag aufwärts und dass das eigentlich die Standardtherapie ist, also eine niedrig dosierte Dauertherapie mit OCS und gegebenenfalls kombiniert. Das sehen wir in der Studie nicht. Daher meine Frage: Wie ist das? Wie muss man sich das bei einem so schwer betroffenen Patientenkollektiv vorstellen? Ist es so, dass eine niedrig dosierte Dauertherapie der Standard ist? Oder ist gegebenenfalls auch eine alleinige Schubtherapie adäquat?

Danke schön, Frau Preukschat. – Ich habe Herrn Professor Reiter und Herrn Dr. Kardos. – Herr Professor Reiter, bitte.

Ich würde gern zu mehreren Punkten Stellung nehmen. Ich möchte mit diesen 26 Prozent beginnen. Diese 26 Prozent beinhalten nur die Patienten, die keine oralen Kortikosteroide und keine Immunsuppressiva erhalten. Aber in dieser Tabelle in der Publikation ist eindeutig zu sehen, dass sowohl in der Placebo- als auch in der Mepolizumab-Gruppe über 90 Prozent der Patienten behandelt wurden. Hier handelt es sich häufig um inhalative Sprays, um lokale topische Steroide, um Antihistaminika. Es völlig klar, dass ein Patient, der zum Beispiel Sinusitis und Asthma bronchiale hat, unter Umständen nicht dauerhaft orales Kortison nehmen will, sondern zum Beispiel mit einem Spray gegen die Probleme in den Nasennebenhöhlen und mit einem Spray bei den Atemproblemen behandelt werden will. Zum zweiten Punkt: Ich habe schon am Anfang gesagt, dass die Heterogenität der Patientenpopulation ein Problem ist. Leider hat es die Publikation nicht geschafft, das adäquat herüberzubringen, dass es sehr viele Patienten gibt, die nur ein Organ – – Ich sage einmal eosinophile Dermatitis, eosinophile Ösophagitis. Nur als Zahl: Wir haben hier in Mannheim etwa 65 Patienten aus ganz Deutschland in unserer Betreuung mit pulmonaler Beteiligung. Von diesen Patienten mit echter pulmonaler Beteiligung haben 60 Prozent häufig eine klinisch inapparente kardiale Mitbeteiligung, die wir häufig nur durch Kardio-MRT und Herzmuskelbiopsie detektieren können. Wir sind wahnsinnig aggressiv im Herausfinden der Multiorganbeteiligungen. Zum zweiten Punkt muss ich sagen: Steroide sind immer schlecht. Auch 5 mg sind immer schlecht. Natürlich ist es unser Ziel, dass wir die Patienten unter Umständen mit solchen Antikörpern wie bei anderen Krankheiten komplett steroidfrei behandeln können. Ich muss zugeben, das ist noch nicht so eingetreten, wie ich es gerne hätte. Mepolizumab ist auch nicht perfekt, aber ich bin mir ziemlich sicher, dass wir uns unter Umständen in Zukunft bei dieser Erkrankung über die kombinierte Therapie von zwei Antikörpern unterhalten werden, in der Hoffnung, dass wir überhaupt keine Immunsuppression und keine Steroide mehr brauchen.

Danke schön, Herr Professor Reiter. – Herr Dr. Kardos, bitte.

Ich kann das nur unterstützen. Ich würde es vielleicht etwas schärfer formulieren, dass für mich in der Praxis eines niedergelassenen Arztes keine toxische Vergleichstherapie in Betracht kommt, wenn ein weniger toxischer Behandlungsweg möglich ist. Schon der Ausdruck „zweckmäßige Vergleichstherapie“ ist deshalb verfehlt, weil es schon Therapien geben kann, und wir haben genug gehört: Kortikosteroide, manche Immunsuppressiva, die dann zu einer Stabilisierung führen. Aber das ist doch nicht zweckmäßig. Das ist nebenwirkungsreich, und es gilt, das zu vermeiden. Das ist ein Ziel des Klinikers. – Vielen Dank.

Danke schön. – Herr Wernitz dazu, dann machen wir in der Frageliste weiter. Herr Wernitz, bitte.

Ich würde gerne einige Missverständnisse aus den Darstellungen des IQWiG ausräumen. Sie haben gesagt, für Ihr Verständnis ist die zVT OCS gegebenenfalls in Kombination mit Immunsuppressiva. Das war die zVT für die EGPA. Wir reden hier von der HES. Da ist es eine Therapie nach Maßgabe des Arztes. Bei der HES haben wir die Situation, dass wir kein zugelassenes Arzneimittel haben, geschweige denn, dass wir irgendwelche Evidenz haben. Deshalb hat der G-BA folgerichtig gesagt: Es ist die Maßgabe des Arztes. Das sagt schon das Wort, es wird vom Arzt vorgegeben, was gegeben wird. Dann sind wir in Deutschland in der Situation, dass es die Therapiefreiheit des Arztes ist. In beiden Gruppen haben Patienten OCS und Immunsuppressiva bekommen. Das war randomisiert und insofern gleich verteilt. Es ist bekannt, dass das bei HES selbst in der Kombination mit OCS und Immunsuppressiva nicht ausreichend kontrolliert werden kann. 42 Prozent der Patienten brechen die Therapie mit OCS sogar gänzlich ab. Sie haben auch gesagt, zwei Flares in den letzten zwei Monaten. Die Einschlusskriterien waren zwei Flares im letzten Jahr. Die Patienten hatten durchschnittlich tatsächlich 2,7 Flares in dem vorangegangenen Jahr vor Studieneinschluss. Dass die Patienten adäquat therapiert waren, sehen Sie daran, dass die Anzahl der HES-Flares als annualisierte Rate während der Studiendauer im Kontrollarm auf 1,46 heruntergegangen ist. In der Mepolizumab-Gruppe ist es darüber hinaus sogar auf 0,5 heruntergegangen, also erhebliche dramatische Effekte. Wenn Sie sich dann noch die Follow up-Periode anschauen, liegen wir bei einer HES-Flare-Rate von 0,26, also von 2,7 auf 0,26, was diesen erheblichen Zusatznutzen für Mepolizumab aufzeigt, auf der anderen Seite die relativ niedrige Flare-Rate während des Studienverlaufs, dass die Patienten wirklich optimal und bestmöglich eingestellt waren und es überhaupt keinen Anlass zu Zweifeln gibt, dass da noch irgendetwas ergänzend hätte hinzugegeben werden müssen, gerade unter dem Nutzen-Risiko-Aspekt, wo der Nutzen der – ich will bewusst nicht Standardmedikamente sagen – Basismedikamente, die man auswählt, infrage steht und das Risiko dafür doch relativ hoch ist. Vielen Dank.