Oral hearing: Ertugliflozin (Diabetes mellitus Typ 2)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Entschuldigung, wir haben 20 Minuten Verspätung, weil die vorangegangene Anhörung ein bisschen länger gedauert hat; wir hatten jetzt nur 22 Sekunden zum Umstellen. Ich begrüße Sie ganz herzlich zur nunmehr sechsten Anhörung am heutigen Tag, Ertugliflozin zur Behandlung des unkontrollierten Diabetes Mellitus Typ 2 bei Erwachsenen, hier konkret Markteinführung. Basis: Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar dieses Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer MSD Sharp & Dohme Stellung genommen hat und zum anderen als Fachgesellschaften in einer gemeinsamen Stellungnahme die Deutsche Diabetes Gesellschaft, die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung, die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie und die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin Stellung genommen haben, außerdem als andere pharmazeutische Unternehmer Boehringer Ingelheim GmbH & Co. KG, Lilly Deutschland GmbH, Novo Nordisk Pharma GmbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit überprüfen, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, MSD, sind Herr Dr. Bartmus, Frau Dr. Nill, Frau Dr. Tränkl und Frau Rettelbach zugeschaltet. Dann habe ich schon Herrn Professor Gallwitz für die DDG gesehen. Herr Professor Müller-Wieland?

Er hat gerade ein kleines technisches Problem! Er wählt sich noch einmal aus und kommt gleich wieder rein!

– Er ist aber grundsätzlich da. Herrn Professor Sauerbruch sehe ich auch. Herrn Professor Lehrke habe ich nicht gesehen – Fragezeichen. Herr Professor Wanner und Herr Professor Galle sehe ich. Frau Dr. Kuckelsberg und Herr Dr. Lüdtke für Novo Nordisk sind anwesend, ebenso Frau Böhm und Herr Dr. Henschel für Boehringer, sowie Herr Dr. Görgen und Herr Dr. Wagner von Lilly. Bei Ihnen stimmt das irgendwie mit dem Gendern nicht; zwei Männer von einer Firma sind heute schon schwierig. – Herr Dr. Rasch ist immer noch da. Herr Rasch, Sie sind belastbar. – Jetzt frage ich noch einmal nach Professor Lehrke. – Er ist immer noch nicht zugeschaltet; dann versehen wir seinen Namen mit einem Fragezeichen. Herr Müller-Wieland wird ja dann gleich kommen. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einleitend Stellung zu nehmen. Anschließend treten wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde ein. Wir haben hier die Situation, dass wir Probleme mit der Anpassung der Patientengruppen etc. pp. haben, die im Zusammenhang mit der Änderung und Aktualisierung der zVT stehen. Dazu und insbesondere zu der neuen zVT werden wir aber gleich sicherlich auch noch einiges hören. – Bitte schön, das Wort geht an den pU. – Frau Rettelbach.

Vielen Dank, sehr geehrter Herr Vorsitzender, sehr geehrte Damen und Herren, dass wir an dieser Stelle die Möglichkeit haben, kurz unsere Sicht der Dinge darzustellen. Ich möchte, wie das bei uns üblich ist, zunächst meine Kollegen vorstellen. Das ist zum einen Frau Tränkl; sie ist zuständig für die Dossierfragen. Herr Bartmus ist zuständig für den Bereich Market Access, und meine Kollegin Frau Irina Nill kommt aus dem Bereich Medizin. Mein Name ist Anja Rettelbach, und ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. Wie Sie eingangs schon erwähnt haben, steht mit Ertugliflozin nun allen Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ 2 Diabetes Mellitus und einer normalen oder einer leichten bis moderaten Einschränkung der Nierenfunktion unabhängig von der Dauer der Erkrankung, mit Begleitmedikation oder Komorbiditäten inklusive kardiovaskulärer Begleiterkrankungen eine weitere Therapieoption zur Verfügung. Basierend auf der ersten Beratung in 2018 zu Patientengruppen und zVT hat MSD das Dossier aufgebaut, die bewertungsrelevanten Studien dargestellt und den Zusatznutzen abgeleitet. Nach einer zweiten Beratung Ende Oktober letzten Jahres kam es dann, wie Sie eingangs schon erwähnt haben, zu einer kurzfristigen zVT-Änderung und einer damit verbundenen Änderung der Patientengruppen. Eine Anpassung an diese neuen Patientengruppen war uns aufgrund der neuen Situation und aus zeitlichen Gründen leider nicht möglich. Allerdings steht Ihnen mit der bereits mit dem Dossier eingereichten kardiovaskulären Endpunktstudie VERTIS-CV eine prospektive multizentrische doppelblinde randomisierte Studie mit über 8.000 Patienten zur Verfügung, die aus Sicht von MSD alle klinisch relevanten Fragestellungen für die vom G-BA neu formulierten Patientengruppen und zVT beantwortet und den deutschen Versorgungskontext abbildet. Der G-BA hat bisher den Stellenwert kardiovaskulärer Endpunktstudien für die Nutzenbewertung gewürdigt; fünf wurden zur Bewertung von Zusatznutzen herangezogen, eine, um eine neue zweckmäßige Vergleichstherapie zu etablieren. Daher liegt mit VERTIS-CV auch für die neuen Patientengruppen und zVT die bestverfügbare Evidenz für eine umfassende und lückenlose Nutzenbewertung vor, um eine abschließende Beurteilung zu ermöglichen. Die im vorliegenden Dossier berichteten Analysen zeigen eine deutliche Verbesserung hinsichtlich der Morbidität bei patientenrelevanten Endpunkten. Insbesondere wollen wir hier die statistisch signifikanten Ergebnisse zugunsten von Ertugliflozin bei der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz hervorheben. Darüber hinaus entwickelten weniger Patienten eine schwere Herzinsuffizienz, und es kam zu weniger Hospitalisierungen wegen Angina pectoris. Es traten signifikant weniger Hypoglykämien auf, und auch die Nierenfunktion wurde positiv beeinflusst, und all das bei einem für die Substanzklasse bekannten Nebenwirkungsprofil. Daher ergibt sich in der Gesamtschau aus Sicht von MSD gegenüber der neuen zweckmäßigen Vergleichstherapie ein Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ertugliflozin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes Mellitus mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stellen uns nun gerne der Diskussion und Ihren Fragen.

Herzlichen Dank, Frau Rettelbach, für diese Einführung. – Ich schaue in die Runde: Wer möchte beginnen? – Als Erstes sehe ich Herrn Professor Sauerbruch, der sich gemeldet hat.

Vielleicht kann ich für die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin als Dachgesellschaft nur einen kurzen Kommentar abgeben. Dieses Prinzip der Hemmung des Natrium-Glukose-Cotransporters in der Niere für Patienten mit Diabetes Mellitus und kardiovaskulären Erkrankungen hat sich in den letzten Jahren als ein übergreifendes Therapieprinzip etabliert. Das ist sehr wichtig für die Allgemeininternisten. Insofern sollte man diesen SGLT2-Hemmer gerade der allgemeinen inneren Medizin zugänglich machen. Bezüglich der spezifischen Fragestellung verweise ich dann auf die Kommentare zu den Schwerpunkten. Wie üblich kreist die Diskussion hier wieder einmal um die Frage der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Aber ich möchte jetzt von der allgemeinen inneren Medizin auf die Schwerpunkte verweisen. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Sauerbruch. – Ich stelle fest, Herr Müller-Wieland ist auch jedenfalls zu sehen; er hört uns auch. Dann können wir das im Protokoll noch nachtragen. – Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung, erste Frage.

Vielen Dank. – Auch unsere neue Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist der nationalen Versorgungsleitlinie geschuldet, die den SGLT2-Inhibitoren und auch den GLP-1-Analoga bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen einen hohen Stellenwert einräumt. Da wollte ich noch einmal die Frage stellen: Wenn man sich jetzt die VERTIS-CV-Studie anguckt, dann waren SGLT2-Inhibitoren in der Studie eigentlich ausgeschlossen, also zumindest in der Vergleichstherapie, was vom Wirkmechanismus sicherlich erklärbar ist, weil es sich um eine doppelblinde Studie handelt. Aber auf der anderen Seite gab es nur zu 5,3 Prozent bei der Abschlussvisite den Einsatz von GLP-1-Analoga. Das ist ja etwas, was eigentlich jetzt die NVL – sie ist jetzt ja schon seit einem Jahr draußen – spiegelt, und letztendlich hat sich das auch schon in der europäischen Leitlinie so angedeutet. Von daher sollte man primär schon einfach eine Kombination aus einem SGLT2-Inhibitor oder eben einem GLP-1-Analogon plus Metformin bei diesen Patienten einsetzen. Da möchte ich jetzt trotzdem noch einmal fragen, wie Sie als Kliniker dazu stehen, ob Sie wirklich mit dieser neu festgelegten zVT, wo diese SGLT2-Inhibitoren und die GLP-1-Analoga auch bei uns eben eine so große Rolle spielen, tatsächlich einen Zusatznutzen dieses neuen Medikamentes gegenüber der von uns neu festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie sehen.

Danke schön, Frau Bickel. – Herr Gallwitz, Sie haben sich als Erster gemeldet. Herr Professor Gallwitz.

Danke, Frau Bickel, für Ihre Anmerkungen und Ihre Frage. – Ich denke, der Umstand, dass relativ wenig Patienten in der VERTIS-CV-Studie GLP-1-Rezeptor-Agonisten hatten, ist einfach der Tatsache geschuldet, dass die Studie ja schon vor einiger Zeit durchgeführt wurde und es ja immer klar ist, dass sozusagen, bis die Studie fertig und ausgewertet ist, Zeit voranschreitet. Auf der anderen Seite ist der Anteil an 5,3 Prozent Patienten, die einen GLP-1-Rezeptor-Agonisten haben, im Grunde genommen in einer etwa ähnlichen Dimension, wie wir es in der Realität bei uns auch sehen. Insofern würde ich nicht kritisieren, dass in der Studie zu wenig Patienten einen GLP-1-Rezeptor-Agonisten hatten. Ich möchte auch noch einmal klar darauf hinweisen, dass die VERTIS-CV-Studie vom Design her und auch von der Durchführung her der EMPA-REG-Outcome-Studie sehr ähnlich war, der der G-BA einen Zusatznutzen zugewiesen hat. Gut, ich gebe zu, dass wir immer dieses Manko haben, dass wir nicht für alles ganz zeitnahe Evidenz haben, aber wir müssen mit der Evidenz leben, die wir haben. – Vielen Dank.

Ja, aber die Frage von Frau Bickel – ich will da nur mal nachhaken, Herr Gallwitz – war doch: Okay, wir betrachten das jetzt versus der alten zVT; da haben wir eben die Studie. Aber wir haben ja jetzt eine brandaktuelle neue zVT. Es ist egal, ob sie jetzt in der Studie umgesetzt ist oder nicht. Das ist jetzt so ein bisschen Bauchevidenz oder versorgungspraktische Erfahrung. Die Frage von Frau Bickel war doch: Bezogen auf die brandaktuelle neue zVT, bei der wir eben die kardiovaskulären Outcomes berücksichtigt haben, bei der wir die Produkte und den neuen Wirkstoff hineingenommen haben, schreiben Sie ja alle gemeinsam, beträchtlicher Zusatznutzen und super toll, was ja alles gegenüber der alten zVT richtig sein kann. Aber kann man das so auf die neue, aktualisierte zVT übertragen? Dann hätten wir wahrscheinlich einen Fehler gemacht, oder Sie hätten jetzt wirklich einen Game Changer, wobei ich das Wort „Game Changer“ nicht in den Mund nehme, weil das ja nur die pharmazeutische Industrie in den Mund nimmt. Also müsste ich sagen, dann haben wir jetzt eine Sprunginnovation gegenüber der justament geänderten nationalen Versorgungsleitlinie. Da müssten Sie doch schon dransitzen und müssten doch da jetzt schon die zVT und alle Therapieschemata anpassen, wenn das so wäre. Ich frage das jetzt bewusst einmal so überspitzt, weil das ja der klassische Fall der überholenden Kausalität ist. Wir waren auch ein bisschen stolz darauf, dass wir von Ihnen gelernt haben. Wir haben uns lange Jahre immer wieder kritisieren lassen, wir seien zu langsam. Jetzt waren wir eigentlich in dem Glauben, wir würden den Goldstandard abbilden. Und dann sagen Sie, beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber dem Goldstandard? Das ist ein bisschen schwierig. Das war einfach unser Problem. – Herr Gallwitz.

Gut, ich kann Ihren Kritikpunkt verstehen.

Nein, das war keine Kritik; das war nur eine Frage, ganz einfach eine Frage am Montagnachmittag, denn ich habe ja auch ein bisschen Stolz, und da habe ich mir halt so Gedanken gemacht. – Entschuldigung.

Ich denke, dass Ertugliflozin jetzt nicht unter den SGLT2-Inhibitoren herausragt und ganz besondere zusätzliche Eigenschaften hat, sondern ich denke, es gehört einfach zu dieser Substanzklasse mit dazu und hat gegenüber den anderen klassischen Antidiabetika die Vorteile, und das haben wir in unserer Stellungnahme auch dargelegt.

Klar. Danke schön. – Herr Müller-Wieland.

Frau Bickel, Sie haben natürlich eine völlig berechtigte Frage, und Sie, Herr Hecken, dass es kein Game Changer ist. Die Frage ist – und das ist es, was uns natürlich grundsätzlich bewegt –, wie man den jetzt selbstverständlich langwierigen Prozess von klinischen Studien dennoch sinnvoll und natürlich auch medizinisch plausibel rational mitträgt in dem AMNOG-Verfahren, was letztlich am Ende im zweiten Teil auch mit darüber entscheidet, was die Vergleichstherapie ist. Wenn wir gemeinsam stolz sind mit der nationalen Versorgungsleitlinie und wir ja auch sehr stolz sind, dass der G-BA da auch in der Entwicklung der zweckmäßigen Vergleichstherapien mitgezogen ist, dann ist erst mal die Situation sowohl für uns wie natürlich für den pharmazeutischen Unternehmer, wenn in der Studie der erste Patient, glaube ich, August 2013 eingeschlossen wurde und wenn Sie verständlicherweise sagen: „Wir haben jetzt aber im Oktober 2021 eine neue Messlatte“, und das Verfahren im Januar beginnt, die Unterlagen eingereicht werden – natürlich, das ist ja alles berechtigt –, ein bisschen so, wie wenn die Regeln zehn Minuten, bevor das Fußballspiel zu Ende ist, geändert werden. Also, zunächst einmal muss man diesen Aspekt auch berücksichtigen. Und deswegen würden wir schon sagen: Für uns ist es relevant und ein beträchtlicher Vergleich. Das heißt: Natürlich ist das ein neuer SGLT2-Hemmer, aber die Leitlinien und die Empfehlungen – und das steht auch drin, und das ist schon ein Unterschied – besagen, dass die SGLT2-Hemmer verwendet werden sollten mit – mit! – der entsprechenden Evidenz in den kardiovaskulären Outcome-Studien, und das müsste aus unserer Sicht auch für Ertugliflozin analog berücksichtigt werden. Das ist unser Punkt. Wenn Sie dann sagen, die Spielregeln haben sich geändert, und deswegen gucken wir aus formalen Gründen VERTIS-CV gar nicht an, dann verlieren wir viele Daten für die Patienten, die in den Studien schon eingeschlossen worden sind; das ist, denke ich, diskussionswürdig. Und deswegen ist unser Anliegen: Ja, es geht um die SGLT2-Hemmer, es geht um die Substanzen. Und damit wäre es ein SGLT2-Hemmer mit kardiovaskulärem Benefit, was in den Leitlinien berücksichtigt ist. Dazu müsste man natürlich diese Studie entsprechend bewerten. Dann, glaube ich, ist es gar nicht das Thema, aber eine in dem Sinne vergleichbare Behandlung.

Also, wir müssen da nicht mehr zurück zu Sulfonylharnstoff und Metformin?

Herr Hecken, Sie wissen, was ich meine. Mir geht es schon erst – –

Nein, mir geht es auch ernsthaft darum, weil – –

Wir wollen das gezielt in dem Prozess haben.