Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus, CPS ≥ 5, HER2-negativ, Erstlinie, Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapi)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Es ist genau 10 Uhr. Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben heute noch einige Anhörungen und beginnen mit Nivolumab, neues Anwendungsgebiet, Kurzform HER2-negatives, fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus bei Erwachsenen. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, BMS, dann Astellas Pharma GmbH, Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, MSD Sharp & Dohme, Novartis Pharma und von den Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss wieder die Anwesenheit kontrollieren, da wir auch heute ein Wortprotokoll führen und deshalb protokolliert werden muss, wer uns Rede und Antwort gestanden und wer der Sitzung beigewohnt hat. Für BMS müssten zugeschaltet sein Frau Friedrich, Herr Mathes, Herr Dr. Gilg und Frau Ehrhart, für die DGHO Herr Professor Wörmann, für die AIO Herr Professor Arnold – er fehlt noch, Fragezeichen –, dann für Astellas Herr Schmidt, für MSD Frau Abromeit und Frau Seypt, für Novartis Frau Pisarenko und Frau Schuh, für Daiichi Herr Bauer und Frau Fischer und für den vfa Herr Dr. Rasch. – Ist jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Ich frage noch mal nach Herrn Arnold. Herr Arnold, sind Sie mittlerweile zugeschaltet? – Nicht. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht die wesentlichen Belange und Punkte zur Dossierbewertung und zum Dossier insgesamt vorzutragen, und dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Bristol-Myers? – Bitte schön, Frau Friedrich, Sie haben das Wort.

Das mache ich, Herr Professor Hecken.

Bitte schön, Frau Friedrich, Sie haben das Wort.

Vielen herzlichen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung. Wir freuen uns sehr, heute zu einer erneuten Anhörung zu Nivolumab bei Ihnen sein zu dürfen. Bevor ich auf die aus unserer Sicht wichtigen Punkte eingehe, möchte ich gern das Team vorstellen, das gemeinsam mit mir heute Ihre Fragen beantworten wird. Das ist zum einen Frau Ehrhart, die für alle methodischen statistischen Aspekte zuständig ist, Herr Dr. Gilg, der die Fragen aus der medizinischen Perspektive beantworten wird, Herr Mathes, der alle weiteren Fragen zum Dossier beantworten wird, und ich, Iris Friedrich, ich leite im Market Access bei BMS Deutschland den Bereich der soliden Tumoren, also der Onkologie. Ich möchte gern zunächst ein paar Worte zur vorliegenden Indikation sagen. Mit Nivolumab wurde erstmals ein Immunonkologikum in Kombination mit bisheriger Standardchemotherapie im gesamten vorliegenden Anwendungsgebiet in Deutschland zugelassen. Die Prognose für diese Patienten ist sehr ungünstig und der ungedeckte medizinische Bedarf aus unserer Sicht sehr hoch. So liegt zum Beispiel die relative 5-Jahres-Überlebensrate für die größte Patientengruppe in diesem Anwendungsgebiet, nämlich die Patienten im Stadium IV, bei unter 5 Prozent. Therapieziel ist daher die Verlängerung des Überlebens bei gleichzeitigem Erhalt der Lebensqualität. Dieses Therapieziel kann aus unserer Sicht nun durch den Einsatz von Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie erheblich besser als bisher erreicht werden. Bevor ich die aus unserer Sicht relevanten Punkte für die Nutzenbewertung nenne, möchte ich vorab auf zwei Aspekte zur Auswertung eingehen. Das ist zum einen die gemeinsame Betrachtung der Patienten mit Adenokarzinomen des oberen Gastrointestinaltraktes, das heißt, von Ösophagus bis Magen, und zum anderen die Ergebnisse des ersten versus den dritten Datenschnitt. Zum ersten Punkt: Aus unserer Sicht haben wir es bei den Adenokarzinomen des oberen GI-Traktes mit einer Indikation zu tun, die sich über zwei benachbarte Organe erstreckt, nämlich den Ösophagus und den Magen. Warum sehen wir das so? Zunächst ist die Erstlinienbehandlung weitestgehend identisch, und die Ergebnisse sind vergleichbar, was sich auch in den Leitlinienempfehlungen widerspiegelt. So umfasst die zweckmäßige Vergleichstherapie im vorliegenden Anwendungsgebiet ebenfalls fluoropyrimidin- und platinbasierte Kombinationschemotherapien. Diese schließen mit FOLFOX bzw. XELOX auch die Kontrollmedikation in der Zulassungsstudie, der CheckMate 649, ein. Zweitens zeigt sich in unserer Studie keine Effektmodifikation durch die Lage des Tumors. Vielmehr sind die Ergebnisse, auch wenn man sich Teilpopulationen gemäß den beiden Organen anschaut, konsistent, sowohl in der Effektrichtung als auch in der Effektgröße. Daher ist aus unserer Sicht eine gemeinsame Betrachtung der Patienten mit Adenokarzinom des oberen GI-Traktes, das heißt von Ösophagus bis Magen, und damit eine Nutzenbewertung, basierend auf der gesamten Studienpopulation, mit PD-L1-Expressionen von CPS > 5 sachgerecht. Zum zweiten Punkt, das heißt, zu den Datenschnitten: Wir haben mit unserer Stellungnahme die Ergebnisse zu Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen des dritten Datenschnitts umfangreich nachgereicht. Wenn man die Ergebnisse der beiden Datenschnitte gegenüberlegt, so sind sie nicht nur beim Gesamtüberleben, sondern auch über die weiteren betrachteten Endpunkte hinweg sehr konsistent. Beispielswiese liegt das Hazard Ratio beim EQ-5D-VAS beim ersten Datenschnitt bei 0,6 und beim dritten Datenschnitt bei 0,65. Beim FACT-Ga liegt das Hazard Ratio einmal bei 0,55 beim ersten und 0,57 beim zweiten Datenschnitt. Aus unserer Sicht sind die Ergebnisse insgesamt bewertbar und der Zusatznutzen damit quantifizierbar. Egal, ob man sich also den ersten oder den dritten Datenschnitt anschaut, ergibt sich aus unserer Sicht aufgrund folgender Ergebnisse ein erheblicher Zusatznutzen für Nivolumab im gesamten Anwendungsgebiet: Das sind erstens bedeutende Vorteile beim Gesamtüberleben. Das Sterberisiko wurde unter der Kombination von Nivolumab mit Chemotherapie statistisch signifikant um 30 Prozent gegenüber alleiniger Chemotherapie gesenkt. Zweitens. Bedeutende Vorteile bei der Morbidität und Lebensqualität. Die Kombination mit Nivolumab reduzierte das Risiko für die Verschlechterung der Morbidität und Lebensqualität statistisch signifikant um rund ein Drittel bis zur Hälfte gegenüber alleiniger Chemotherapie. Drittens gibt es keine signifikanten Nachteile bei schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Das Nebenwirkungsprofil von Nivolumab ist zudem gut charakterisiert. Sehr geehrter Herr Professor Hecken, sehr geehrte Damen und Herren, herzlichen Dank, dass wir diese einleitenden Worte sprechen konnten. Wir freuen uns nun darauf, mit Ihnen diese und weitere Aspekte zu diskutieren und gehen sehr gerne auf Ihre Fragen ein. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Friedrich, für diese Einführung. – Ich stelle fest, dass Herr Professor Arnold seit 10:05 Uhr zugeschaltet ist. Herzlich willkommen, Herr Arnold! Wir sind sehr froh, dass wir Sie jetzt auch dabei haben. – Ich knüpfe mit der ersten Frage an das an, was Sie ausgeführt haben, Frau Friedrich. Sie haben eine gemeinsame Betrachtung über verschiedene Indikationen vorgenommen und ausgeführt, die würden in der Erstlinie identisch behandelt, und die Effekte seien auch einigermaßen gleichgerichtet. Deshalb meine Frage an die Kliniker, also an Herrn Professor Wörmann und Herrn Professor Arnold: Wir haben hier, wie Frau Friedrich ausgeführt hat, Patienten mit drei verschiedenen Tumorlokalisationen, die eingeschlossen sind. In der zweckmäßigen Vergleichstherapie haben wir aber nach Tumorlokalisation differenziert, und auch in einigen der vorgelegten Studiendaten zeigen sich entsprechende Unterschiede. Deshalb wäre es für uns interessant, wenn Sie aus Ihrer Sicht dazu Stellung nehmen könnten, wie Sie die Therapieeffekte in Abhängigkeit von der Lokalisation des Tumors bewerten. – Das ist die erste Frage an die Kliniker. Zweite Frage geht an den pharmazeutischen Unternehmer – auch drauf sind Sie ein wenig eingegangen, Frau Friedrich –: Sie haben jetzt im Stellungnahmeverfahren noch entsprechende Auswertungen zum dritten Datenschnitt vorgelegt. Sie haben das zunächst nicht getan. Wir haben aktuelle dritte Datenschnittdaten nicht gesehen. Die Masse der Auswertungen, die mit dem Dossier eingereicht wurden, bezog sich auf den ersten Datenschnitt. Da stellt sich die Frage der formalen Unvollständigkeit und möglicher Gründe, die einer vollständigen Vorlage der Daten aus dem dritten Datenschnitt schon mit dem Dossier hätten entgegenstehen können. Dazu hätte ich gerne von Ihnen einige tiefergehende Erläuterungen, wieso auf entsprechenden Hinweis des IQWiG für alle in Betracht kommenden und relevanten Domänen und Endpunkte die Daten aus dem dritten Datenschnitt jetzt erst mit dem Dossier vorgelegt worden sind. – Aber zunächst einmal die Frage an die Kliniker zu den drei Tumorlokalisationen. Ist das – ich verkürze das jetzt bewusst – insoweit belanglos, als dass wir hier von eigentlich gleichen Wirkungen ausgehen können und in der Versorgungspraxis, jetzt unabhängig von der Tumorlokalisation, mit gleicher zweckmäßigen Vergleichstherapie gearbeitet wird, oder muss man die drei Tumorlokalisationen differenziert betrachten? Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Wörmann, bitte schön, und dann Herr Professor Arnold.

Vielleicht fange ich an. Ist das okay?

Sehr gern.

Ich glaube, ich könnte hier sehr konsequent an das anschließen, was wir in der letzten Anhörung zu Pembrolizumab beim Ösophaguskarzinom diskutiert haben. Da haben wir, glaube ich, ziemlich ausführlich ausgeführt, dass es beim Ösophaguskarzinom in der Tat zwei unterschiedliche Tumoren gibt. Das eine ist das Plattenepithelkarzinom, hier im proximal, also im oberen Anteil, und das Adenokarzinom im unteren Anteil. Der kritische Punkt dabei ist, dass die Histologie unterschiedlich ist, aber vor allem auch das Patientenkollektiv und die Ätiologie des Plattenepithelkarzinoms etwas anderes ist. Dazu hatten wir beim letzten Mal ausgeführt: Hauptrisikofaktoren für das Plattenepithelkarzinom und Ösophagus sind Rauchen und hoher Alkoholkonsum. Das macht in der Morbidität und allem Drumherum ein anderes Patientenkollektiv aus als das, das wir beim Adenokarzinom sehen. Beim Adenokarzinom ist dominierend jetzt die Histologie und dann – und das ist wichtig – darunter die weitere Subklassifikation, zunächst histologisch, nämlich, ob HER2 exprimiert wird. Auch daraus definiert sich für das Gesamtadenokarzinom eine andere Therapie, nämlich mit einer Kombination einer Anti-HER2-Therapie, oder/ und PD-L1-Expression – und das ist das, worauf wir jetzt mit den Immuncheckpointinhibitoren abheben. Auch das haben wir beim letzten Mal schon diskutiert. Das heißt, für uns ist das Adenokarzinom eine andere Entität, wenn man so will, als das Plattenepithelkarzinom, und das ist, wie gerade ausgeführt, nicht nur formal, sondern inzwischen auch therapiesteuernd dem ähnlich, was wir mit dem Ösophaguskarzinom des Übergangskarzinoms machen und auch das Magenkarzinom. Wir halten das für so wichtig, dass wir vor wenigen Wochen in „Onkopedia“ die Leitlinien sogar komplett aktualisiert und genau diese Punkte herausgearbeitet haben, damit diese Unterschiede deutlich werden und der Unterschied ist Adenokarzinome im Ösophagus versus Plattenepithelkarzinom. Deshalb: von uns aus ja, wir können das als eine Entität sehen, halten es aber für schlüssiger als in der vorherigen Studie, die wir diskutiert haben, wo Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome zusammengefasst wurden. Das fanden wir viel problematischer.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Arnold.

Vielleicht nur als Ergänzung dazu: Um das zu verstehen, muss man fast medizinhistorisch argumentieren. Ösophaguskarzinome waren die Tumoren, die in der Speiseröhre sind, Magenkarzinom waren die, die im Magen sind. Für die lokale Therapie, das heißt für die chirurgische oder strahlentherapeutische Therapie, hat die unterschiedliche Lokalisation eine erhebliche Bedeutung. Die Chirurgen würden sagen, das ist eine Erkrankung, die man chirurgisch anders behandelt. Für die medizinisch-onkologische Therapie eines nicht mehr operablen, das heißt systemtherapeutisch zu behandelnden Tumors, sind diese Unterschiede aber nicht da. Es ist im Gegenteil eher, wenn man so will, ein biologisches Kontinuum der Lokalisation vom unteren Ösophagus über den gastrointestinalen Übergang in den Magen hinein. Wir würden heute, sowohl was die zweckmäßige Vergleichstherapie angeht, als auch was jede Form von experimenteller oder neuer Therapie angeht, von einer Entität ausgehen, systemtherapeutisch unabhängig von der Lokalisation.

Herzlichen Dank, Herr Professor Arnold. Klare Aussagen. – Jetzt noch an den pharmazeutischen Unternehmer die Frage erster, dritter Datenschnitt. Dann habe ich Frau Pitura, Herrn Dr. Jantschak, Herrn Sievers und Frau Friedrich von BMS. Aber zunächst der pharmazeutischen Unternehmer, also Frau Friedrich, vermute ich, zu dem ersten und dritten Datenschnitt.

Ja, genau, darauf gehe ich gerne ein, und darauf war auch das X von mir im Chat bezogen. – Der dritte Datenschnitt wurde für das OS, also für das Gesamtüberleben präspezifiziert und durchgeführt. Daher haben wir diesen Endpunkt im Rahmen des Dossiers für diesen Datenschnitt dargestellt. Zum Zeitpunkt des ersten Datenschnittes war schon bei mehr als 90 Prozent der Patienten die Behandlung beendet. Wir haben die Ausführungen des IQWiG in der Nutzenbewertung sehr ernst genommen und bedauern, dass der Eindruck entstanden sein könnte, wir hätten das nicht direkt schon mit eingereicht. Wir haben uns deshalb bemüht, mit der Stellungnahme alle Endpunkte jenseits von OS umfangreich nachzureichen, um für die Nutzenbewertung alle erforderlichen Daten bereitzustellen.

Danke schön, Frau Friedrich. – Frau Pitura, Herr Dr. Jantschak, Herr Sievers. – Frau Pitura, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Guten Morgen! Meine Frage knüpft an die Eingangsfrage von Professor Hecken nach der Subgruppenaufteilung an und richtet sich an Professor Wörmann und Professor Arnold. Wie Sie eben erläutert und auch in Ihrer Stellungnahme geschrieben haben, wird in der Versorgungspraxis nicht nach der Lokalisation, sondern nach biologischen Parametern wie dem HER2-Status und der PD-L1-Expression unterschieden. Herr Professor Wörmann, Sie haben gerade zum Patientenkollektiv und der Ätiologie ausgeführt, und Professor Arnold, Sie sagten, Sie sehen hier eine Entität. Wir haben hier im Anwendungsgebiet nur Patienten mit Adenokarzinom. Könnten Sie genauer erläutern, wie sich diese drei Gruppen, also die Patienten mit Karzinom des Ösophagus, des gastroösophagealen Übergangs oder des Magens, unterscheiden? Gibt es Unterschiede im Hinblick auf die Prognose bei diesen Patientengruppen?

Danke schön, Frau Pitura. – Herr Professor Wörmann.

Ich glaube, wir haben dazu nicht viele unterschiedliche Meinungen. Ich greife direkt das auf, was Herr Professor Arnold eben gesagt hat. In der systemischen Therapie des metastasierten Karzinoms ist das eine schreckliche Krankheit. Das ist eine Krankheit mit einer sehr ungünstigen Prognose, und wenn Sie das mit anderen Tumoren vergleichen, zum Beispiel dem, was wir beim Lungenkarzinom erreichen, ist das wirklich eine Erkrankung mit einem high unmet medical need. Wenn Sie das als Vergleich, als Bestätigung noch mal anschauen wollen, wenn Sie sich die aktuelle Studie und den Vergleichsarm mit der Chemotherapie anschauen, dann sehen Sie, wie kurz die Überlebenszeiten sind. Da liegen wir im Bereich von etwa zehn Monaten. Das ist in allen drei Entitäten nicht unterschiedlich. Das heißt, die Prognose ist gleich schlecht, wenn wir von drei Entitäten – also eigentlich von drei Lokalisationen reden. Das ist das Adenokarzinom in dieser Gruppe, unter Ösophagus, Übergang und Magen haben diese unter Chemotherapie eine so schlechte Prognose. Das ist der Punkt, von dem wir ausgegangen waren. Da ist der Punkt, dass wir uns heute hinsetzen und schauen, welche Gruppe wir innerhalb dieser für uns einheitlichen Entität bei drei Lokalisationen mit neuen Arzneimitteln verbessern können. Das Erste, das wir geschafft haben, ist, dass wir die Anti-HER2-Therapien dazugesetzt haben. Da haben wir Trastuzumab, was ganz spannend ist. Es kommen auch neue Medikamente, eines davon diskutieren wir nachher, die man noch zusätzlich einsetzen könnte. Im Moment haben wir als zweite Option den PD-L1-Status. Bei PD-L1 ist es ein bisschen schwierig, da können wir gleich den nächsten Punkt aufmachen. Wir schauen uns PD-L1 an, und dann müssen wir sehen: 5 oder 10, was ist die Grenze? Die Firmen haben – in Anführungsstrichen – leider in den Studien nur durchschnittliche Grenzen gesetzt. Dann haben wir, wenn wir die Grenze bei 5 oder 10 setzen, jetzt die Option, entweder Nivolumab zusätzlich einzusetzen, oder bei der Grenze 10 das Pembrolizumab auch zusätzlich einzusetzen. Aber die Zusammenfassung ist genau das, was wir versuchten, am Anfang zu sagen: Eine histologische Entität in drei unterschiedlichen Lokalisationen und in der systemischen Therapie ohne Unterschied.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Arnold.

Herr Professor Hecken, ich knüpfe gleich ohne relevante Ergänzung an. Für die metastasierte Erkrankung ist die klinische Präsentation der Patienten fast gleich, weil sie durch die vorwiegend peritoneale oder hepatische Metastasierung getrieben wird, nicht durch den Tumor an der Stelle, an der er ist, weil sich in den meisten Fällen oder Rezidive nach Entfernung dessen oder bei einem lokal kontrollieren Tumorgeschehen die Therapie abspielt. Noch mal: Für die lokale Therapie ist der Unterschied erheblich, für die metastasierte Situation oder die nicht kurable Situation ist der klinische Unterschied unerheblich. Aber Herr Professor Wörmann hat es sehr gut zusammengefasst: Die Prognose ist in allen drei Subgruppen, wenn man so will, gleich schlecht.

Danke schön, Herr Professor Arnold. – Frau Pitura, ist die Frage beantwortet?

Vielen Dank.