Oral hearing: Lusutrombopag (Thrombozytopenie bei chronischer Lebererkrankung)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, §-35-a-Verfahren, Markteinführung von Lusutrombopag, angewendet zur Behandlung von schweren Thrombozytopenien bei Erwachsenen mit chronischer Lebererkrankung, die sich invasiven Eingriffen unterziehen müssen. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar diesen Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer Shionogi GmbH Stellung genommen hat und zum anderen die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen, Herr Günther vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, dann Bristol-Myers Squibb, Swedish Orphan Biovitrum GmbH, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen haben. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind zugeschaltet Frau Dr. Heiden, Frau Brozek, Herr Dr. Kölling und Herr Volz, für die DGVS Herr Professor Dr. Lange, Herr Günther vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Frau Dr. Glockner und Herr Dr. Mechelke von Swedish Orphan, Herr Anton und Frau Berthold vom BPI, Herr Rasch vom vfa und Frau Glogger von Bristol-Myers Squibb. Außerdem müsste Frau Bazarganipour von Bristol-Myers Squibb zugeschaltet sein.

Sie ist nicht anwesend, sie ist krank!

– Sie ist nicht anwesend. – Dann stelle ich zunächst die Frage: Ist jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer die Einführung übernehmen?

Das würde ich übernehmen.

Jawohl, Herr Dr. Kölling, dann haben Sie das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses! Liebe Anwesende! Vielen Dank erst einmal für die Möglichkeit einer kurzen Einführung und dafür, dass Sie uns die Möglichkeit geben, zu Beginn kurz auf die wichtigsten Punkte der Nutzenbewertung unseres neuen Thrombopoietin-Rezeptoragonisten Lusutrombopag einzugehen. Ich möchte die Möglichkeit nutzen, zunächst meine Kolleginnen und Kollegen hier vorzustellen. Von der Firma Shionogi Deutschland sind anwesend Frau Heiden aus der medizinischen Abteilung, Frau Brozek, die für die Erstellung des Nutzendossiers verantwortlich war, und Herr Volz aus dem Bereich Market Access. Mein Name ist Axel Kölling; ich bin Geschäftsführer der Shionogi GmbH. Erlauben Sie mir noch kurz ein paar einführende Worte auch zu unserem Unternehmen. Shionogi ist ein japanisches Pharmaunternehmen, das 1878 im japanischen Osaka gegründet wurde. Seit 2019 haben wir unsere deutsche Niederlassung mit dem Sitz hier in Berlin. Unser Schwerpunkt liegt in der Forschung und Entwicklung innovativer Medikamente. So ist auch das Produkt, über das wir hier heute mit Ihnen sprechen, eine Entwicklung unseres Unternehmens. Worum handelt es sich bei dem Produkt Lusutrombopag? Es ist ein oral wirksamer, niedermolekularer Thrombopoietin-Rezeptoragonist, der selektiv über die Transmembrandomäne des humanen Thrombopoietin-Rezeptors auf die Megakaryozyten wirkt und dadurch letztendlich zum Anstieg an Thrombozyten im Körper führt. Lusutrombopag ist indiziert zur Behandlung der schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen. Besonders bei Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet ist das Blutungsrisiko sehr stark erhöht, da sie einen Mangel an Thrombozyten aufweisen und sich zudem häufig invasiven Prozeduren – man denke nur einmal beispielsweise an Biopsien – unterziehen müssen. Wichtigstes Ziel der Behandlung mit Lusutrombopag ist die Erhöhung der Thrombozytenwerte zur Verringerung des Risikos von Blutungen während und auch nach dem operativen Eingriff. Eine Entscheidung für oder gegen das Produkt erfolgt immer patientenindividuell. Die bisher am häufigsten zum Einsatz kommende Behandlungsoption zur Vermeidung eines perioperativen Blutungsereignisses besteht in der prophylaktischen Gabe von Thrombozytenkonzentraten mittels Transfusion. Die Einnahme von Lusutrombopag führt auch zu einer Verringerung von prophylaktischen Thrombozytentransfusionen und Notfalltherapien. Thrombozytentransfusionen unterliegen, wie wir wissen, Limitationen gerade in punkto Sicherheit, Wirksamkeit und nicht zuletzt Verfügbarkeit. Erstens kann die Gabe von Thrombozytenkonzentraten mit transfusionsbedingten Nebenwirkungen, beispielsweise einer schwerwiegenden allergischen Reaktion oder auch bakteriellen und viralen Infektionen, assoziiert sein. Zweitens können diese potenziellen Komplikationen in seltenen Fällen auch tödlich verlaufen. Drittens stellt auch die rechtzeitige Beschaffung und Verfügbarkeit von Thrombozytenkonzentraten für das Krankenhaus immer wieder eine Herausforderung dar, insbesondere da diese Konzentrate eben nur maximal vier Tage bei Zimmertemperatur haltbar sind und die Qualität der Thrombozyten ab dem ersten Tag abnimmt; ein Einfrieren ist bei den Thrombozytenkonzentraten nicht möglich. Des Weiteren ist man bei diesen auch auf Spendenbereitschaft in der Bevölkerung angewiesen, und zuletzt sei noch bemerkt, dass es für den Einsatz von Thrombozytenkonzentraten keine klinische Evidenz gibt. Genau hier setzt Lusutrombopag an. Im klinischen Studienprogramm mit den randomisierten kontrollierten Studien L-PLUS 1, L-PLUS 2 und M0626 konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Lusutrombopag die Gabe von Thrombozytenkonzentraten signifikant vermeiden kann. Alle in den Studien eingeschlossenen Patientinnen und Patienten litten unter einer schweren Thrombozytopenie; das heißt, sie hatten einen Thrombozytenwert unter 50.000/µl und waren somit für eine prophylaktische Thrombozytentransfusion indiziert. Wie bereits vom IQWiG in seiner Dossierbewertung erwähnt, kann eine Vielzahl an weiteren Kriterien für eine Transfusionsbedürftigkeit eine Rolle spielen. Dies konnte in den Studien neben einem Thrombozytenwert unter 50.000/µl durch die Studienärzte auch dokumentiert werden. Somit konnte jede Patientin und jeder Patient in beiden Studienarmen bei Bedarf eine Thrombozytentransfusion erhalten, was auch arzt- und patientenindividuell entschieden und durchgeführt wurde. Aus Sicht von Shionogi war die Transfusionsbedürftigkeit bei allen Studienteilnehmern in den Studien L-PLUS 1, L-PLUS 2 und M0626 gewährleistet; somit ist auch der Endpunkt „Vermeidung von Thrombozytentransfusionen“ interpretierbar. Gerade deshalb ist die Ableitung eines beträchtlichen Zusatznutzens für Lusutrombopag gerechtfertigt, da die Behandlung zu einer signifikanten und klinisch relevanten Vermeidung von Thrombozytentransfusionen führt. Nicht zuletzt empfiehlt auch die WHO, wo immer möglich, eine Vermeidung von Blutprodukten. Herr Vorsitzender, meine sehr geehrten Damen und Herren, damit bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns nun mit Ihnen auf die Diskussion. – Herzlichen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Kölling, für diese Einführung. Meine erste Frage bezieht sich auf den Punkt, den Sie jetzt eben gerade angesprochen haben. Sie haben gesagt, es war gewährleistet, dass bei Thrombozytenwerten unter 50.000/µl in beiden Armen eine Thrombozytentransfusion durchgeführt werden konnte. Das hat bei mir so gewisse Fragezeichen hervorgerufen, weil Sie eben sagen, gerade die Vermeidung von solchen Thrombozytentransfusionen wäre ein wichtiger mit der Therapie verfolgter Zweck bei all den Problemen, die Sie benannt haben. Deshalb meine Frage an die Kliniker: Wie bewerten Sie jetzt ganz konkret die Vorgabe in der Studie L-PLUS 2, dass bei Erwachsenen, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen und die einen Thrombozytenwert von unter 50.000/µl aufweisen, eine prophylaktische Gabe von Thrombozytentransfusionen nicht nur erlaubt war, so wie Sie es dargestellt haben, sondern, wenn ich das richtig gesehen habe, sogar durchgeführt werden sollte. Das hat bei mir so zwei, drei Fragezeichen im Kopf ausgelöst. Dazu hätte ich gerne eine Einschätzung von den Klinikern. Als Zweites würde mich interessieren, wie Sie den Stellenwert von Lusutrombopag im Verhältnis zum bereits erwähnten Avatrombopag und den Thrombozytentransfusionen, zu denen Herr Kölling eben schon Stellung genommen hat, im deutschen Versorgungskontext bewerten. Aber zunächst mal zu der Aussage, es sollte eine Thrombozytentransfusion durchgeführt werden – sie war also nicht nur erlaubt –, wenn der Thrombozyenwert < 50.000/µl ist. – Vielleicht könnten Sie, Herr Professor Lange oder Herr Günther, uns dazu etwas sagen.

Ja, das kann ich gern machen. – Pauschal ist es aus unserer Sicht der Fachgesellschaft nicht so, dass generell vor invasiven Eingriffen Thrombozyten gegeben werden sollten, auch wenn Thrombozytenwerte unter 50/nl vorliegen. Das ist generell üblicherweise nicht indiziert bei Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko; bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko kann es allerdings durchaus indiziert sein. Es ist schwierig, wirklich exakte Schwellenwerte anzugeben, weil die Blutungsneigung bei Patienten mit Leberzirrhose von vielen Faktoren abhängt. Aus meiner Sicht würde man schon patientenindividuelle Faktoren mit einbeziehen. Insofern halte ich die Empfehlung, pauschal gesagt, für nicht korrekt. Nichtsdestotrotz gibt es Situationen, bei denen aus unserer Sicht eine Anhebung der Thrombozyten notwendig ist, sei es mit Lusutrombopag, anderen Medikamenten oder mit Transfusionen. Das sind vor allem Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko und bei deutlicher Thrombopenie. Ob sie jetzt bei 50 oder unter 30 beginnt, das ist, wie gesagt, schwer einzuschätzen. Die Querschnittsleitlinie des G-BA gibt ja ein paar Anhaltspunkte und sagt: unter 50 zum Beispiel bei percutaner Leberbiopsie. Also, es gibt die Situationen, aber nicht pauschal alle Situationen, die jetzt auch in den Studien als Indikation herangezogen worden sind. Das sehe ich auch so.

Danke schön, Herr Professor Lange. – Herr Günther.

Ich kann eigentlich nur unterstützen, was Herr Professor Lange gerade formuliert hat. Mein Name ist Rainer Günther, ich komme aus dem UKSH und leite die Hepatologie. Wir sind Transplantationszentrum und eben auch ein Leberkrebszentrum. Das heißt, wir decken sozusagen das gesamte Spektrum der hepatologischen Patienten bis zu End-stage Liver Disease ab; dies nur so zur Einschätzung. Das, was Herr Professor Lange gesagt hat, entspricht auch dem klinischen Alltag. Wir würden aber sehr zurückhaltend sein; wir würden jede Alternative nutzen, um eine Thrombozytenapplikation zu vermeiden, sei es bei Punktionen, dass wir eben andere Wege gehen, indem wir da transjugulär oder auch minilaparoskopisch herangehen. Wir haben Patienten, die hier auch im Transplantationsevaluationsprogramm sind, die also die gesamte Diagnostik wie endoskopische Diagnostik und Koloskopie durchlaufen müssen. Viele haben aber auch einen desolaten Zahnstatus. Da muss man wieder sagen, gerade auch beim zahnärztlichen Eingriff ist es sicherlich so: Wenn das hier bei uns in der Zahnklinik gemacht wird, ist dort kein Bedarf, eine Thrombozytengabe vorzunehmen. Im niedergelassenen Bereich ist es möglicherweise anders, wenn das nicht im LTX-Evaluationsprogramm ist, aber bei denen, die End-stage und stationär sind, haben wir, glaube ich, mittlerweile viele Möglichkeiten, zumindest in dem kurzfristigen Setting auch Alternativen zu finden oder eine Blutstillung durchzuführen, weil die Patienten noch in Überwachung sind.

Herzlichen Dank. Das beantwortet ja dann auch schon zum Teil die zweite Frage, die ich nach dem Stellenwert von Lusutrombopag im Verhältnis zu Avathrombopag und Thrombozytentransfusion gestellt hatte. Wenn ich Sie richtig verstanden habe, sind die Thrombozytentransfusionen, wie es auch der pharmazeutische Unternehmer gesagt hat, eben nicht das Mittel der ersten Wahl, sondern die medikamentösen Therapien sind dem – ohne Ihnen jetzt irgendetwas in den Mund legen zu wollen – vorzuziehen, womit noch keine Wertung zwischen den beiden hier genannten Wirkstoffen benannt ist. Aber das ist, glaube ich, korrekt. So habe ich Sie verstanden. – Ich sehe Nicken.

Meinerseits ja.

Okay. Dann haben wir diese Frage abgearbeitet. – Dann frage ich nach weiteren Fragen: Wer möchte? – Frau Ahrens, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte.

Ich habe direkt eine Rückfrage an Herrn Professor Günther. Sie haben gerade erwähnt, dass Sie versuchen, jede Transfusion zu vermeiden. Vielleicht können Sie noch einmal dazu ausführen, warum das der Fall ist.

Herr Günther.

Ich bin kein Professor; das ist wichtig. Ich bin zwar hier Kliniker, aber nicht Professor.

Wer hier sitzt, ist immer Professor, jedenfalls für die Dauer der Anwesenheit.

Jetzt bin ich durcheinander.

Das war der Zweck; so machen wir das immer. Wir ernennen die Leute kurzfristig zum Professor, und dann sind sie völlig von der Rolle, und dann haben wir die Anhörung schon beendet. – Herr Dr. Günther, bitte.

Sagen Sie bitte noch mal die gestellte Frage. Ich habe sie jetzt wirklich im Schnellsuchlauf vergessen.