Oral hearing: Mepolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir sind 30 Sekunden vor der Zeit, aber wir können schon mit den Formalien beginnen. Ich begrüße Sie, sofern heute erstmals hier zugeschaltet, ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir befinden uns wieder im Anhörungsmarathon. Wir haben die dritte Anhörung zu Mepolizumab, jetzt in einem neuen Anwendungsgebiet, chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen. Basis der Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar 2022 und selbstverständlich das zugrunde liegende Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Zu der Dossierbewertung des IQWiG haben wir Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer, also von GlaxoSmithKline, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich Sanofi Aventis Deutschland und AstraZeneca, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, vom Ärzteverband Deutscher Allergologen sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller bekommen. Ich muss die Anwesenheit feststellen, weil wir Wortprotokoll führen. Für GSK sind zugeschaltet Herr Diessel, Herr Dr. Wernitz, Herr Renninger und Frau Weihing, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Dr. Luckhaupt, von der DGHO Herr Professor Dr. Reiter – Herr Privatdozent Dr. Chaker vom Klinikum rechts der Isar ist noch nicht eingeloggt –, des Weiteren vom Klinikum Wiesbaden Herr Professor Dr. Klimek, für AstraZeneca Herr Phi Long Dang und Frau Surmund, für Sanofi Frau Dr. Atenhan und Herr Azabdaftari sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Herr Diessel, Sie erhalten heute zum dritten Mal das Wort zu einer Einführung.

Sehr gerne. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundlichen einleitenden Worte. Ich darf kurz für die neu Hinzugekommenen unser Team und mich vorstellen. Wir haben einerseits den altbekannten Herrn Dr. Martin Wernitz aus der Medizin. Neu dabei ist Frau Julia Weihing aus dem Market Access. Herr Marius Renninger kommt aus der Biostatistik. Ich bin Matthias Diessel; ich leite den Bereich Market Access bei GSK. Mepolizumab wurde erstmals 2015 im Anwendungsgebiet schweres refraktäres eosinophiles Asthma bei Erwachsenen zugelassen. Für diese Anhörung ist folgende aktuelle Indikationserweiterung relevant: die schwere chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, kurz CRSwNP. Ich möchte drei Aspekte ansprechen: das Erkrankungsbild, das Ziel der Therapie und die bisherigen Therapieoptionen sowie die Studienergebnisse zu Mepolizumab. Erstens, zum Erkrankungsbild. Die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen ist mit schwerwiegenden, äußerst belastenden Symptomen verbunden. Die Erkrankten leiden unter Blockierung der Nasenwege, ständig und stark laufender Nase, Einschränkung der Nasenatmung und einer starken Beeinträchtigung des Geruchssinns. Zweitens, Ziel der Therapie und bisherige Therapieoptionen. Das Ziel der Therapie bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen geht in zwei Richtungen, zum einen, eine Verbesserung der Symptome und der Lebensqualität zu erreichen, zum anderen, Operation der Nasenpolypen zu vermeiden oder ihre Zahl zu verringern. Welche Therapieoptionen gibt es? Als Erstlinientherapie kommen intranasale Kortikosteroide zum Einsatz. Sie sind zur lokalen Behandlung von Symptomen geeignet. Sie wirken jedoch nicht gegen die zugrunde liegende systemische Entzündung. Auch systemische Kortikosteroide können eingesetzt werden. Sie können die Symptome kurzzeitig lindern. Systemische Kortikosteroide können allerdings mit schweren Nebenwirkungen verbunden sein, daher der nur kurze Einsatz. Mepolizumab ist dabei das erste spezifisch gegen die schwere CRSwNP zugelassenes Biologikum, das auf IL-5 wirkt, das der Schlüsselbotenstoff bei der CRSwNP ist. Mepolizumab bekämpft damit spezifisch die der Erkrankung zugrunde liegende Entzündung. Mepolizumab deckt damit den hohen therapeutischen Bedarf bei erwachsenen Patienten mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Drittens, die Studienergebnisse zu Mepolizumab. Für die Bewertung des Zusatznutzens von Mepolizumab in der Indikation CRSwNP wurde die randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie SYNAPSE mit mehr als 400 Patienten zugrunde gelegt. Hierbei wird Mepolizumab mit der zVT intranasale Kortikosteroide direkt verglichen. Die Kriterien des Vergleichs waren die patientenrelevanten Endpunkte der Kategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse. Ich möchte hervorheben, dass in der Studie SYNAPSE schwer erkrankte Patienten eingeschlossen waren. Alle hatten schon vor der Studie eine Nasenpolypenoperation. Die Krankheit war so schwerwiegend, dass die Patienten bei Studieneinschluss den Bedarf für eine erneute Operation hatten. Die Ziele der SYNAPSE-Studie waren für die Patienten bedeutsam. Es sollte erreicht werden, dass die Patienten mehr Zeit bis zur nächsten Operation gewinnen, dass die Zahl der Operationen insgesamt reduziert werden kann. Erreicht wurde der Zeitgewinn bis zur nächsten Operation, es gab eine signifikante Bestätigung mit einer Risikoreduktion von mehr als 50 Prozent. Dabei war der Endpunkt „Zeit bis zur Nasenpolypenoperation“ von der in der Dossierbewertung kritisierten Ersetzungsstrategie nicht betroffen. Der Endpunkt „weniger Operationen“ wurde ebenfalls signifikant erreicht. Der Anteil der Nasenpolypenoperationen konnte von 23 Prozent in der Kontrollgruppe auf 9 Prozent unter Mepolizumab mehr als halbiert werden. Patienten mit CRSwNP leiden – ich hatte es eingangs kurz beschrieben – erheblich unter den Symptomen ihrer Krankheit. In der SYNAPSE-Studie zeigte Mepolizumab positive, signifikante, klinisch relevante und zum Teil erhebliche Effekte. Die Belastung konnte deutlich gelindert werden: durch eine Verbesserung des Nasenpolypenscores, durch eine Steigerung der Ansprechrate von 28 auf 50 Prozent, deutliche und positive Effekte für nasale Obstruktion, für die Reduktion des nasalen Ausflusses, des Schleims im Rachenraum und des Schmerzes bzw. Druckgefühls im Gesichtsbereich sowie für den Geruchssinn. Auch der Endpunkt SNOT-22 zeigt, dass Mepolizumab die Symptome und zudem die krankheitsspezifische Lebensqualität der Patienten verbessert hat. Hier wurde der Anteil der Responder um mehr als 30 Prozent signifikant erhöht. Die positiven Effekte von Mepolizumab auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität werden durch die Ergebnisse aus dem Fragebogen SF-36 bestätigt. Es zeigten sich deutliche Vorteile von Mepolizumab im Vergleich zu einer Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden. In der Studie zeigte Mepolizumab außerdem ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil gegenüber intranasalen Kortikosteroiden allein. Diese Studienergebnisse zur Verträglichkeit fügen sich gut in die Ergebnisse von Studien aus anderen Indikationsgebieten ein, und sie werden aus den Erfahrungen aus dem klinischen Alltag in anderen Indikationen bestätigt. Es geht um die Frage, ob für Mepolizumab ein medizinischer Zusatznutzen im Vergleich zur zVT intranasale Kortikosteroide bei Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann, vorliegt. Die vorliegende Dossierbewertung hat aus der SYNAPSE-Studie einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen abgeleitet, da unklar sei, wie sich die ersetzten Daten nach der Nasenpolypenoperation auf die Effekte auswirken. Wir sind überzeugt, dass die vorgenommenen Ersetzungen von Daten nach der Operation notwendig waren, um eine Quantifizierung des Behandlungseffekts von Mepolizumab gegenüber der Standardtherapie zu ermöglichen und die Vermischung von Effekten zu vermeiden. Aus Sicht von GSK liegt daher für Mepolizumab ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen vor, da alle in der Studie beobachteten Effekte eindeutig und zweifelsfrei quantifizierbar sind. – Vielen Dank. Wir freuen uns auf Ihre Fragen und Diskussionen.

Herzlichen Dank, Herr Diessel, für diese Einführung. – Ich knüpfe an Ihren einführenden Vortrag an und hätte zwei Fragen an die Kliniker. Sie hatten auf die Verlängerung des Zeitraums zwischen zwei Operationen hingewiesen. Wie ist der Stellenwert einer operativen Intervention im vorliegenden Anwendungsgebiet? Wie häufig ist ein Eingriff notwendig? Zweite Frage. Wie sehen Sie den Stellenwert der Biologika, insbesondere Dupilumab und Omalizumab, als Add-on-Therapie zu den intranasalen CS? Gelten alle Patienten innerhalb des Patientenkollektivs mit schwerer CRSwNP und Versagen auf intranasale Kortikosteroide und/oder OP als unkontrollierbar oder schwer kontrollierbar und kommen damit für Biologika infrage? Oder gibt es auch Patienten in dieser konkreten Situation, die in der klinischen Praxis dennoch nicht für eine Add-on-Therapie mit Biologika infrage kommen? – Das wäre etwas, was mich eingehend interessiert. Die erste Wortmeldung kommt von Herrn Mühlbauer. – Herr Privatdozent Dr. Chaker ist mittlerweile zugeschaltet. Er hat gerade noch operiert. Herr Chaker, seien Sie herzlich begrüßt! – Herr Mühlbauer, Sie haben das Wort.

Einen schönen guten Tag aus Bremen! Ich möchte mich kurzfassen und, wenn Sie erlauben, Herr Hecken, das Wort an unseren Kliniker, Herrn Dr. Luckhaupt, weitergeben. Wir haben keine Zweifel, dass ein wirksames Prinzip in das therapeutische Armamentarium hinzugekommen ist. Insbesondere wird Herr Dr. Luckhaupt schildern, warum wir tatsächlich erwarten, dass eine Verringerung insbesondere von wiederholten Nasenpolypenoperationen dadurch möglich wird, was sowohl den Kliniker als auch den Patienten freut. Allein methodisch haben wir Zweifel, ob zum jetzigen Zeitpunkt der Zusatznutzen wirklich quantifiziert werden kann. Herr Diessel hat darauf hingewiesen, dass die Firma es nicht so sieht, dass die Ersetzungsstrategie ein Verzerrungspotenzial bietet. Die AkdÄ schließt sich dem IQWiG an. Wir sehen sehr wohl ein Verzerrungspotenzial. Insbesondere bedeutet die Wertung des schlechtesten gemessenen Wertes vor Operationen letztendlich ein gewisses Verzerrungspotenzial, was eine Überschätzung des Therapieeffektes darstellen kann. Deshalb halten wir zum gegenwärtigen Zeitpunkt mit dieser Studie das Ausmaß des Zusatznutzens noch nicht für quantifizierbar. Vielleicht darf ich, wenn Sie erlauben, Herr Hecken, das Wort an Herrn Luckhaupt weitergeben. Er wird noch eine Anmerkung zur Kritik des IQWiG an der Aspirin-Thematik geben. – Danke schön.

Danke schön. – Bitte schön, Herr Luckhaupt.

Vielen Dank. – Herr Hecken, Sie haben primär nach den Operationen gefragt. Die Operationsindikation muss, wie immer in der Medizin, streng gestellt werden. Diese Indikation ergibt sich bei Patienten mit einer chronisch polypösen Rhinosinusitis dann, wenn eine konservative Therapie nicht zu einer ausreichenden Linderung der Beschwerden – sprich: Riechstörung, Nasenatmungsbehinderung etc. – geführt hat. Ausnahme wäre nur eine Komplikation. Es gibt in seltenen Fällen Komplikationen wie zum Beispiel orbitale Komplikationen. Das ist mehr bei nichtpolypöser Rhinosinusitis chronischer Art der Fall. Davon abgesehen, wird die Indikation dann gestellt, wenn eine ausreichend lange konservative Therapie – sprich: intranasales Steroid, wie vom G-BA angegeben, mit Budesonid und Mometason in Verbindung mit intranasalen Kochsalzspülungen – keine ausreichende Linderung bringt. Kommt es zu bakteriellen Superinfektionen – das ist bei diesem Krankheitsbild relativ selten – , dann wird man für einige Tage gezielt systemisch antibiotisch behandeln. Ein Problem bei diesem Krankheitsbild ist, dass es im Endeffekt ein Krankheitsbild ist, das die Patientinnen und Patienten ihr Leben lang begleitet. Man kann es nicht eben so wegmachen. Im Grunde genommen legen wir in der HNO großen Wert darauf, dass sich die OP-Indikation im Wesentlichen von der Beschwerdesymptomatik der Patienten trotz ausreichender konservativer Therapie ergibt. Ich persönlich habe 40 Jahre klinische HNO-Erfahrung und weit mehr als 1.000 Operationen dieser Art gemacht. Es gibt eine Patientengruppe, die trotz aller Bemühungen konservativer Art, regelmäßiger Kontrollen mehrfach operiert werden muss. Es ist eine Operation, die an der Schädelbasis stattfindet. Wenn ich dort fünf- oder sechsmal operiere, sind diese Operationen, auch wenn ich viel Erfahrung habe und mit der modernen mikroendoskopischen Technik und mit CT-Diagnostik, die vorher zwingend sein muss, auch mit Navigationssystemen, die es heute gibt, arbeite, nicht ganz ohne Risiko. Auch bei einem erfahrenen Operateur kommt es immer wieder zu Rezidiven. Insofern ist das ein ganz wichtiges Thema. Wir haben bei den Patienten, bei denen trotz korrekter mikroendoskopischer Operation immer wieder ein Rezidiv auftritt – wenn man nicht die nächste Nachoperation bei einer entsprechenden Symptomatik- und Beschwerdelage in Betracht zieht –, nur die Chance, wiederum mit Kortison und dem Üblichen, was wir bisher hatten, weiterzubehandeln. Jetzt haben wir die Biologika. Die SYNAPSE-Studie hat uns gezeigt, dass in der Therapiegruppe zum einen der Nasenpolypenscore gebessert wurde und zum anderen die Zahl erforderlicher Operationen gesenkt werden konnte. Die Biologika sind bei diesem Krankheitsbild deswegen so wichtig, weil wir bei diesen monoklonalen humanisierten Antikörpern in das ursächliche Krankheitsgeschehen mehr eingreifen, als wir das bisher zum Beispiel mit dem Steroid konnten. Das muss man ganz klar sagen. Insofern sind wir in der HNO – das ist etwas, womit eine HNO-Klinik jeden Tag zu tun hat – optimistisch, dass wir dadurch, unabhängig von der Studie, in Zukunft Operationen einsparen werden. Bei dem, was das IQWiG angemerkt hatte, der Sache mit der Acetylsalicylsäure-Desaktivierung, bei der sogenannten ASS-Intoleranz, ist es so, dass wir in Deutschland das nicht routinemäßig in den HNO-Praxen und -Kliniken durchführen. Diese Therapie kann auch Nebenwirkungen machen. Es gibt HNO-Kliniken, die sich damit intensiver beschäftigen. Die meisten der 150 deutschen HNO-Kliniken machen das nicht routinemäßig. Es ist eine Maßnahme, die für den Patienten über längere Zeit durchgeführt werden muss. Sie müssen das am Anfang eng kontrollieren. Herr Klimek wird es sicherlich machen, aber in vielen HNO-Praxen ist das nicht Standard. Wir sehen bei Patientinnen und Patienten nach Aspirin-Desaktivierung trotzdem immer wieder erneutes Polypenwachstum. Das muss man einschränkend sagen. – So viel dazu.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Luckhaupt. – Herr Professor Klimek, Sie haben sich gemeldet.

Vielen Dank, lieber Herr Hecken. – Zunächst einmal darf ich Herrn Luckhaupt zustimmen, dass wir es hier mit einem Krankheitsbild zu tun haben, bei dem es trotz aller konservativen Bemühungen einen Kreis von Patienten gibt, für die letztlich nur ein solches Biologikum als Therapieoption übrig bleibt. Bislang haben wir diese Patienten dauerhaft mit systemischen Steroiden, verbunden mit teilweise ganz erheblichen Dauerschädigungen, behandelt. Es gab keine andere Möglichkeit. Ich selbst kenne Patienten, die Operationen in zweistelliger Zahl durchlitten haben. Es ist genau so, wie Herr Luckhaupt das dargestellt hat: Mit jedem neuen Eingriff steigt das Risiko für intrakranielle und orbitale Komplikationen und Ähnliches. Man muss sagen: Die Alternative ist wirklich hervorragend; dankenswerterweise haben wir diese Alternative. Zu der ASS-Desaktivierung. Wir führen das in Wiesbaden regelmäßig durch, teilweise auch mit Erfolg. Aber es ändert nichts an der Tatsache, dass es auch hier einen erheblichen Teil von Patienten gibt, denen wir hiermit nicht helfen können. Dies ist der Teil, der wiederum für ein Biologikum infrage kommt. Die vorliegende Studie, die hier schon zitiert wurde, spiegelt in meinen Augen am besten die Versorgungsrealität wider. Wir haben Vergleichsbiologika, bei denen diese sehr stark betroffenen Patienten nicht eingeschlossen waren. Hier waren alle schon voroperiert. Es war letztlich eine Negativauswahl von Patienten. Bei dieser Gruppe der besonders schwer betroffenen Patienten eine entsprechende Wirksamkeit zu zeigen, ist klinisch sehr überzeugend und entspricht dem, was wir in der Versorgungsrealität benötigen. Ich sehe für diese spezielle Gruppe tatsächlich einen erheblichen Zusatznutzen gegeben, den wir mit allen anderen therapeutischen Möglichkeiten – darin schließe ich die Operationen ein – heute nicht erreichen können.

Herzlichen Dank, Herr Klimek. – Jetzt hat sich Herr Chaker gemeldet. Bitte schön, Herr Chaker.

Schönen guten Tag! Ich bitte um Entschuldigung. Ich habe ein Büro, das stärker frequentiert wird. Ich hoffe dennoch, ich bin gut zu verstehen. Ich bitte auch um Entschuldigung, dass ich etwas zu spät ins Meeting gekommen bin. Das ist der Alltag an einer Universitätsklinik für einen Oberarzt. Ich freue mich sehr, welche Möglichkeiten wir mit diesen neuen Therapeutika haben. Ich glaube, wir sollten uns bei allen durchaus zu diskutierenden Kritikpunkten am Studiendesign – sowohl Vor- als auch Nachteile – auf das fokussieren, worum es wirklich geht. Wir haben eine Patientengruppe, die an einer Systemerkrankung leidet. Die wenigsten dieser Patienten haben allein Nasenpolypen. Vielmehr haben sie Komorbiditäten. Was Henne und was Ei ist, ist uns überhaupt nicht klar. Viele dieser Patientinnen und Patienten haben zum Beispiel eine Analgetikaintoleranz vom NSAR-Typ, was man als Aspirin-Intoleranz bezeichnet. Die bisherigen Therapieversuche, die teilweise, allerdings mit nicht überzeugender Evidenz, auch international immer wieder angegangen worden sind, eine ASS-Desaktivierung, ist kein Game Changer. Man muss auch verstehen, dass die ASS-Intoleranz in Wirklichkeit Ausdruck einer chronischen inflammatorischen systemischen Reaktion ist. Das Interessante daran ist, dass Patienten, die mit verschiedenen Biologika behandelt werden, diese ASS-Intoleranz plötzlich verlieren. Das zeigt, dass es sich um ein inflammatorisches Epiphänomen handelt. Es ist nicht das einzige inflammatorische systemische Feature, das wir beobachten können. Diese Patienten haben teilweise Asthma. Man weiß manchmal nicht, was schlimmer ist: Sind es die Polypen, oder ist es das Asthma? Sie schlafen schlecht. Sie haben ein reduziertes körperliches Aktivitätsniveau, kürzere Aufmerksamkeitsspannen. Sie haben insgesamt eine durchaus gesteigerte Affinität zu anderen psychosozial kompromittierenden Erkrankungen inklusive Depressionen. Wir sehen teilweise Eingriffe in das Hormonsystem. Das ist breite klinische Erfahrung, das sind nicht die klassischen Highlights, die man epidemiologisch abhaken würde. Jetzt kommt der nächste Punkt. Wir können einen großen Anteil der Patientinnen und Patienten in der First Line ansprechen und, wenn wir denen mit einer einfachen konservativen Therapie – topisch nasale Steroide, wirtschaftlich unproblematisch, keine großen Nebenwirkungen – nicht helfen können, sie operieren. Aber was machen wir mit denjenigen, die wir damit nicht erreichen, was machen wir mit denjenigen, die eine Systemerkrankung haben? Für die haben wir neuerdings, bereits seit 2019 in Deutschland zugelassen, das erste Biologikum. 2021, glaube ich, kam das zweite. Jetzt haben wir ein drittes, das ebenfalls vielversprechend ist. Was macht den Unterschied zwischen diesen Biologika aus? Ist das wirklich ein Punkt in einem Systemscore? Nein. Es sind unterschiedliche Patienten, die unterschiedlich gut auf die verschiedenen Biologika reagieren. Warum ist das so? Wir wissen es nicht. Der Job wäre eigentlich zurück zu uns in die Kliniken oder in die Wissenschaft, um zu schauen: Wie können wir durch eine funktionale Endotypisierung herausfinden, welche Patienten am meisten von der Operation profitieren? Was ist der beste Zeitpunkt für welches Treatment? Das haben wir alles nicht; wir haben diese Daten nicht. Wir arbeiten zwar daran, aber wir haben sie nicht. Das, was uns momentan bleibt, ist im Prinzip „Trial and Error“. Wir haben Patienten, die mit den bisher verfügbaren Biologika hervorragend eingestellt werden. Wir haben aber einige, die eine ausgeprägte eosinophile Grunderkrankung haben, die von einem antieosinophilen Wirkmechanismus profitieren können. Für diese Patienten brauchen wir Mepolizumab. Es ist möglicherweise nicht an jeder Stelle das perfekte Medikament. Es hat viele Stärken. Die SYNAPSE-Studie – da gebe ich Professor Klimek recht – reflektiert de facto die Versorgungsrealität, weil Patienten in diese Studie eingeschlossen worden sind, die eigentlich hoffnungslos waren. Auf der anderen Seite muss man aber auch sagen: In einer grobgerechneten Metaanalyse ist es nicht der Wow-Effekt, aber wir haben substanzielle, sehr gute Wirksamkeiten gesehen, übrigens unabhängig davon – das ist das, was den Wissenschaftler in mir überrascht –, wie hoch die Basiseosinophilie im Blut ist. Das heißt, es eignet sich leider nicht als Biomarker, was das schönste und einfachste Tool für uns wäre. Das heißt, wir sind auf andere Dinge angewiesen. Ein Aspekt ist mir noch wichtig. Zum einen haben wir distinkte Wirkmechanismen. Zum anderen haben wir das Problem, dass wir nicht vorhersehen können, welche Patienten wirklich profitieren. Was wir nicht machen sollten, ist, Dinge als „Standard of Care“ darzustellen, die das nicht sind. Die ASS-Desaktivierung ist kein „Standard of Care“ in Deutschland – das ist ganz wichtig –, aus meiner Sicht übrigens zu Recht. Das ist ein Gelehrtenstreit. – Vielen Dank für Ihre Zeit.

Danke schön, Herr Chaker. – Herr Mühlbauer.

Ich möchte kein neues Argument bringen. Ich stimme grundsätzlich all dem Gesagten zu. Aus klinischer Sicht sieht die AkdÄ das grundsätzlich ähnlich. Aber wir haben aufgrund der Datenlage, die wir vorfinden, zu entscheiden. Da gibt es Fragezeichen in der Methodik. Ich wiederhole nicht die Ersetzungsstrategie. Aber viele der Dinge sind ein Mixtum compositum zwischen tatsächlich beobachteten Effekten an den Patienten und Erwartungshaltung für die gesamte Population. Da wünsche ich mir als Wissenschaftler – um diesen Begriff aufzunehmen – eine etwas stabilere Datenlage. Wir haben keine Signale für Sicherheitsprobleme. Aber es handelt sich immerhin um eine Therapie, die in wesentliche Immunregulationen eingreift. Die Patienten werden jahrelang damit behandelt. Wir wollen ungern irgendwann eine unangenehme Überraschung erleben, was Infektionshäufigkeit angeht, was maligne Erkrankung angeht. Noch einmal: Wir haben keine Signale dafür. Aber wir haben auch keine jahrelange Erfahrung. Ich glaube, die Kliniker werden mir zustimmen, dass die Patienten, wenn das funktioniert, vermutlich Jahre, wenn nicht sogar viele Jahre damit behandelt werden. Dementsprechend ist ein Kritikpunkt des IQWiG und der AkdÄ vor allem an der Methodik: Wir brauchen eine bessere Datenlage für Mepolizumab, bevor wir den Zusatznutzen wirklich quantifizieren können. Dass er besteht, daran hat niemand der hier Anwesenden einen Zweifel. Wenn ich die Kritik aufgreife und auf das Verzerrungspotenzial hinweise, dann geschieht das nicht nur aus der Befürchtung, dass es unser Krankenversicherungssystem weiter finanziell belastet, sondern dass wir noch mehr Erfahrung damit brauchen und dass wir forschungsmäßig festere Pflöcke brauchen, bis wir tatsächlich den Zusatznutzen quantifizieren können. Deshalb bleiben wir dabei, dass das im Moment mit dem vorhandenen Datenmaterial nicht zu quantifizieren ist.

Danke schön, Herr Mühlbauer. – Dazu hat sich zunächst Herr Chaker gemeldet. Als Oberarzt werden Sie jetzt richtig gequält, bevor Sie zur nächsten OP müssen. Die Chefs haben immer Zeit, die Oberärzte müssen operieren.

Vielen Dank erst einmal für das Wort. Ich glaube, wir haben alle das gleiche an Workload zu bewerkstelligen. Das ist glücklicherweise gut verteilt. – Ich wollte einen einzigen Punkt matchen. Herr Professor Mühlbauer hat dankenswerterweise hervorgehoben, dass es sich um eine Dauertherapie handelt. Natürlich wissen wir schon aus dem Asthma bronchiale, wie segensreich die Effekte verschiedener Biologika, unter anderem auch Mepolizumab, sind. Es gibt frühere Studien. Als ich in London war, 2009, wurden erste Daten von Mepolizumab mit siebenfach erhöhter Dosis publiziert. Die ursprünglichen Dosen waren deutlich höher, 750 mg subkutan, vierwöchentlich, damals noch in der Asthma-Indikation. Ich werde das Argument des IQWiG nicht aufgreifen. Ich sehe das erheblich anders. Ich sehe die Verzerrungseffekte nur zugunsten des Präparates. Ich würde mich gerne biomathematisch überzeugen lassen, wenn es anders wäre. In Bezug auf potentielle langfristige Nebenwirkungen sehe ich weder ein Safety-Signal in dieser Studie, noch in Real Life Evidence aus dem Asthma.

Danke schön, Herr Chaker. – Nun kommt Herr Wernitz vom pharmazeutischen Unternehmer.

Ich würde das zur Verträglichkeit Gesagte unterstreichen. Mepolizumab wurde in einem wirklich extensiven Studienprogramm untersucht. Wir haben mittlerweile mehr als 41 klinische Studien mit über 4.600 Patienten und 77.000 Patientenjahren durchgeführt. Darüber hinaus ist das Nucala seit 2015 zugelassen. Wir sind verpflichtet, Nebenwirkungen regelmäßig zu monitorieren, haben hier also jahrelange Erfahrung. Es gibt keinerlei Anlass, anzunehmen, dass es ernstzunehmende Nebenwirkungen gibt. Es gibt wie bei jedem Arzneimittel, das man injiziert, Reaktionen an der Einstichstelle. Ansonsten kommt es zu Rückenschmerzen und Nasopharyngitis, was aber auch an den Grunderkrankungen liegen kann. Wir haben mit 750 mg i. v. das Studienprogramm für Nucala begonnen. Auch da war überhaupt nichts zu sehen. Wir haben mittlerweile elf Jahre Daten aus dem Compassionate Use Program vom hypereosinophilen Syndrom. Da war auch nichts zu sehen. Von Asthma haben wir Langzeitdaten von 4,8 Jahren. Es gibt absolut keinen Anlass, wegen der Verträglichkeit Sorge zu haben. Das ist übrigens in anderen Indikationen ganz anders. Als Arzt in der Pharmaindustrie habe ich den Vorteil, in vielen Indikationen unterwegs sein zu dürfen. Bei den gastroenterologischen chronischen Erkrankungen – Colitis ulcerosa, Morbus Crohn – ist es in der Tat so, dass wir erhebliche Infektionsgefährdungen und teilweise auch erhöhte Malignomrisiken unter den Biologika haben. Das alles sehen wir hier nicht. Die Eosinophilen haben ihre normale Abwehrfunktion im Körper. Nucala normalisiert die Werte aus dem erhöhten Bereich und schaltet sie nicht gänzlich aus. Ansonsten würden wir gerne noch etwas zur Ersetzungsstrategie sagen. Dazu bin ich allerdings nicht in der Lage, sondern mein Kollege, der Statistiker Herr Renninger, wenn das in Ordnung wäre.

Ja, dann soll er es tun. Bitte schön.

Danke schön. – Ich glaube, bei der Ersetzungsstrategie müssen wir ein Stück zurückgehen: Was war das Ziel der Studie? Was ist das Ziel der Nutzenbewertung? Das Ziel der Nutzenbewertung war, die Wirksamkeit von Mepolizumab als Add-on-Therapie zur Erhaltungstherapie gegenüber der zVT zu vergleichen. Die zVT, wie schon gesagt, besteht aus den intranasalen Kortikosteroiden und gegebenenfalls hohem CS. In der Studie waren Patienten eingeschlossen, die alle voroperiert waren, teilweise schon mehrfach voroperiert. Wir haben von den Klinikern gehört, dass eine Operation mit schwerwiegenden Komplikationen assoziiert sein kann, dass eine Operation nicht die inflammatorische Ursache der Erkrankung beseitigt. Es kommt häufig zu Rezidiven, sodass Patienten in ihrer Krankheitsgeschichte Operationen ansammeln. Wir haben auch gehört, dass bei wiederholen Operationen das Risiko für Komplikationen immer weiter ansteigt. Deshalb ist es laut Leitlinie ein übergeordnetes Ziel der Erhaltungstherapie, Operationen zu vermeiden. Wenn eine Operation trotzdem stattfindet, dann hat die Erhaltungstherapie erst einmal ihr Ziel nicht erreicht. Der negative Outcome, das Nichtansprechen auf die Erhaltungstherapie, wird mit der Ersetzungsstrategie, mit dem Nichtansprechen, Non-Responder, in der Analyse widergespiegelt. Die Ersetzungsstrategie findet in beiden Armen statt und betrifft nur 16 Prozent der Patienten in der Studie. Weiterhin ist zu erwähnen, dass das das standardmäßige Vorgehen im Anwendungsgebiet ist. Die Ersetzung von Daten nach Operation ist in diesem Anwendungsgebiet die Regel. Es ist auch eine explizite Forderung der Zulassungsbehörden, die Studie so zu designen. Weiterhin wollte ich erwähnen, dass die Endpunkte zur Operation, die von den Experten als sehr relevant gewertet werden, nicht von der Ersetzungsstrategie betroffen sind. Auf die Zeit bis zur Operation, auf die Jahresrate der Operationen, wo wir erhebliche Effekte sehen, hat die Ersetzungsstrategie überhaupt keinen Einfluss. Diese Daten eignen sich sehr wohl zur Quantifizierung des Zusatznutzens. Unserer Ansicht nach tun das auch die anderen Daten, wo wir in der Morbidität und in der Lebensqualität erhebliche Effekte sehen.

Herzlichen Dank, Herr Renninger. – Jetzt hat Frau Afraz von der KBV das Wort.

Ich habe drei Fragen bzw. Nachfragen zu Themen, die wir bereits angeschnitten haben, alle speziell an die Kliniker. Meine erste Frage zielt auf den Stellenwert der OPs in diesem Anwendungsgebiet ab. Habe ich richtig verstanden, dass für Sie, die Kliniker, ein erklärtes Ziel ist, die Anzahl von OPs bzw. von OPs überhaupt in diesem Anwendungsgebiet zu reduzieren, ganz zu verhindern? Stellt die Anzahl von OPs in diesem Anwendungsgebiet einen relevanten Endpunkt in der vorliegenden Studie dar? – Am besten stelle ich die Fragen wohl peu à peu.