Oral hearing: Mepolizumab (Neues Anwendungsgebiet: eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis)

Meine Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich begrüße Sie zu unserer Anhörung, die erste bezogen auf Mepolizumab – wir haben noch weitere, die folgen werden –, jetzt neues Anwendungsgebiet Behandlung der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis. Wir haben als Basis für diese Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer GSK, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und die Deutsche Atemwegsliga und als Kliniker Herr Professor Dr. Brehler, auch für den Ärzteverband der Deutschen Allergologen, und vom Verband der Forschenden Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten Herr Diessel, Herr Wernitz, Herr Renninger und Herr Lukas anwesend sein, für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Frau Professor Holle und Herr Professor Moosig, für das Universitätsklinikum Münster Herr Professor Dr. Brehler und Herr Dr. Rasch für den vfa. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Herr Dr. Kardos, Sie sind erst für die nächste Anhörung da.

Für beide Anhörungen. Ich habe zwei Links für beide Anhörungen.

Sie sind für beide Anhörungen. Dann ist Herr Kardos hiermit auf der Liste. – Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zur Dossierbewertung und zum Wirkstoff darzulegen. Dann treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Bitte schön, Herr Diessel, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundlichen einleitenden Worte Gerne darf ich zunächst kurz unser Team und mich vorzustellen. Das sind Herr Dr. Martin Wernitz aus der Medizin, Herr Marco Lukas aus dem Market Access, Herr Marius Renninger aus der Biostatistik, und mein Name ist Matthias Diessel, ich leite den Bereich Market Access bei GSK. Der monoklonale Antikörper Mepolizumab wurde 2015 erstmals im Anwendungsgebiet schweres refraktäres eosinophiles Asthma bei Erwachsenen zugelassen, die Zulassung wurde 2018 auf Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren erweitert. Für diese Anhörung ist die folgende aktuelle Indikationserweiterung relevant: Anwendungsgebiet der Patienten ab sechs Jahren mit schubförmig remittierender oder refraktärer eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis, abgekürzt EGPA. Ich möchte drei Aspekte ansprechen: erstens das Erkrankungsbild, zweitens die bisherigen Therapieoptionen und drittens die Studienergebnisse zu Mepolizumab. Erstens, das Erkrankungsbild: Bei der EGPA handelt es sich um eine schwerwiegende bis lebensbedrohliche Erkrankung, die als „Orphan disease“ eingestuft wird. Die EGPA tritt meist im Erwachsenenalter auf und betrifft Frauen und Männer gleichermaßen. Das klinische Erscheinungsbild der EGPA ist sehr unterschiedlich. Im Vorfeld der EGPA besteht bei vielen Patienten über viele Jahre hinweg ein Asthma bronchiale und/oder eine allergische Nasenschleimhautentzündung und Nasennebenhöhlenentzündung. Im Verlauf der EGPA kommt es im Blut zu einem massiven Anstieg der eosinophilen Granulozyten und zu einer Entzündung von Blutgefäßwänden, einer Vaskulitis. Vaskulitis verursacht oft – von Tag zu Tag wechselnde – Gelenkschmerzen und muskelkaterähnliche Beschwerden. Im Rahmen der Vaskulitis kann es zu Entzündungen in vielen Organen kommen, zum Beispiel in Lunge, Herz, Magen-Darm-Trakt, Haut, Nieren und im Nervensystem. Die EGPA hat meist einen schubförmig remittierenden Krankheitsverlauf. Dies führt zu fortschreitenden unheilbaren Organschäden und schweren, potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen. Patienten mit EGPA haben auch eine deutlich verringerte Lebensqualität. Zweitens, die bisherigen Therapieoptionen: Die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten zur Therapie der EGPA sind sehr begrenzt. Bis zur Zulassung von Mepolizumab waren ausschließlich systemische Glukokortikoide zur Behandlung der EGPA zugelassen. Die zur Behandlung empfohlenen Therapien, wie orale Kortikosteroide oder Immunsuppressiva, basieren jedoch auf limitierter Evidenz und weisen ein ungünstiges Sicherheitsprofil auf. Auch zielen die bisherigen Therapien ausschließlich auf die Behandlung der Krankheitssymptome ab und sind unwirksam gegen die Ursachen der EGPA. Folglich ist Mepolizumab die erste zielgerichtete ursächliche Therapieoption. Das Hauptziel der EGPA-Behandlung ist ein langanhaltender Rückgang der Symptome (also Remission), das Verhindern von Rezidiven sowie die Verringerung der eingesetzten OCS-Dosierungen, um auch eine Verringerung der Nebenwirkungen und Belastungen von OCS zu erreichen. Drittens, die Studienergebnisse zu Mepolizumab: Mepolizumab wurde in der randomisierten doppelblinden kontrollierten Phase III Studie MIRRA untersucht. Diese Studie stellt einen Meilenstein in der Behandlung von Patienten mit EGPA dar. Sie ist die bisher einzige Studie, die Evidenz für die Anwendung eines Arzneimittels zur Behandlung der EGPA gezeigt hat. Die Diagnosekriterien von MIRRA haben Eingang in den klinischen Alltag gefunden. Die MIRRA-Studie orientiert sich an der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Mepolizumab wird mit OCS verglichen, dem bisher einzigen in der Behandlung der EGPA zugelassenen Arzneimittel. In beiden Behandlungsarmen konnten die Patienten gegebenenfalls weitere immunsuppressive Therapie erhalten. Das Therapieziel der MIRRA-Studie wurde mit Mepolizumab durch erhebliche Verbesserungen hinsichtlich der Remission, des Zeitgewinns bis zum ersten EGPA-Rezidiv, der Halbierung der EGPA-Rezidiv-Jahresrate und der Verringerung der OCS-Dosis erreicht. Mepolizumab war auch in diesem Krankheitsbild gut verträglich, linderte krankheitsspezifische Symptome und verbesserte dadurch spürbar die Lebensqualität. Insgesamt belegt die MIRRA-Studie als erste RCT bei schubförmig remittierender oder refraktärer EGPA den erheblichen medizinischen Zusatznutzen von Mepolizumab. – Wir freuen uns auf Ihre Fragen und die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Herr Diessel, für die Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Vielleicht können Sie uns kurz erläutern, wie die EGPA in der klinischen Praxis behandelt wird. Dabei wäre für mich von besonderem Interesse, wie bei Rezidiven oder refraktären Erkrankungen vorgegangen wird und welche Rolle der Beginn oder die Anpassung einer immunsuppressiven Therapie spielt. Zweite Frage: Ist der Krankheitsverlauf der EGPA bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar, oder gibt es wesentliche Unterschiede, zum einen im Krankheitsverlauf, zum anderen möglicherweise in der Behandlung? Das wären zwei Dinge, über die wir zu Beginn sprechen könnten. Ich sehe, Herr Kardos hat die Hand gehoben. Ich bitte, Wortmeldungen im Chat zu schreiben. Ich beginne mit Herrn Kardos.

Vielen Dank. – Es handelt sich um eine relativ seltene Erkrankung mit einem nicht vorhersagbaren Verlauf, manchmal außerordentlich bedrohlich, manchmal nicht beherrschbar. Wenn es beherrschbar ist, dann sind als Therapien, die vom G-BA aufgeführt sind, immunsuppressive Therapien, zytotoxische Therapien und Kortikosteroid-Therapien verfügbar. Es ist außerordentlich schwierig, eine Balance zwischen den Patienten in einem einigermaßen stabilen Zustand zu finden und andererseits nicht zu sehr täglich 50 mg Prednisolon über Jahre mit schwerwiegenden Nebenwirkungen zu geben. Ich habe die Begründung des IQWiG gelesen. Meine einzige Anmerkung dazu ist: Wenn ein Patient unter einer Therapie, die hier aufgeführt wurde, überhaupt einigermaßen stabil gehalten werden kann, wird ein Kliniker nicht versuchen, die Kortison-Dosis zu erhöhen – vielleicht ist es noch ein wenig besser – oder eine neue immunsuppressive Therapie einzuführen; es sei denn, es ist eine katastrophale Verschlechterung. Dann muss man das machen. Ich behandle schon drei Patienten mit Mepolizumab. Ich sehe den Vorteil darin, dass man eine wenig toxische Therapie – mittlerweile hat man sechs Jahre Erfahrung damit – haben kann, die auf die Dauer gesehen die zytotoxischen und die Kortikosteroid-Therapien ersetzt. Das ist ein Riesenvorteil im Hinblick auf die Lebensqualität, auf die Lebenserwartung des Patienten. Inwieweit sich das bei dieser seltenen Krankheit in einer doppelblinden randomisierten Studie erfassen lässt, habe ich meine Zweifel. Wie gesagt, man versucht als Klinker, diese rezidivierende, häufig in Schüben auftretende Erkrankung mit einer so niedrigen nebenwirkungsreichen Therapie zu behandeln, wie es nur möglich ist. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Kardos. – Jetzt habe ich Frau Professor Holle.

Vielen Dank. – Ich möchte kurz Stellung nehmen. Mein Kollege, Herr Professor Moosig, den Sie hier auch sehen, und ich sind zuständig für die deutschen Leitlinien. Ich bin auch unter anderem bei den europäischen Leitlinien für diese Erkrankung dabei. Die Tatsache, dass Glucocorticoide zugelassen sind und bei dieser Erkrankung angewendet werden, ist unbestritten. Aber in der klinischen Praxis werden Sie kaum Patienten finden, die durch eine Glucocorticoid-Monotherapie in eine ausreichende Remission und dauerhafte Remission kommen, vor allen Dingen, dass sie wirklich auf die sogenannte frühere alte Cushing-Schwelle von Prednisolon 7,5 mg pro Gramm oder weniger herunterkommen. Das heißt: Auch wenn Sie keine anderen zugelassenen Therapien haben, haben Sie immer schon konventionelle Immunsuppressiva angewendet. Das steht auch so in den Leitlinien, selbst wenn es keine randomisierten kontrollierten Studien dazu gibt. Was bei dieser Erkrankung sehr wichtig ist, das haben wir versucht, in unserer Stellungnahme zu verdeutlichen: Die EGPA ist eine heterogene Erkrankung. Wir haben zwei Phänotypen, die miteinander überlappen. Der eine Phänotyp ist die Vaskulitis, die eher einen Autoantikörper hat, der ANCA heißt. Die können Sie mit einer konventionellen Immunsuppression oder Rituximab, einer B-Zell-depletierenden Therapie, wahrscheinlich sehr gut behandeln. Die Mehrzahl der Patienten hat aber eosinophile Organmanifestationen, Sinusitis, Asthma, möglicherweise andere Organbeteiligungen mit einer eosinophilen Organinfiltration. Die klinische Praxis sagt eindeutig, dass diese von Mepolizumab außerordentlich profitieren. Wir senken den Steroidbedarf ab. Sie wissen, die hochdosierte Langzeitsteroidtherapie ist mit vielen Komplikationen behaftet, und wir kontrollieren diese Erkrankung. Man muss sagen, dass in der MIRRA-Studie die Endpunkte sehr streng gewählt worden sind. Deshalb mag das Outcome bezüglich der Remissionsraten für Sie enttäuschend sein, aber der Endpunkt mit der Reduktion des Prednisolons auf 4 mg pro Tag war sehr stark und sehr streng gewählt.

Danke schön, Frau Holle, für diese Einordnung. – Ich sehe gerade Herrn Moosig vor mir. Haben Sie noch Ergänzungen, Herr Moosig, oder Haken daran?

Ich habe keine Ergänzung mehr. Das kann ich nur unterstreichen. Vielleicht noch als Ergänzung zu dem Kollegen von vorhin, dass wir mittlerweile zahlreiche Patienten schon vor der Zulassung mit Mepolizumab behandelt haben. Das ist jetzt keine wissenschaftliche Evidenz, aber es bestätigt sich im klinischen Alltag, dass das ein extrem wertvolles Medikament bei dieser Erkrankung ist, und sehr vielen Patienten mit ganz wenig unerwünschten Wirkungen erlaubt, die Glucocorticoide zu reduzieren oder ganz abzusetzen und häufig konventionelle immunsuppressive Medikamente ganz abzusetzen, sodass sich das, was man aus der MIRRA-Studie und den sekundären Auswertungen dazu herauslesen kann, im klinischen Alltag voll bestätigt.

Danke schön, Herr Moosig. – Jetzt Herr Professor Brehler, dann eine Frage von Frau Wenzel-Seifert. Herr Professor Brehler.

Vielen Dank. Ich wollte das gern unterstützen. Die Glucocorticoide sind bei vielen Patienten in ausreichender Menge gegeben, in der Lage, die Erkrankung zu kontrollieren, aber wegen der Nebenwirkungen nicht möglich. Das ist der Hauptgrund für die Immunsuppression, die letztlich aber nicht zugelassen ist und damit bei den Patienten strenggenommen einen Heilversuch darstellen würde. Das wollte ich nur anmerken. Das heißt, wir haben keine anderen zugelassenen Therapien. Wenn wir hier eine Möglichkeit haben, die Steroiddosis zu senken und vielleicht zusätzlich andere Immunsuppressiva zu ersetzen, ist das ein wesentlicher Fortschritt. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Brehler. – Frau Wenzel-Seifert, KBV.

Ich habe eine weitere Frage zu den Immunsuppressiva. Ich habe herausgelesen und gehört, dass es verschiedene Gründe gibt, die gegebenenfalls einzusetzen, einmal, um eventuell den Krankheitsverlauf zu beeinflussen. Ich habe der Evidenz entnehmen können, dass das eher nicht der Fall ist, dass die Studien dazu keine eindeutigen Daten zeigen, dass es hier tatsächlich Effekte gibt. Der andere Punkt ist, die Dosis der Glucocorticoide zu reduzieren. Die Frage ist: Ist das in Studien belegt, dass es tatsächlich erfolgreich ist? Oder machen Sie es nicht, weil es nicht zugelassen ist, wie es gerade anklang? Wie wird damit umgegangen?

Danke schön, Frau Wenzel-Seifert. – Wer möchte dazu etwas sagen? Herr Kardos.

Ich glaube, wir versuchen alle, diese Patienten – ich habe welche, die ich seit 15 Jahren behandele – mit der niedrigsten möglichen Steroiddosis einigermaßen stabil zu halten. Das gelingt meistens nicht vollständig. Dazu kommen unter Umständen noch komplizierte kardiale Komplikationen etc. Ich denke, die Kortisonreduktion ist klinisch angestrebt und erstrebenswert, aber es gelingt in vielen Fällen nicht, vor allem nicht auf dem Niveau von 5 mg oder 7,5 mg. Die zusätzliche, nicht zugelassene Therapie hilft in vielen Fällen, aber auch diese Therapie ist toxisch und gerade über eine solch lange Behandlungszeit problematisch. Es ist ein Riesenvorteil, wenn man den Patienten jetzt mit einem nichttoxischen Behandlungsmodus helfen kann. In vielen Fällen gelang es, die Steroiddosis bei mir auf 2 mg, 3 mg, 4 mg täglich zu reduzieren, das Asthma zu kontrollieren und weiteren Organbeteiligungen vorzubeugen. Ich wüsste nicht, was ich mache, wenn diese Therapie bei den Patienten, die ich derzeit behandle, nicht mehr als erstattungsfähig angesehen wird. Wie werde ich diese Patienten dann weiter behandeln?

Danke schön. – Jetzt habe ich Herrn Professor Moosig, dann Herrn Martin von GSK. Den habe ich bei mir nicht auf dem Zettel. Aber das spielt keine Rolle, wer immer der Martin ist, hat das Wort und dann Frau Wenzel-Seifert zur Nachfrage. Herr Professor Moosig.

Ich wollte nur ergänzen, dass es eher so ist, dass die Datenlage für konventionelle immunsuppressive Medikamente sehr schlecht ist. Der klinische Eindruck ist, dass bestimmte Konstellationen – das hat meine Kollegin, Frau Professor Holle, eben ausgeführt –, insbesondere die vaskulitischen Manifestationen, schon auf Cyclophosphamid und ähnliche immunsuppressive Medikamente ansprechen. Die Datenlage ist aber relativ dünn. Es gibt Studien, die teilweise mit gemischten Patientenkollektiven gemacht worden sind. Es gibt keine wirklich guten Studien, sodass die MIRRA-Studie, die erwähnt wurde, auch unter dem Gesichtspunkt der Studienpopulation und der Eindeutigkeit der Intervention besser ist, als das, was wir bisher hatten. Falls das die Frage war: Man kann schon sagen, dass konventionelle Immunsuppressiva auch eine gewisse Wirksamkeit haben. Ich hatte vorhin die Frage so verstanden, als würden die nichts nützen. Sie sind in der Steroideinsparung hilfreich, aber nicht so effektiv, wie wir es jetzt mit dem Mepolizumab sehen.

Danke schön, Herr Professor Moosig. – Jetzt kommt Herr Dr. Martin Martin. Ich nehme an, das ist Herr Renninger?

Nein, Wernitz. Entschuldigung.