Oral hearing: Filgotinib (Neues Anwendungsgebiet: Colitis Ulcerosa)

Guten Morgen, meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir müssen pünktlich beginnen, weil wir heute ein anspruchsvolles Programm haben. Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, heute ist wieder Anhörungstag. Wir beginnen mit TOP 4.1.1 Filgotinib, jetzt im Indikationsgebiet Colitis ulcerosa, also neues Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 23. Februar dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Galapagos Biopharma Germany GmbH, AbbVie Deutschland, Bristol-Myers Squibb, Takeda und Lilly, von den Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss wieder die Anwesenheit feststellen, weil wir ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Galapagos müssten zugeschaltet sein Herr Poker, Herr Privatdozent Dr. Orzechowski – ich sehe ihn, höre ihn aber nicht –, Herr Dr. Batra. Ich höre nichts. Alle hören, und ich höre nichts. Das ist richtig toll. Dann fängt das schon richtig gut an. – So, jetzt sind wir wieder da, alles klar. – Dann müsste zugeschaltet sein Herr Professor Stallmach von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Frau Dr. Kliemt und Frau Hammer für AbbVie, Herr Dr. Kudernatsch und Frau Dr. Fanter für Takeda, Frau Dr. Hagen und Frau Hohmann von Bristol, Frau Dr. Lehmann und Herr Söhnchen von Lilly und Herr Dr. Rasch vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung einzugehen, und danach machen wir unsere Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für Galapagos?

Das übernehme ich.

Bitte schön, Herr Poker, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, zu unserem neuen präferenziellen Januskinase-1-Inhibitor für Filgotinib in der Behandlung der mittelschweren bis schweren Colitis ulcerosa Stellung zu nehmen. Damit Sie wissen, wer von unserer Seite an der Diskussion teilnimmt und die Fragen beantwortet, würde ich kurz meine beiden Kollegen aus der Medizin hier im Raum vorstellen. Neben mir sitzen zum einen Herr Dr. Orzechowski, Leiter Medical Affairs bei Galapagos, und Herr Dr. Batra, Medical Advisor für Filgotinib in der Gastroenterologie. Mein Name ist Hannes Poker, und ich leite den Bereich Market Access bei Galapagos. Wir kommen nun zur Erkrankung der Colitis ulcerosa und Filgotinib als neuer Substanz in dieser Indikation. Die Colitis ulcerosa ist eine chronische entzündliche Erkrankung des Darms. Die Patienten sind bei Erkrankungsbeginn zumeist jung und oft über Jahrzehnte hinweg physisch und psychisch stark belastet, insbesondere durch den unvorhersehbaren Verlauf der Erkrankung, der durch Schübe und Phasen der Remission gekennzeichnet sein kann. Typische Symptome dieser chronischen entzündlichen Erkrankung sind mehrfach am Tag blutige schleimige Durchfälle zusammen mit krampfartigen Bauchschmerzen. Bei mittelschwerer bis schwerer Krankheitsaktivität können systemische Begleitsymptome wie Erschöpfung, Fieber, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gewichtsverlust oder Dehydrierung auftreten. Aufgrund der anhaltenden Entzündung kann es weiterhin zu extraintestinalen Manifestationen kommen, und das Risiko für Darmkrebs ist bei anhaltender Krankheitsaktivität erhöht. Bedingt durch die hohe Krankheitslast und den hohen Leidensdruck der Patienten ist die Lebensqualität der jungen Betroffenen deutlich eingeschränkt und eine Teilnahme am normalen Leben teilweise nur bedingt möglich. Neben den physischen Manifestationen leiden die Betroffenen daher oft unter Ängsten und Depressionen. Das schnelle Erreichen einer klinischen Remission und die Bewahrung einer langfristigen steroidfreien klinischen und endoskopischen Remission ist daher gemäß der S3-Leitlinie das primäre Behandlungsziel für alle Patienten mit Colitis ulcerosa. Zum Erreichen dieses Behandlungsziels stehen den Betroffenen heutzutage neben konventionellen Therapien mit den Aminosalizylaten, Thiopurinen und Glukokortikosteroiden bereits mehrere Biologika zur Verfügung. Die zugelassenen Biologika umfassen TNF-alpha-Inhibitoren wie Adalimumab, den IL-12 und 23 Ustekinumab und den Integrininhibitor Vedolizumab. Mit Tofacitinib steht zudem seit 2019 ein erster Vertreter der Substanzklasse der JAK-Inhibitoren in der Behandlung der mittelschweren bis schweren Colitis ulcerosa zur Verfügung. Herauszuheben ist, dass keine der verfügbaren Therapieoptionen allen Patienten nachhaltige Besserung verschafft. So spricht auf die TNF-alpha-Inhibitoren bereits etwa initial ein Drittel der Patienten nicht an. Insbesondere bei dieser Wirkstoffklasse ist zudem oft ein sekundärer Wegfluss zu beobachten, der über die Hälfte der Patienten im Laufe der Zeit beschrieben ist. Auch bei der Behandlung mit Vedolizumab, Ustekinumab und Tofacitinib geht man davon aus, dass über längere Zeit lediglich etwa die Hälfte der Patienten davon profitiert. Bei vielen mit Biologika behandelten Patienten kommt es zudem zum Nachlassen der Wirksamkeit, und man wirkt dem durch Dosiserhöhung oder Intervallverkürzung oder auch den Wechsel eines Präparates entgegen. Als letzte Konsequenz und bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber den etablierten medikamentösen Therapien bleibt bei einem anhaltenden schweren Krankheitsverlauf nur die Möglichkeit der Proktolektomie, also der kompletten Entfernung des Dickdarms. Es besteht also ein hoher therapeutischer Bedarf an weiteren effektiven Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Colitis ulcerosa. Mit der Zulassung von Filgotinib steht nun ein präferenzieller JAK-1-Inhibitor zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa als Erweiterung des Therapiespektrums zur Verfügung. Filgotinib ist eine schnell wirksame und gut verträgliche Substanz, mit deren Behandlung Patienten das primäre Behandlungsziel erreichen. Unter Filgotinib erreichen gegenüber Placebo signifikant mehr Patienten die klinische Remission nach EBS im Mayo Clinic Score, zudem erreichen signifikant mehr Patienten im Vergleich zu Placebo den Endpunkt der sechs Monate steroidfreien Remission. Das ist bisher in den zulassungsbegründenden Studien der längste definierte Zeitraum für dieses wichtige Therapieziel. Die unter der Behandlung eingetretene Verbesserung der klinischen Symptomatik und Lebensqualität bleibt auf Basis kürzlich publizierter Zwischenauswertung der laufenden Langzeitstudie über einen längeren Zeitraum erhalten. Filgotinib stellt eine sichere Therapie in der Colitis ulcerosa dar; schwerwiegende und unerwünschte Ereignisse treten im Vergleich zu Placebo mit der gleichen Häufigkeit auf. Zudem zeigen die Sicherheitsdaten aus der rheumatoiden Arthritis, dass es sich um eine gut verträgliche und sichere Therapieoption handelt. Filgotinib hat zudem weitere Vorteile gegenüber den bisher zugelassenen Substanzen. Im Vergleich zu Biologika weist Filgotinib einen schnellen Wirkeintritt auf, der insbesondere bei Betroffenen mit hoher Krankheitsaktivität ein wichtiges Kriterium bei der Therapieauswahl ist und durch den Patienten unmittelbar wahrgenommen wird. Zudem ist kein Monitoring auf die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern erforderlich. Als weiterer Unterschied zu den Biologika, die per Infusion oder subkutane Applikation verabreicht werden, kommt es durch die orale Gabe nicht zu applikationsbedingten unerwünschten Ereignissen. Im Vergleich zu dem in der Colitis zugelassen Pan-JAK-Inhibitor Tofacitinib hemmt Filgotinib präferenziell JAK 1. Dies kann für den Therapieerfolg eine Rolle spielen, da die JAK-Präferenzen möglicherweise mit unterschiedlichem Auftreten von unerwünschten Ereignissen assoziiert sind. Ich komme zum Schluss. Auch wenn wir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine vergleichenden Daten vorlegen konnten, ist der medizinische Nutzen von Filgotinib für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa eindeutig vorhanden. Filgotinib ist eine orale, schnell wirksame und gut verträgliche Therapieoption mit geringem Arzneimittel-Interaktionspotenzial. Filgotinib trägt damit unmittelbar zum Erreichen des primären Therapieziels in der Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa bei. – Danke schön.

Ganz herzlichen Dank, Her Poker, für diese Einführung. Ich würde mit einer Frage an Herrn Professor Stallmach beginnen. Herr Stallmach, Sie haben in Ihrer Stellungnahme als DGVS ausgeführt, dass Sie bei dem zur Bewertung anstehenden Wirkstoff bei Versagen konventioneller Therapien eine doch sinnvolle Erweiterung der Therapieoptionen sehen. Herr Poker hat uns gerade berichtet, welche Probleme es hier konkret trotz der unterschiedlichen Wirkstoffe, die wir haben, in der Behandlung von Patientinnen und Patienten gibt. Vielleicht könnten Sie uns sagen, was die Entscheidungskriterien bei der Auswahl der Behandlungsoptionen zur Behandlung der Colitis ulcerosa heute im real existierenden Versorgungsalltag sind, damit wir auf der Basis in die Diskussion eintreten können.

Ja, Herr Hecken, herzlichen Dank. Das mache ich gerne. – Wir sprechen über Patienten mit Colitis ulcerosa, das heißt über etwa 270.000 Patienten in Deutschland. In Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität, aber insbesondere in Abhängigkeit von der Krankengeschichte wird im akuten Schub die Medikation gewählt. In Abhängigkeit von der Krankengeschichte heißt: Vorbehandlung, wie zum Beispiel Vorbehandlung mit Steroiden, Erfolg der Steroidtherapie. Steroidabhängigkeit sind wichtige Parameter, um über die Medikamente zu entscheiden. Grundsätzlich ist das Bedürfnis der Patienten zu berücksichtigen. Möchten Patienten eine orale Therapie, möchten sie eine i.v.-Therapie oder eine Subkutantherapie? Für die i.v.-Therapien, für die Subkutantherapien stehen die Biologika zur Verfügung. Das, was wir alle nicht erwartet haben – die Therapie der Biologika ist mit großen Hoffnungen in die Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankung eingeführt worden –, ist der Wirkungsverlust, der bei diesen Patienten eintritt. Der Patient möchte nicht nur eine kurz wirkende Therapie, sondern bei dieser chronischen Erkrankung lange Zeit in Remission bleiben. Das heißt, er möchte eine Remission über mehrere Jahre. Das heißt, wir brauchen Therapien, die bei den Patienten über mehrere Jahre wirken, und hier haben die Biologika Defizite, sodass der Bedarf für neue Therapien besteht. Ein weiterer wichtiger Punkt – das ist eben angesprochen worden – ist die Schnelligkeit der Wirkung. Stellen Sie sich vor, Sie haben eine Erkrankung mit einer mittleren Aktivität, drei- bis viermal pro Tag blutige Diarrhöen. Das ist durchaus etwas, was wir auch mal zwei, drei, vier Wochen kompensieren können. Wenn Sie aber eine hohe Krankheitsaktivität haben, zehn, 15 Stuhlentleerungen, jede Nacht jede Stunde auf Toilette müssen, dann ist das eine Erkrankungsaktivität, die wir nicht akzeptieren können und bei der wir sehr schnell eine Wirkung brauchen. Gerade vor diesem Hintergrund sind die JAK-Inhibitoren von großer Bedeutung, da für diese Klasse gezeigt wurde, dass die Wirkung für die Patienten in der Regel innerhalb der ersten, spätestens innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen einsetzt. Ein weiterer – und das ist meine abschließende Bemerkung – Aspekt sind für junge Menschen Nebenwirkungen, Nebenwirkungen in der Langzeittherapie, und hier ist das Neoplasierisiko zu nennen, hier ist aber auch das Risiko von thrombembolischen Ereignissen von kardiovaskulären Komplikationen zu nennen, und hier scheint ein selektiver JAK-1-Inhibitor Vorteile gegenüber Pan-JAK-Inhibitoren zu haben, sodass ein günstigeres Nebenwirkungsprofil ebenfalls ein Grund ist, eine Therapie für einen Patienten auszuwählen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Stallmach. – Ich schaue in die Runde. – Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung, hat die nächste Frage. Bitte schön, Frau Bickel.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage an den Kliniker. Sie sprachen eben von steroidrefraktären Verläufen. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat zwei Patientengruppen differenziert, die Sie in der Nutzenbewertung gesehen haben, einmal die Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, das war die eine Patientengruppe, und dann die, die auf ein Biologikum oder JAK-Inhibitor unzureichend angesprochen haben; das war die Gruppe 2. Ist diese Patientengruppenaufteilung (akustisch unverständlich, Tonstörung) mit steroidrefraktärem Verlauf? Das ist die Frage, die ich an die Kliniker habe. – Danach habe ich noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer.

Danke schön, Frau Bickel. – Herr Professor Stallmach.

Frau Bickel, wenn Sie Patienten mit einem akuten Schub einer Colitis ulcerosa mit Steroiden behandeln – das ist heutzutage immer noch die Erstlinientherapie –, können Sie drei Situationen unterscheiden: Die erste Situation ist: Der Patient kommt unter dieser Therapie schnell in eine Remission. Dann ist das Behandlungsziel erreicht. Dass trifft bei etwa 50 bis 60 Prozent der Patienten zu. Die zweite Situation ist: Der Patient kommt in eine Remission, Sie können aber die Steroide nicht absetzen, und dann kumulieren die Nebenwirkungen in der Langzeittherapie, das heißt, dieser Patient braucht ein anderes remissionserhaltendes Therapieprinzip. Das sind etwa 20 bis 30 Prozent der Fälle. Dann gibt es eine kleinere Gruppe von Patienten, die steroidrefraktär sind. Das sind meist Patienten, die hospitalisiert werden, die trotz hoher Steroidgaben keine klinische Besserung zeigen. Vor dem Hintergrund der hohen Krankheitsaktivität besteht hier ein Bedarf für schnell einsetzende neue Therapeutika. – Ich hoffe, das beantwortet Ihre Frage.

Frau Bickel.

Darf ich dazu eine Nachfrage stellen? – Aber die Patientengruppen, die der G-BA so differenziert hat, das ist so in Ordnung, oder muss man da noch weitere – Ich fand die Leitlinie nicht ganz so einfach zu lesen, sagen wir es mal so.

Die Leitlinie ist nicht so einfach zu lesen, weil die Behandlung der Patienten nicht so ganz einfach ist und weil die Leitlinie auch viel zu lang ist. Die Gruppe der Steroidabhängigen, Steroidrefraktären ist eine Gruppe, und die zweite Gruppe, die Sie ansprechen, das sind die Patienten, bei denen zum Beispiel ein Biologikum eingesetzt wird – TNF-Antikörper zum Beispiel. Wir wissen aus der klinischen Praxis, aber auch aus der Literatur, dass es bei diesen Patienten häufig innerhalb der ersten zwölf Monate – häufig heißt 50 Prozent – , also bei jedem zweiten Patienten zu einem Wirkungsverlust kommt, sodass hier der Bedarf für neue, weitere Therapien besteht, sodass wir insgesamt für diese Patienten ein möglichst breites Spektrum unterschiedlicher Therapeutika zur Verfügung haben. Hier stellen die JAK-Inhibitoren eine ganz wichtige Innovation dar.

Danke schön. – Frau Bickel.

Vielen Dank. – Ich habe noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer.

Ich habe jetzt Frau Kunz, dann sind Sie wieder an der Reihe, Frau Bickel. Okay. – Frau Kunz, GKV-SV.

Vielen Dank. – Ich habe auch eine Frage an den Kliniker bezüglich des Stellenwertes von Tofacitinib im Hinblick auf die eingeschränkte oder veränderte Fachinformation aufgrund von Sicherheitsbedenken. Können Sie dazu ausführen, welchen Stellenwert Tofacitinib im Rahmen der Biologika hat?

Vielen Dank für die Frage. – Tofacitinib ist mit sehr viel Enthusiasmus in die Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankung eingeführt worden. Man hat gesehen, dass die Patienten in der Praxis auf diese Therapie sehr schnell ansprechen. Wir behandeln nicht nur junge Patienten, wir behandeln auch zunehmend ältere Menschen, also Menschen über 50, 60 Jahre. Es hat sich gezeigt, dass unter diesem Pan-JAK-Inhibitor kardiovaskuläre Komplikationen, thrombembolische Komplikationen, aber auch das Neoplasierisiko erhöht sind, was zu entsprechenden Warnungen durch die FDA, die EMA, aber auch durch Rote-Hand-Briefe geführt hat. Diese haben Ärzte, Ärztinnen, aber auch Patienten sehr verunsichert, sodass das Tofacitinib in der Therapie aufgrund der Langzeitnebenwirkung eher die Bedeutung einer Reservemedikation bekommen hat.

Danke schön. – Frau Kunz, ist Ihre Frage beantwortet? Die EMA hat noch nicht abschließend über diesen Klasseneffekt entschieden. Doch, hat sie? Okay. – Frau Kunz.

Vielen Dank. – Darf ich noch einmal kurz nachfragen?