Oral hearing: Abemaciclib (Neubewertung nach Fristablauf: Mammakarzinom, HR+, HER2-, Kombination mit Fulvestrant)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind im §-35-a-Verfahren, Neubewertung nach Fristablauf: Abemaciclib, Mammakarzinom. Wir haben Stellungnahmen zur Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Februar dieses Jahres, von Lilly Deutschland GmbH, von MSD Sharp & Dohme, von Pfizer Pharma GmbH, von Roche Pharma AG, von Sanofi-Aventis, von Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit feststellen. Für Lilly sind zugeschaltet Frau Professor Kretschmer, Herr Dr. Stoffregen, Herr Dr. Langer und Herr Görgen, außerdem Herr Professor Wörmann und Herr Professor Tesch von der DGHO, für Sanofi Herr Güldner und Herr Seifert, Frau Kauffmann und Frau Keller für Pfizer, Frau Dr. Missbach und Frau Dr. Luig für Roche, Frau Gau und Frau Dr. Pfitzer für MSD, Frau Dr. Herrmann und Frau Dr. Hofstetter für Stemline und Herr Dr. Rasch für den vfa. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Erkennbar nicht. Dann schlage ich vor, dass Frau Kretschmer zunächst einführt, und anschließend werden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Frau Professor Kretschmer, Sie haben das Wort. Ich vermute, Sie machen das für den pharmazeutischen Unternehmer.

Sie haben richtig vermutet, Herr Hecken. – Guten Morgen zusammen, meine Damen und Herren! Herr Vorsitzender! Wir sind heute mit einer Wiederbewertung zu Abemaciclib bei Ihnen, und zwar zum fortgeschrittenen metastasierten Brustkrebs. Die Kollegen – weil es eine Wiedereinreichung ist, kennen sie die meisten der Kollegen auch schon –, die bei mir im Raum sind, stellen sich einfach einmal vor, damit Sie ein Gesicht, Funktion und Namen noch zusammenbringen können.

Schönen Tag zusammen! Christoph Görgen mein Name; ich bin verantwortlich für das vorliegende Dossier.

Schönen guten Tag, Clemens Stoffregen hier. Ich arbeite als Arzt in der klinischen Forschung und bin zuständig für die Weiterentwicklung von Abemaciclib beim Brustkrebs.

Guten Tag! Mein Name ist Frank Langer; ich leite für Lilly die Statistik in Europa.

Und bekanntermaßen: Beate Kretschmer ist mein Name; ich leite die Abteilung Market Access. Wie erwähnt, sind wir mit einer Wiederbewertung hier. Diese beruhte auf einer Befristung bei der letzten Bewertung im Jahre 2020, bei der wir mit der MONARCH-2-Studie bei Ihnen waren, genauso beim fortgeschrittenen metastasierten Brustkrebs, Abemaciclib plus Fulvestrant vs. Fulvestrant. Damals haben wir einen Zusatznutzen bei den postmenopausalen Patientinnen der Zweitlinie erhalten. Die Befristung, um die es heute geht, war erfolgt, weil wir Daten einer weiteren chinesischen Studie haben, der MONARCH-plus-Studie, die ein sehr vergleichbares Studiendesign aufweist. Die Daten sollten wir vorlegen, eben weil sie ein vergleichbares Studiendesign hat, aber auch, um Unsicherheiten auszuräumen, die in der Bewertung auf Ihrer Seite bei den postmenopausalen Firstline-Patientinnen entstanden waren. Im Falle einer Eignung sollten wir auch eine Metaanalyse aus der MONARCH 2 und der MONARCH plus vorlegen, wenn dies geeignet war; und all diesen Anforderungen sind wir vollumfänglich nachgekommen und, wie gesagt, heute bei Ihnen. Bevor wir in die Einzelheiten der Bewertung einsteigen, möchte ich Ihnen noch vorstellen, was denn eigentlich diese Erkrankung ausmacht, was es für die Patientinnen bedeutet und was Abemaciclib in diesem Zusammenhang leisten kann. Patientinnen mit fortgeschrittenem metastasiertem Brustkrebs sind im Schnitt 60 Jahre alt; leider werden sie nicht mehr gesund. Das heißt, es muss das Ziel sein, den Patientinnen ein möglichst langes Überleben bei einer vergleichsweise guten Lebensqualität zu ermöglichen, damit sie auch im Leben noch Dinge erreichen können, mit ihren Kindern, mit ihren Enkelkindern umgehen können, mit Freunden Interaktionen haben können, soziale Teilhabe, in den Urlaub fahren können und das auch als sehr positiv wahrnehmen. Ein bisschen Normalität wäre hier für die Patientinnen sicherlich das wichtigste Ziel. Die Bewertung im Jahre 2020 hat bereits gezeigt, dass die Patientinnen im Gesamtüberleben deutlich profitieren. Sowohl in der Erstlinie als auch in der Zweitlinie konnten wir das Gesamtüberleben deutlich steigern: In der Erstlinie waren es sieben Monate, in der Zweitlinie 14 Monate, unseres Erachtens schon sehr bedeutsame Zahlen. Dies ist in einem guten Gesundheitszustand und bei einer guten, verbesserten Lebensqualität erreichbar. Die Zeit bis zur Chemotherapie konnten wir ebenfalls verlängern, und zwar um elf Monate. Wenn man weiß, dass Chemotherapie häufig mit sehr deutlicher Toxizität verbunden ist, ist auch dies ein guter Vorteil, den wir für die Patientinnen hier mit Abemaciclib leisten können. Ebenfalls gesteigert ist die Zeit bis zum erneuten Tumorwachstum, was immer Sorgen auslöst, was immer einen Therapiewechsel bedingt; auch da konnten wir die Zeit mit Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant vs. Fulvestrant verlängern. Der Umfang der und der Umgang mit den unerwünschten Ereignissen sind bekannt. Die Behandlung und das Management der Diarrhö erfolgt routiniert, ist mittlerweile in den Leitlinien für jedermann dargelegt und kann damit auch gut behandelt werden. Die geringen Therapieabbruchraten – wir haben mittlerweile vier Jahren Erfahrung mit Abemaciclib in der alltäglichen Anwendung – zeigen uns, dass die positiven Aspekte, von denen ich gerade berichtet habe, bei Weitem das kompensieren, was die unerwünschten Ereignisse auf der anderen Seite für die Patientinnen bedeuten. Die Patientinnen nehmen diese Abemaciclib-Therapie sehr gut an; die Abbrüche sind sehr selten, auch im Therapiealltag. Die heute zur Diskussion stehende Bewertung umfasst die Daten der MONARCH-2-Studie, der MONARCH-plus-Studie und der Metaanalyse dazu, jeweils aufgeteilt, wie von Ihnen gefordert, in den Menopausenstatus, eben postmenopausal, und einmal First Line und einmal Second Line. Tatsächlich neu sind allerdings nur die Daten der MONARCH-plus-Studie und die Metaanalyse. Die Daten der MONARCH-2-Studie waren bereits zum Zeitpunkt der letzten Bewertung im Jahre 2020 final, sodass da keine neuen Daten hinzugekommen sind. Die Daten sind identisch zu dem, was wir in 2020 vorgelegt haben. Die MONARCH-2-Studie und die MONARCH-plus-Studie sind methodisch hochwertige Studien und sorgfältig durchgeführt. Deshalb nehmen wir die Kritik zum Beobachtungszeitpunkt und zeitraum zwar wahr und zur Kenntnis, weisen aber darauf hin – auch wie beim letzten Mal schon –, dass die Studien eben den Guidelines entsprechen, die die FDA, die EMA und auch die chinesischen Behörden uns auferlegt haben. Die Studien sind und waren State of the Art. Was besonders wichtig ist: Sie eignen sich, um nachzuweisen, was denn eigentlich die Behandlung mit Abemaciclib und Fulvestrant für die Patientinnen in Bezug auf die Lebensqualität und auf die Symptomatik bedeutet. Wenn man zu Beobachtungszeiten in die Literatur guckt, so findet man auch dort den Hinweis darauf, dass längere Nachbeobachtungszeiten nicht unbedingt als optimal angesehen werden, sondern eher als problematisch. Außerdem sind wir der Meinung, dass wir eine bessere Aussage zur Wirksamkeit unter Abemaciclib dadurch auch nicht erreichen würden; denn die Patientinnen sind ja dann schon in einer anderen Behandlung. Letztlich handelt es sich auch um ein generelles Phänomen in der Onkologie und betrifft nicht nur die Bewertung für Abemaciclib. Vor dem Hintergrund, dass hier die Wirksamkeit von Abemaciclib zur Diskussion steht und die Studien hochwertig aufgesetzt und durchgeführt wurden, ist die Vielzahl der signifikanten und patientenrelevanten Endpunkte, bezogen auf die Symptomatik und die Lebensqualität, absolut zu berücksichtigen, so wie Sie es auch schon in der vorhergehenden Bewertung getan haben. Insgesamt ist es eine sehr überzeugende Wirksamkeit bei der Lebensqualität und bei der Symptomatik, die wir hier mit Abemaciclib gerade auch unter den Endpunkten zeigen. Auf Einzelheiten komme ich gleich noch zurück. Die zusätzlichen Daten aus der MONARCH-plus-Studie und der Metaanalyse verstärken die bereits gezeigte sehr gute Wirksamkeit von Abemaciclib im Vergleich zu Fulvestrant. Für postmenopausale Patientinnen in der Erstlinie, die a1-Gruppe, die heute zur Diskussion steht, werden die Ergebnisse durch die Metaanalyse zum Gesamtüberleben, zu Symptomatik und Lebensqualität robuster. Die Patientinnen leben im Median jetzt mindestens sieben Monate länger. Auch ist die Hazard Ratio beim Gesamtüberleben nun sehr vergleichbar zu der Gesamtpopulation, was die Robustheit der Effekte im Gesamtüberleben bei den postmenopausalen Patientinnen in der Erstlinie untermauert. Die neuen Auswertungen zu Symptomatik und Lebensqualität zeigen signifikante Vorteile, die wir schon von der MONARCH-2-Studie kennen. Im Einzelnen berichten Patientinnen der postmenopausalen Erstlinie von weniger Schmerzen; sie haben weniger Übelkeit und Erbrechen, weniger Verstopfung und weniger Beschwerden im Arm-Brust-Bereich. Das Wohlbefinden insgesamt und im Besonderen die soziale Teilhabe werden von den Patientinnen unter Abemaciclib als besser empfunden. Bei den unerwünschten Ereignissen haben wir keine neuen Signale gesehen. In Summe sehen wir für die postmenopausalen Patientinnen in der Erstlinie aufgrund der nun ergänzend vorliegenden Daten der MONARCH plus und der Metaanalyse einen beträchtlichen Zusatznutzen als gerechtfertigt an. Die Unsicherheit aus der Bewertung von 2020 in dieser Patientenpopulation sollte mit den neuen Auswertungen nun ausgeräumt sein. Auch wurde in einer ähnlichen Konstellation bei einem anderen CDK4/6-Inhibitor ein Zusatznutzen anerkannt. Auch dort war die Hazard Ratio in der Teilpopulation oder Gesamtpopulation beim Gesamtüberleben ebenso nahezu identisch, ohne dass eine Signifikanz in der Teilpopulation bestand. Kommen wir nun zu der zweiten Gruppe, zu der Gruppe b1, den postmenopausalen Patientinnen der Zweitlinie. Durch die zusätzlichen Daten aus der MONARCH plus und der Metaanalyse wird auch hier die bereits gezeigte sehr gute Wirksamkeit von Abemaciclib im Vergleich zu Fulvestrant robuster. Die Patientinnen leben im Median auch hier jetzt mindestens 14 Monate länger. Die Auswertungen zur Symptomatik und zur Lebensqualität bestätigen die signifikanten Vorteile, die wir schon aus der MONARCH-plus-Studie kennen. Hier haben wir weniger Fatigue, weniger Schmerzen, weniger Übelkeit und Erbrechen. Die Patientinnen berichten von einem verbesserten Gesundheitsstatus und haben ein besseres emotionales und körperliches Wohlbefinden. Auch hier zeigen sich keine weiteren Signale bei den unerwünschten Ereignissen. Aufgrund der robusten und deutlichen Effekte in dieser Zweitlinienpopulation ist eine Aufteilung in viszerale und nicht viszerale Metastasen für uns unverständlich und nicht nachvollziehbar; denn wenn wir genauer hinschauen, fällt auf, dass die Aufteilung aufgrund eines einzelnen signifikanten p-Wertes entstanden ist. Alle anderen 28 Interaktionstests zwischen den Behandlungen und der Art der Erkrankung in diesem Endpunkt ergaben keine Signale. Das spricht eher für einen Zufallsbefund als für ein robustes Signal. Daraus im Vergleich zu der letzten Bewertung nun ein konfirmatorisches Ergebnis abzuleiten, ist für uns nicht nachvollziehbar. In Summe werden die Ergebnisse der postmenopausalen Patientinnen in der Zweitlinie und auch durch die ergänzend vorliegenden Daten der MONARCH plus und der Metaanalyse bestätigt und rechtfertigen weiterhin einen beträchtlichen Zusatznutzen, und zwar in der Gesamtpopulation a2, bei den Zweitlinienpatientinnen. Fasse ich die Ergebnisse der erneuten Bewertung heute zusammen, die auf Basis der MO-NARCH 2, der MONARCH plus und der Metaanalyse nun vorliegen, so konnten wir eine überzeugende Überlegenheit von Abemaciclib sowohl für First-Line- als auch für Second-Line-Patientinnen zeigen. Alle Patientinnen profitieren von einem deutlich längeren Überleben und weniger patientenrelevanten Symptomen, von einer erst viel später notwendig werdenden Chemotherapie, erst viel später einsetzendem Tumorwachstum, und das bei einer besseren und stabileren Lebensqualität. Die Effekte wiegen bei Weitem die unerwünschten Ereignisse, die gut behandelbar sind, auf und rechtfertigen einen beträchtlichen Zusatznutzen für die postmenopausalen Patientinnen sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinie.

Ganz herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. Ich will mit der Patientengruppe b1 beginnen und auch bezogen auf diese die erste Frage an Herrn Wörmann und Herrn Tesch richten. Sie haben ja zu Recht darauf hingewiesen, dass das IQWiG hier eine Subgruppenbildung vorgenommen hat und dabei zu diametral unterschiedlichen Aussagen zum Zusatznutzen gekommen ist: Bei den viszeral metastasierten Patientinnen wird ein beträchtlicher Zusatznutzen gesehen, bei Patientinnen ohne viszerale Metastasen ein geringerer Nutzen. Sie haben sich als DGHO in Ihrer schriftlichen Stellungnahme auch sehr kritisch mit dieser Subgruppenbildung und überhaupt mit der Effektmodifikation auseinandergesetzt. Vielleicht können Sie uns hier noch einmal vortragen, wie Ihre Sichtweise dazu ist. Frau Kretschmer hat gerade gesagt, das könne im Prinzip nur Zufall sein, aber es gebe keine medizinische Rationale für diese Unterschiedlichkeit. Das ist eine ganz wichtige Frage für diese Patientengruppe, und deshalb würde ich gern damit beginnen. Ich weiß nicht, wer anfangen möchte, Herr Tesch oder Herr Wörmann? – Dann Herr Wörmann; Sie haben die Hand gehoben.

Wir wiederholen jetzt ein bisschen Formulierungen, die schon in früheren Anhörungen verwendet worden sind; aber da es eine neue Anhörung ist, müssen Sie sich das noch mal anhören.

Ja.

Unsere Grundüberlegung ist: Viszerale und nicht viszerale Metastasierung ist zu Beginn einer Metastasierung vielleicht ein Unterschied, hat vielleicht biologische Unterschiede, ist aber vor allem eine Frage des Zeitpunktes des Erfassens und des Einschlusses von Patientinnen in diese Studien. Wir gehen leider davon aus, dass eine Patientin mit einer initialen Metastasierung – zum Beispiel lymphogen, dann ossär –nach ausreichend langer Lebenszeit leider dann auch in ein Stadium von falscher viszeraler Metastasierung hineinkommt, sodass das weniger ein biologischer Unterschied ist als eher eine Frage des Zeitpunktes. Dazu passt, dass wir in den anderen Studien mit denselben Substanzen, mit CDK4/6-Inhibitoren, diese Unterschiede so nicht wahrgenommen haben. Ich kann vielleicht noch ergänzen: Wir haben bei anderen Mammakarzinomen in den letzten Jahren gesehen, dass zunehmend Patientinnen mit Hirnmetastasen auftauchen. Da denken wir auch nicht, dass sich die Krankheit geändert hat, sondern dass die Frauen länger leben, sodass sie leider dann auch so ein Stadium der Erkrankung mit Hirnmetastasen erleben, was wir früher ganz selten gesehen haben, sodass unsere Zusammenfassung hier war: Wir können das glücklicherweise nicht als grundsätzliches Phänomen feststellen. Wenn es so wäre, dann würden wir es wahrscheinlich für alle CDK4/6-Inhibitoren gesehen haben. Deswegen glauben wir auch eher, dass es sich hier um ein Phänomen der Auswertung handelt; denn wenn man viele Subgruppen macht, dann ist auch mal irgendeine mit einem positiven Ergebnis da. Wir haben früher schon mal ein Paper gemacht – ich glaube, 2016 –, relativ ausführlich, in dem wir uns zu Subgruppen geäußert haben. Da haben wir neben den Effekten vor allem die biologische Rationale oder die klinische Rationale gesehen, und die fehlt uns hier.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Tesch, Ergänzung?

Ja. Ich denke, es ist unbestritten, dass die CDK4/6-Inhibitoren in der Kombination mit antiendokriner Behandlung einen ganz wesentlichen neuen Standard gesetzt haben. Die Studienlage für solche neue Substanzen ist sehr umfassend: Alle haben Phase-III-Daten vorgelegt, alle haben primäre Endpunkte und sekundäre Endpunkte erreicht, das Overall Survival wurde in vielen Fällen auch statistisch signifikant – manchmal Borderline – verbessert. Wenn es um die Subgruppen geht, spielt es biologisch natürlich eine Rolle, ob Patienten Knochenmetastasen, Lymphknotenmetastasen, Leber- und Lungenmetastasen haben. Aber für jede einzelne Subgruppe macht es meines Erachtens keinen Sinn, Analysen dazu hervorzuziehen und zu sagen: Die eine ist etwas mehr effektiv. – Wenn Sie andere Patienten haben, dann haben oft alle diese Metastasen zusammen. Knochenmetastasen alleine gibt es – sie sind, wenn sie alleine vorkommen, sogar prognostisch ungünstiger –, aber in allen Fällen hat man gesehen, dass Patienten profitieren. In Forest Plots, in denen man die Subgruppen in den Zulassungsstudien analysiert hat, waren übereinstimmend alle Substanzen für alle Subgruppen positiv. Dies kann natürlich, wenn sie relativ klein waren, nicht unbedingt signifikant gewesen sein; aber da gibt es keinen biologischen Unterschied, was die Effektivität angeht. Der größere Unterschied ist eher die Toxizität der drei vorhandenen Substanzen. Darin unterscheiden sie sich etwas wesentlicher, und da werden sie deswegen in der Praxis auch so eingesetzt, je nachdem, ob Patienten Komorbiditäten haben, die für die eine oder für die andere Substanz sprechen.

Danke schön, Herr Professor Tesch. – Ich habe jetzt Herrn Marx vom GKV-SV. – Herr Marx, bitte schön.

Ich habe eine Frage an den pU. Es geht auch um die Effektmodifikation anhand der viszeralen Metastasen, da Sie ja alle die Aussagekraft davon in Zweifel gezogen haben und es als Zufallsbefund bezeichnen. Meine Frage dazu an den pU: Wenn Sie die Aussagekraft davon so infrage stellen – ich gehe mal davon aus, dass es eine präspezifizierte Subgruppenanalyse war –, warum haben Sie denn diese Präspezifizierung durchgeführt, wenn Sie das generell als nicht aussagekräftig bezeichnen?

Danke schön. – Wer kann das beantworten für den pU? – Frau Kretschmer.

Ich gucke gerade hier herum. – So genau gibt es hier gerade keine Antwort im Raum. Wenn ich darauf noch einmal grundsätzlich eingehen kann: Wir haben uns logischerweise auch sehr intensiv angeschaut, was da passiert war. Wir haben die Listen angeschaut – ich habe es Ihnen ja erzählt –, 38 Tests waren negativ, da war nichts Auffälliges in der Zeile. Für uns ist es ein Zufallsbefund. Herr Langer kann noch einmal etwas dazu sagen, was dazu geführt hat; denn auch in der MO-NARCH-2-Studie, die wir 2020 hier in der Bewertung hatten, sahen wir keine solchen Signale. Es ist jetzt erst entstanden, als wir die MONARCH plus hinzugenommen und die Metaanalyse gerechnet haben. Also, für uns bestätigt sich, wenn man es in der Statistik betrachtet, wirklich noch einmal der Zufallsbefund, weil aus der MONARCH-plus-Studie auch nur Teile verwendet werden konnten – das musste ja passen auf die MONARCH 2 –, und deswegen sehen wir hier einen statistischen Zufallsbefund. – Wenn es für Sie okay ist, gebe ich an meinen Kollegen Herrn Langer.

Ja, bitte.

Er kann noch mal Ausführungen zur Methodik geben. Da bin ich ja nicht der Experte, wie Sie wissen.

Noch mal kurz, um auf Ihre Frage einzugehen: Natürlich charakterisiert man die Patienten von vornherein, um zu sehen, was man für ein Patientenkollektiv vorliegen hat. Natürlich schaut man sich auch die Endpunkte hinsichtlich dieser Charakteristika an. Das muss man natürlich machen. Der Test geht ja auch auf die Forest Plots ein. Natürlich schaut man sich an, wie das aussieht: Ist man konsistent? Und natürlich muss man auch eine solche Diskussion führen, wenn man irgendwo Unterschiede sieht: Woran liegt das? – Und so haben wir das jetzt auch getan, und so diskutieren wir das hier. Um noch einmal auf die Zahlen einzugehen: Wenn man sich das in der Second Line anschaut, in dieser b1-Population, was M+ noch dazu beigetragen hat, dann sieht man, dass man lediglich 9 Patienten nicht viszeral hatte, und von den 9 Patienten hatte eine Patientin ein Ereignis. Also, wir gehen nicht davon aus, dass sich unsere Aussage, das, was wir letztes Mal in der Anhörung diskutiert haben, durch die M+-Daten hinsichtlich dieses Endpunktes wesentlich verändert hat.

Danke schön, Herr Langer. – Herr Marx, Frage beantwortet oder nicht?