Oral hearing: Pralsetinib (Lungenkarzinom, nicht-kleinzelliges, RET-Fusion+)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben wieder Montag und damit mit Anhörungstag. Wir beginnen heute mit Pralsetinib, Markteinführung zur Behandlung bei RET-Fusions-positivem fortgeschrittenem NSCLC. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. März dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma AG, als Fachgesellschaften die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft, also die AIO, die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, DGP, und die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, DGHO, in einer gemeinsamen Stellungnahme, als weitere pharmazeutische Unternehmer Amgen GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Eisai GmbH, Lilly Deutschland GmbH, Novartis Pharma GmbH und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, vfa. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten zugeschaltet sein Frau Dr. Holzer, Frau Dr. Kellershohn, Frau Dr. Janke und Herr Dr. Obermeier, Herr Professor Wörmann und Herr PD Dr. Eberhardt für die DGHO, Herr Professor Huber für die Deutsche Krebsgesellschaft, Frau Dr. Flossmann und Herr Bartsch für Amgen, Frau Grün und Frau Rämsch für Lilly, Frau Dr. Engelking und Frau Dr. Mehlig für Boehringer, Herr Dr. Lendemans und Herr Mehlig für Eisai, Frau Dr. Oeser und Frau Zehaczek für Novartis und Herr Bussilliat für den vfa. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pU die Möglichkeit geben, auf die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte der Dossierbewertung und des Dossiers einzugehen, und danach würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pU? – Frau Holzer, bitte.

Guten Morgen! – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns sehr, eingangs unsere zentralen Punkte darlegen zu dürfen. Bevor ich damit beginne, würde ich gerne meinen Kolleginnen und meinem Kollegen die Gelegenheit geben, sich persönlich bei Ihnen vorzustellen.

Bitte schön.

Mein Name ist Kerstin Kellershohn, ich bin HTA-Manager und für die Zusammenstellung des Pralsetinib-Nutzendossiers zuständig.

Guten Morgen! Mein Name ist Hanna Janke, ich werde die medizinischen Fragen zu dem Dossier beantworten.

Guten Morgen! Mein Name ist Michael Obermeier, ich bin Statistiker und für die methodischen Aspekte des Dossiers verantwortlich.

Mein Name ist Britta Holzer, ich bin HTA-Managerin und in dieser Rolle für die Erstellung von Nutzendossiers verantwortlich. – Heute sprechen wir über Pralsetinib, das vor kurzem als erste und bisher einzige zielgerichtete Therapieoption für Patienten mit RET-Fusions-positivem fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom ab der Erstlinie zugelassen wurde. Warum ist diese Zulassung relevant? Die Einteilung des NSCLC anhand von Biomarkern gewinnt zunehmend an Bedeutung. Dabei sind vor allem genetische Veränderungen von Interesse, die als direktes therapeutisches Ziel dienen können. Beispiele hierfür sind krebsfördernde Aberrationen von ALK oder ROS1. Molekular stratifizierte Therapien erweisen sich gegenüber den nicht zielgerichteten Standardtherapien als deutlich überlegen und stellen somit einen entscheidenden Fortschritt für die Behandlung der meist kleinen Patientenpopulationen dar. Aus diesem Grund werden sie gemäß den Empfehlungen der Leitlinien bevorzugt in frühen Therapielinien eingesetzt. Mit der Entdeckung der RET-Fusionen wurde eine weitere, sehr kleine, durch einen onkogenen Treiber charakterisierte Patientenpopulation beim NSCLC charakterisiert. Patienten, mit RET-Fusions-positivem NSCLC sind, wie auch Patienten mit ALK- und ROS1-Alterationen häufiger jüngeren Alters, weiblichen Geschlechts sowie Nicht- bzw. Leichtraucher. Ihre Tumore weisen fast ausschließlich eine Adenokarzinomhistologie auf. Darüber hinaus zeigen Patienten mit onkogenen Treiberalterationen höhere Raten an Hirnmetastasen, die für den Krankheitsverlauf eine erhebliche Last darstellen. Somit unterscheiden sich Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC von der Gruppe der NSCLC-Patienten ohne Treiberalteration. Welche Therapieoptionen gab es bisher für diese Patienten? Bis vor kurzem erfolgte die Behandlung der betroffenen Patienten aufgrund fehlender zielgerichteter Therapieoptionen gemäß den Empfehlungen für NSCLC ohne Treiberalteration. Dies änderte sich mit der Zulassung der spezifischen RET-Inhibitoren im letzten Jahr. Seitdem können Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC von einer hochselektiven, systemisch wirksamen und effektiven Behandlung profitieren, welche das Spektrum an molekular stratifizierten Therapien beim NSCLC entscheidend erweitert. Was ist das Besondere an Pralsetinib? Pralsetinib hebt sich durch seine linienunabhängige Zulassung ab; denn damit ist es das erste und bislang noch einzige zugelassene Präzisionsarzneimittel für die zielgerichtete Behandlung von Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC in der Erstlinie. Grundlage für die Zulassung sind die Daten der Phase-I/II-Studie AR-ROW. Auf Basis der linienunabhängigen Zulassung und der Empfehlungen der Leitlinien haben wir das Anwendungsgebiet im Dossier in zwei Populationen aufgeteilt: therapienaive und vorbehandelte Patienten. Die Daten in beiden Populationen sind überzeugend gegenüber den Ergebnissen, die bisher mit nicht molekular stratifizierten Therapien erreicht werden konnten. Mit Pralsetinib sehen wir ein hohes und lang anhaltendes Ansprechen, ein langes progressionsfreies Überleben und hohe Überlebensraten nach 12 Monaten. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse sind gut kontrollierbar. Darüber hinaus zeigen Daten eine ZNS-Aktivität von Pralsetinib. Als ergänzende Evidenz ermöglicht der dargestellte adjustierte Vergleich die aktuell bestmögliche Einordnung im Vergleich zu einer Standardtherapie. Der dort beobachtete vorteilhafte Effekt von Pralsetinib unterstreicht die Relevanz dieser neuen zielgerichteten Behandlung für Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC in der Erstlinie. Der adjustierte Vergleich bringt sicher gewisse Einschränkungen mit sich, die wir bereits adressiert haben und die in der Natur der Sache liegen. Aber die Richtung, in die es hier geht, wird sehr eindeutig demonstriert. Direkt vergleichende Daten werden zurzeit im Rahmen der Phase-III-Studie AcceleRET erhoben. Den Studienbericht dazu erwarten wir Ende 2026. Bevor ich abschließe, möchte ich ein Thema adressieren, mit dem wir bei der Evidenzgenerierung in kleinen Patientenpopulationen konfrontiert sind. Als eine sehr kleine, durch eine äußerst seltene Treiberalteration definierte Indikation bietet das RET-Fusions-positive NSCLC hier ein eindrückliches Beispiel; denn im Gegensatz zu anderen Alterationen von zum Beispiel ALK oder EGFR tritt die RET-Fusion als onkogener Treiber beim NSCLC nur bei etwa 1 Prozent der getesteten Patienten auf. Die Erhebung von Daten, vor allem von direkt vergleichender Evidenz, ist in solch kleinen Patientenpopulationen nur über einen längeren Zeitraum möglich. Eine weitere Unterteilung des schon sehr kleinen Anwendungsgebietes in Subpopulationen stellt uns bei der Durchführung klinischer Studien vor besondere Herausforderungen. Die frühzeitige Möglichkeit, von einer vielversprechenden zielgerichteten Behandlung profitieren zu können, ist von hoher Relevanz für die Patienten. Dies wird ihnen durch die Zulassung von Pralsetinib ermöglicht; denn Pralsetinib ist der erste und bislang einzige zugelassene RET-Inhibitor, der Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC eine effektive, zielgerichtete Kontrolle der Krankheitsprogression ab der Erstlinie ermöglicht. Damit stellt Pralsetinib eine bedeutende Therapieoption für die betroffenen Patienten dar und trägt zur Deckung des hohen therapeutischen Bedarfs in dieser sehr kleinen Patientenpopulation ab der Erstlinie bei. – Herzlichen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Holzer, für diese Einleitung. Meine erste Frage geht an Herrn Wörmann, Herrn Eberhardt, Herrn Huber – vielleicht an alle drei, vielleicht auch einer; egal, wie Sie es möchten –: Sie kritisieren auch, wie es Frau Holzer jetzt mittelbar gemacht hat, die Aufteilung in fünf Subpopulationen, insbesondere ab der Zweitlinie. Vor diesem Hintergrund wäre für uns interessant, wenn Sie uns vielleicht einen Hinweis geben könnten, wo Sie im Therapiealgorithmus – wir gehen hier wirklich durch alle Therapielinien durch – den hauptsächlichen und wertvollsten Stellenwert von Pralsetinib bei der im Augenblick wirklich noch relativ limitierten Evidenz sehen, die wir haben. – Herr Professor Wörmann.

Vielleicht kann ich anfangen und das darstellen, was wir in der Stellungnahme gemeinsam erarbeitet haben. Der erste Punkt ist: Ja, ich glaube, wir unterstützen das genauso. Es ist gut, dass wir jetzt für die RET-Fusions-positiven nicht kleinzelligen Lungenkarzinome eine Erstlinientherapie haben. Konkret haben wir zwei Präparate zur Verfügung, das Selpercatinib, das ist ab der Zweitlinie zugelassen. Da gab es eine Lücke in der Erstlinientherapie. Da ist die Diskussion: Bei wem setzen wir es ein? Das haben wir in der Stellungnahme versucht, deutlich zu machen. Bei Patienten, die gleichzeitig eine sehr hohe PD-L1-Expression haben und die besonders von Immunchemotherapie profitieren, gibt es eher einen Konsens, dass man die Immunchemotherapie einsetzt. Das ist eine kleine Gruppe, aber das sind die, die wir hier schon öfter diskutiert haben, bei denen wir entweder Monotherapie mit einem der zugelassenen Immuncheckpointinhibitoren einsetzen könnten oder diese Immunchemotherapie. Das ist in der Tat eine Alternative zu Pralsetinib. Bei den anderen Patienten, die als Erstlinientherapie sonst Immunchemotherapie mit entsprechend mehr Nebenwirkungen bekommen würden, ist Pralsetinib eine deutliche Alternative, und dann ist das eine Patientengruppe. Der Punkt, den Sie aufmachen und den wir thematisiert haben, ist: In der Zweitlinientherapie ist jetzt durch die Subgruppen nach Vortherapie differenziert worden, also, ob man PD-L1 oder Chemotherapie vorher hatte. Wir denken, nach allen Daten, die wir haben, es ist egal. Es ist egal, die Mutation, die Treibermutation, ändert sich nicht, ob ich einen Checkpointinhibitor oder Chemo oder beides zusammen eingesetzt habe. Das ist eine Gruppe. Wenn wir einen Patienten oder eine Patientin haben – vor allem Patientinnen sind es, die sind hier in der Mehrheit –, die vortherapiert ist, egal, wie vortherapiert, und vorher keinen RET-Inhibitor hatte, dann ist egal wie. in der Zweitlinientherapie der RET-Inhibitor indiziert. Das heißt, für uns sind es zwei Gruppen: Erstlinientherapie, und in der Erstlinientherapie sind es die Patienten, die keine sehr hohe PD-L1-Expression haben, und das ist eine Gruppe. Die zweite Gruppe ist die Gruppe, die ich gerade beschrieben habe, und alle in der Zweitlinientherapie unabhängig von dem, was sie vorher hatten. – Jetzt dürfen mir meine beiden Kollegen ganz offen widersprechen.

Danke schön, Herr Wörmann; warten wir einmal. – Herr Eberhardt, bitte.

Ich möchte auf keinen Fall widersprechen, im Gegenteil. Wir haben es alle gemeinsam formuliert. Ich will nur eine Sache ergänzen, was mir eben aufgefallen ist. Hier werden bei einem sehr kleinen Patientenkollektiv – – Ich meine, Sie haben im Gemeinsamen Bundesausschuss schon bei vielen Entitäten mittlerweile mitbekommen, dass wir es hier doch mit extrem kleinen Populationen zu tun haben. Ich kann nur sagen: Wir haben in Essen pro Jahr, wenn wir Glück haben, eins bis zwei, manchmal auch keinen Patienten mit einer RET-Alteration. Das ist schon eine ganz kleine Population. In so einer kleinen Population, wo in Deutschland vielleicht auch nur die Hälfte diagnostiziert wird – – Wir müssen immer noch davon ausgehen, dass an vielen Zentren nicht die nNGM-Analytik gemacht wird. Viele Patienten erhalten von den Pathologien nur die wesentlichen Treiber analysiert und dargestellt. Da gibt es dann keine Berichte über RET. Insofern: Wir haben nur eine ganz kleine Zahl von Patienten, und man kann diese Patientenzahl dann nicht noch in fünf unterschiedliche Populationen gliedern und sagen, jetzt haben wir fünf Vergleichstherapien. Das ist meiner Ansicht nach wirklich unrealistisch. – Das wollte ich hier noch einmal ganz klar sagen.

Danke schön, Herr Eberhardt. – Herr Huber, Ergänzungen?

Ich stimme meinen Vorrednern zu. Ich denke, es ist beim jetzigen Kenntnisstand nicht sinnvoll, weiter zu unterteilen.

Danke schön, Herr Professor Huber. – Dann schaue ich in die Runde. Wer hat von den Bänken oder der PatV oder vom IQWiG Fragen? – Herr Vervölgyi.

Vielen Dank. – Ich habe nur eine kurze Frage zu der Studie AcceleRET, die noch läuft und auch weiterlaufen wird. Ich habe gelesen, dass es so ist, dass der primäre Endpunkt das progressionsfreie Überleben ist und nach Erreichen der Progression ein Wechsel vom Vergleichsarm in den Pralsetinibarm erlaubt ist. Ist das richtig? Vielleicht können Sie das klarstellen. Die Frage ist tatsächlich, dass es dann wahrscheinlich so sein wird, dass auf der Basis dieser Studie keine wirklich validen Aussagen zum Gesamtüberleben möglich sein werden.

Danke schön, Herr Vervölgyi. Wer macht das? – Frau Kellershohn.

Ja, das richtig, Herr Vervölgyi. Es ist so, dass die Patienten nach bestätigter Progression, die von einem unabhängigen Review Committee bestätigt werden muss, die Option erhalten, in den Pralsetinibarm überzuwechseln. Das ist richtig. Wir haben das so gemacht, damit die Patienten von dieser wichtigen Therapieoption profitieren können, auch diejenigen, die in die Standardtherapie randomisiert werden. Sie sprachen eben noch den Punkt an, wann wir Daten erwarten. Zum Gesamtüberleben erwarten wir das Ende 2025.

Danke schön, Frau Dr. Kellershohn. – Herr Vervölgyi, haben Sie Nachfragen?

Nein, danke.

Okay. – Dann habe ich Herrn Jantschak, KBV.