Oral hearing: Zanubrutinib (Morbus Waldenström, Erstlinie (Chemo-Immuntherapie ungeeignet) oder nach mind. 1 Vortherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundeszuschusses! Wir sind jetzt bei der Anhörung zu Zanubrutinib, ein Verfahren nach § 35a SGB V, Markteinführung von Zanubrutinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie nicht geeignet sind. Basis der heutigen Anhörung ist das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die dazugehörige Dossierbewertung des IQWiG vom 10. März dieses Jahres, zu der der pharmazeutische Unternehmer BeiGene Germany GmbH Stellung genommen hat. Dann gibt es eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der German Lymphoma Alliance, weiterhin eine Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, eine von Herrn Dr. Schwaner, eine von Herrn Professor Rummel, eine von Janssen-Cilag, eine von AstraZeneca und eine vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst der guten Ordnung halber die Anwesenheit prüfen, weil wir Wortprotokoll führen und das entsprechend dokumentiert sein muss. Für den pharmazeutischen Unternehmer BeiGene Germany GmbH sind zugeschaltet Frau Dr. Imhof, Herr Völkl, Herr Dr. Stross und Herr Lorenz – Herr Dr. Schwaner von der Onkologischen Schwerpunktpraxis am Ku'Damm ist nicht eingeloggt –, von der Uniklinik Gießen Herr Professor Dr. Rummel, von der DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Buske, von der GLA Herr Professor Dr. Dreyling, von der AkdÄ Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Professor Dr. Spehn, von AstraZeneca Frau Schmidt und Frau Merens, von Janssen-Cilag Herr Vornholz und Frau Nejad-Asgari sowie vom vfa Herr Bussilliat. Ist jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung zu adressieren. Wer macht das? – Herr Völkl.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Vielen Dank für die Möglichkeit, zu Beginn dieser Anhörung ein paar Worte an Sie und den Unterausschuss richten zu dürfen. Zunächst möchte ich meinen für BeiGene in dieser Anhörung vertretenen Kollegen die Möglichkeit geben, sich selbst vorzustellen.

Mein Name ist Angelika Imhof. Ich bin Medical Director für Deutschland und Österreich. Ich freue mich auf den Austausch heute.

Guten Tag! Mein Name ist Leonhard Stross. Ich bin Director Customer Engagement für Deutschland und Österreich bei BeiGene und freue mich ebenso.

Guten Tag! Mein Name ist Michael Lorenz. Ich bin Director Market Access für Deutschland und Österreich. Ich freue mich auf die Diskussion mit Ihnen.

Mein Name ist Martin Völkl. Ich bin Geschäftsführer bei BeiGene Germany GmbH und verantwortlich für Deutschland und Österreich. Wir sind mit BeiGene zum ersten Mal heute hier in einem Nutzenbewertungsverfahren, in einer Anhörung. Lassen Sie mich Ihnen daher ein paar Informationen zum Unternehmen Bei-Gene geben. BeiGene wurde 2010 gegründet und ist ein weltweit agierendes, wissenschaftlich orientiertes Biotechnologieunternehmen, das sich auf die Entwicklung und Vermarktung innovativer Arzneimittel konzentriert. Ziel ist es, hochwertige, innovative und wirkungsvolle Medikamente Patientinnen und Patienten weltweit zur Verfügung zu stellen, und dies zeitnah und kosteneffizient. BeiGene kann dabei auf ein vielfältiges Portfolio von mehr als 40 Wirkstoffen in der klinischen Entwicklung zurückgreifen. Zanubrutinib stellt entsprechend den ersten Vertreter dieses Portfolios dar. Mit der Markteinführung am 15. Dezember 2021 steht es Patientinnen und Patienten in Deutschland zur Verfügung. In meinem Eingangsstatement komme ich auf drei Punkte zu sprechen. Erstens. Welcher therapeutische Bedarf besteht in der Indikation Morbus Waldenström? Zweitens. Inwiefern kann Zanubrutinib diesen Bedarf decken? Drittens. Ist die pivotale Zulassungsstudie ASPEN geeignet, einen Zusatznutzen von Zanubrutinib abzuleiten? Erstens. Welcher therapeutische Bedarf besteht in der Indikation Morbus Waldenström? Es handelt sich bei Morbus Waldenström um eine seltene, unheilbare Krebserkrankung des Blutes aus der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome mit indolentem Krankheitsverlauf. Morbus Waldenström macht etwa 1 bis 2 Prozent aller Fälle mit Non-Hodgkin-Lymphom aus. Häufige Symptome sind Schwäche, Appetitlosigkeit, Neuropathie und B-Symptome, also Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust. Weniger häufige Symptome sind vergrößerte Lymphknoten, geschwollener Bauch, auffällige Blutungen oder Herzprobleme. Aufgrund des indolenten Krankheitsverlaufs und des Fortschreitens der Erkrankung bedarf es Therapien, die zum einen die Erkrankung unter Kontrolle halten bzw. bei Fortschreiten der Erkrankung wieder unter Kontrolle bringen und zum anderen gleichzeitig die Lebensqualität aufrechterhalten. Dabei sollten Therapien ein Nebenwirkungsprofil aufweisen, welches Patienten und Patientinnen eine verträgliche und sichere Durchführung der Therapie in einer wirksamen Dosis ermöglicht. Zweitens. Inwiefern kann Zanubrutinib diesen Bedarf decken? Zanubrutinib ist ein spezieller Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor, kurz BTKi, der nächsten Generation mit hoher Wirksamkeit bei Patienten und Patientinnen mit Morbus Waldenström. Die besonderen molekularen Merkmale, die hohe Bruton-Tyrosinkinase-Selektivität und das günstige pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil führen zu einem schnellen, tiefen und lang anhaltenden Ansprechen, verbunden mit einem besseren Sicherheitsprofil und einem einfacheren Therapiemanagement im Vergleich zu Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren der ersten Generation. Das bessere Sicherheitsprofil von Zanubrutinib zeigt sich dabei insbesondere in geringeren Raten bei patientenrelevanten Endpunkten wie Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, Lungenentzündungen, Durchfall und Blutungen. Die Infektionsrate insgesamt ist vergleichbar. Bei Patientinnen und Patienten unter Zanubrutinib werden höhere Neutropenieraten berichtet, die im frühen Verlauf der Behandlung auftreten, aber nicht mit einer höheren Rate an Infektionen assoziiert sind. Drittens. Ist die pivotale Zulassungsstudie ASPEN geeignet, einen Zusatznutzen von Zanubrutinib abzuleiten? Bei der ASPEN-Studie handelt es sich um eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Zulassungsstudie. ASPEN vergleicht Zanubrutinib bei Patienten und Patientinnen mit rezidiviertem oder refraktärem oder unvorbehandeltem Morbus Waldenström. Sie ist die erste randomisierte Phase-III-Studie, in der zwei Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren indikationsspezifisch verglichen werden. Sie ist die größte prospektive randomisierte Phase-III-Studie bei Morbus Waldenström. Der aktive Komparator Ibrutinib stellt hierbei einen Behandlungsstandard in Deutschland dar. Er kann im Rahmen einer Entscheidung für eine individuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes in allen in den Behandlungsleitlinien skizzierten Krankheitsstadien in der hier vorliegenden Indikation eingesetzt werden. Ferner ist Ibrutinib explizit für das Indikationsgebiet zugelassen und hat als einzige Therapieoption bei Morbus Waldenström eine frühe Nutzenbewertung durchlaufen. Damit wird aus unserer Sicht die zweckmäßige Vergleichstherapie mit der Wahl von Ibrutinib als Komparator adäquat umgesetzt. Demnach lässt sich aus der ASPEN-Studie entsprechend ein Zusatznutzen ableiten. Zusammengefasst: Mit der ASPEN-Studie wird gezeigt, dass Zanubrutinib einen relevanten Fortschritt in der Therapie des Morbus Waldenström darstellt. Die Kombination aus effektiver Krankheitskontrolle und signifikanter Verbesserung von Handhabbarkeit und Verträglichkeit bietet aus unserer Sicht einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen. Mit diesen Worten möchte ich mein Eingangsstatement schließen und bedanke mich noch einmal bei Ihnen, Herr Vorsitzender, für die Möglichkeit der Eröffnung von unserer Seite.

Herzlichen Dank, Herr Völkl, für diese Einführung. – Ich will sofort mit der ersten Frage, bezogen auf die zVT und die Eignung von Ibrutinib, an die Kliniker beginnen. Sie hatten gesagt, Ibrutinib hat die entsprechende Zulassung. Eine Frage, die für uns im Bewertungsverfahren wichtig ist, ist, dass in der Studie Zanubrutinib ausschließlich gegenüber einer Ibrutinib-Monotherapie eingesetzt worden ist. Vor diesem Hintergrund frage ich die Kliniker: Wie beurteilen Sie die Eignung einer Ibrutinib-Monotherapie konkret für die in der Studie ASPEN eingeschlossenen Patientinnen und Patienten? Kann man sagen, dass das der Standard für die konkret hier eingeschlossene Gruppe wäre, wenn es diesen neuen Wirkstoff nicht gäbe, oder muss man das differenzierter betrachten?

Vielleicht fange ich an mit der allgemeinen Auskunft. Herr Buske wird wahrscheinlich ins Spezielle gehen. Prinzipiell für das Rezidiv ist der BTK-Inhibitor in der Mehrzahl der Patienten aus meiner Sicht aktuell der Standard. Das heißt, das gilt speziell für Patienten, die relativ früh rezidivieren, innerhalb der ersten drei Jahre. So ist es in den internationalen Guidelines festgehalten, wo Herr Buske mitgeschrieben hat. Eine kleine Ergänzung: Je nach Genotyp kann man sich überlegen, ob man den BTK-Inhibitor plus Rituximab ansetzt. Wenn es darum geht: „Wäre es in dieser Studie sinnvoll gewesen, eine weitere Chemotherapie im Kontrollarm einzuschließen?“, würde ich sagen: Nein. Denn Bendamustin ist in Deutschland zu Recht Standard in der First Line. Wenn wir das mehrmals ansetzen, was wir theoretisch könnten, hat das kumulative Myelotoxizitäten. Das machen wir so gut wie nie.

Danke schön, Herr Professor Dreyling. – Herr Buske, bitte.

Herzlichen Dank. – Ich kann mich dem nur anschließen. Wir haben beim Morbus Waldenström in der Rezidivsituation theoretisch verschiedene Therapieoptionen. Das ist sicherlich richtig. Das reflektieren die Therapierichtlinien der DGHO und auch der Europäischen Gesellschaft, der ESMO. Man kann aber auf jeden Fall festhalten, dass Ibrutinib in der Therapie des Morbus Waldenström im Rezidiv ein ganz wesentlicher Standard ist. Wenn Sie eine Studie konzipieren, können Sie nicht unendlich viele Vergleichstherapien gegen das neue Medikament testen. Insofern berücksichtigt die Studie in diesem prospektiv randomisierten Vergleich einen ganz wesentlichen Standard in der Rezidivtherapie. Man muss auch herausheben, dass der Komparator, also der Vergleichsarm, ein starker ist. Das heißt, diese Studie nutzt nicht die Möglichkeit, einen schwachen Komparator zu nehmen, sondern wählt einen Vergleichsarm, der stark ist und, wie Herr Dreyling gesagt hat, für uns einer der Standards in der Rezidivtherapie ist.

Herzlichen Dank, Herr Buske. – Herr Professor Ludwig.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Prinzipiell kann ich mich dem anschließen, dass man, wenn man bei einem Bruton-Tyrokinase-Inhibitor einen Vergleich macht, diesen Vergleich mit Ibrutinib durchführt. Ich würde noch kurz zwei andere Punkte ansprechen, auf die die beiden Kollegen nicht eingegangen sind. Der Morbus Waldenström ist eine extrem seltene Erkrankung. Die Therapieentscheidung richtet sich sehr nach den Symptomen des Morbus Waldenström. Man kann nicht eine generelle Empfehlung aussprechen und sagen, dass in jeder Situation ein neuartiger Bruton-Kinase-Inhibitor eingesetzt wird. Es ist das große Problem beim Morbus Waldenström, dass es keine vernünftigen randomisierten, kontrollierten Studien gibt, die uns eine evidenzbasierte Entscheidungsgrundlage geben. Vor diesem Hintergrund fanden wir die Vielzahl an Vergleichstherapien, die genannt waren, etwas problematisch. Denn natürlich ist die individuelle Situation entscheidend. Es gibt relativ wenig hämatologische Systemerkrankungen, bei denen man so personalisiert oder individualisiert vorgeht wie beim Morbus Waldenström. Wenn man einen fairen Vergleich sucht, der klinisch relevant ist, weil wir mit Ibrutinib erhebliche Erfahrungen haben, aber leider auch erhebliche Toxizitäten gesehen haben, wird man Ibrutinib als Vergleichsarm wählen, wohl wissend, dass man für viele Situationen bei einem Morbus-Waldenström-Patienten, selbst wenn er ein Rezidiv erleidet, möglicherweise gar nicht einen Bruton-Kinase-Inhibitor einsetzt. Ich will damit nur verdeutlichen: Wir haben keine gute Evidenz aus den klinischen Studien, wie wir vorgehen. Es ist in den Stellungnahmen der American Society of Hematology immer deutlich geworden, dass man sehr individuell vorgehen muss. Wenn man sich entscheidet, man möchte einen Bruton-Kinase-Inhibitor einsetzen, weil man einen schnellen Response sehen will, dann finde ich den Vergleich Ibrutinib gegen Zanubrutinib absolut in Ordnung und auch aussagekräftig.

Danke schön, Herr Ludwig. – Herr Wörmann.

Ich wollte ein bisschen an das anschließen, was wir in der vorherigen Anhörung diskutiert haben. Die Anhörungen sind didaktisch gut aufgebaut. Vorhin haben wir diskutiert, dass es beim RET-Fusions-positiven, nichtkleinzelligen Lungenkarzinom ein Zweitpräparat, ein schon zugelassenes Präparat gibt. Ich glaube, es ist konsequent, genau hier die Diskussion, die Herr Eberhardt vorhin geführt hat, aufzunehmen. Es ist für Kliniker relevant, bei hochwirksamen Präparaten mehr als eine Option zu haben, wenn, wie auch hier, das Nebenwirkungsspektrum anders ist. Wir haben früher schon diskutiert, dass BTK-Inhibitoren, zum Beispiel Ibrutinib, mit Vorhofflimmern und Blutungsneigung assoziiert ist. Wir haben zwischenzeitlich Acalabrutinib kennengelernt, bei dem die Rate dieser Komplikationen geringer ist. Jetzt sehen wir Zanubrutinib, bei dem ebenfalls die Rate dieser Komplikationen geringer, aber die Rate von Neutropenien etwas höher ist. Also grundsätzlich ist nicht das eine oder andere Präparat das bessere oder schlechtere, sondern die Kliniker haben die Möglichkeit, das passende auszusuchen. Ein Patient mit einem höheren Neutropenierisiko würde möglicherweise Zanubrutinib nicht bekommen. Eigentlich würde ich ein Lob anbringen, dass man sich getraut hat, genau diese Studie zu machen, und dies auch in einer Entität, die den Orphan-Drug-Status rechtfertigt. Das heißt, es ist möglich, solche randomisierten Studien in dieser Situation durchzuführen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Rummel von der Uni Gießen, bitte.

Ich möchte grundsätzlich den Kollegen in allen Aspekten zustimmen. Im Rezidiv wird man in der Regel einen BTK-Inhibitor bei Morbus Waldenström nehmen. Ich fand es auch sehr eindrucksvoll, dass diese Studie gemacht werden konnte, eine randomisierte Studie im ersten Rezidiv. Ich hatte seinerzeit eine Frist-Line-Studie beim Morbus Waldenström gemacht und habe eine große Anzahl randomisiert. Wir haben damals herausgefunden, dass die Rituximab-Erhaltungstherapie nicht günstig ist. Insofern habe ich damals erlebt, wie schwer es ist, bei einer solchen Krankheit eine richtig gute Studie randomisiert zu machen. Wir haben damals viele Jahre gebraucht. Insofern verdient es große Anerkennung, dass ein direkter Vergleich gegen Ibrutinib gemacht wurde. Das ist wirklich sinnvoll und entspricht genau dem, was man sich als Kliniker an Erkenntnis wünscht, die man braucht, um im Rezidiv zu entscheiden. Denn in den allermeisten Fällen wird man tatsächlich nicht eine Chemoimmuntherapie wiederholen, auch wenn das grundsätzlich machbar ist, insbesondere wenn die Remission vielleicht fünf, sieben oder zehn Jahre angehalten hat. Insofern ist, wie Herr Ludwig sagte, die Entscheidung im Rezidiv äußerst individuell. Aber in vielen Fällen wird man keine zweite Immunchemotherapie geben. Dann ist es wirklich gut, zu wissen, wie die BTK-Inhibitoren wirken, welche Toxizitäten sie haben und dass man für den einen oder anderen Patienten eine Auswahl hat.

Herzlichen Dank, Herr Professor Rummel. – Gibt es noch Fragen zur zVT? – Nein. Dann frage ich den pharmazeutischen Unternehmer, wie Sie zu der Kritik des IQWiG wegen inhaltlicher Unvollständigkeit stehen. Sie haben mit Ihrer schriftlichen Stellungnahme eine ganze Reihe weiterer Auswertungen nachgereicht. Führt das möglicherweise dazu, dass wir hier tatsächlich eine Unvollständigkeit monieren müssen und gar nicht in die Nutzenbewertung einsteigen? Können Sie uns erläutern, warum die Studiendaten, die Sie jetzt noch nachgereicht haben, nicht bereits im Dossier entsprechend aufbereitet waren? Das ist wichtig für die Kliniker, weil sie das nicht kennen, was Sie nachgereicht haben. Inwieweit gehen Sie davon aus, dass die neu eingereichten Auswertungen in Bezug auf die jeweilige Kritik des IQWiG den Anforderungen genügen? Es ist ständiger Kritikpunkt der Experten aus der Klinik, dass Dinge nachgereicht werden, dass darüber diskutiert wird, sie aber nicht wissen, was drinsteht. Waren die Auswertungen schon da, haben Sie sie vergessen? Oder was waren die Hinderungsgründe, möglicherweise objektiv begründbar, und was ist der wesentliche Inhalt dessen, was Sie uns jetzt noch vorgelegt haben? – Herr Lorenz, bitte.

Vielen Dank für diese Frage. Wir haben mit dem Nutzendossier eine Vollständigkeitsprüfung durchlaufen. Da wurde die Vollständigkeit nicht moniert. Wir haben alles das, was das IQWiG an zusätzlichen Auswertungen haben wollte, nachgereicht. Ein Teil der Auswertungen lag wirklich nicht vor, größtenteils nicht vor und musste nachkalkuliert werden. Jetzt sind wir aber vollständig. Wesentlich zum Erkenntnisgewinn haben diese Auswertungen allerdings nicht beigetragen.

Danke schön. – Herr Stross.

Ich wollte die Ausführungen meines Kollegen Herr Lorenz ergänzen. Sie haben die Wichtigkeit für die Kliniker angesprochen. Die Daten, die wir nachgereicht haben, haben, wie Herr Lorenz bereits sagte, bei den Punkten, die wir für den Zusatznutzen heranziehen, beim Verträglichkeitsprofil, Vorhofflimmern, Pneumonie, Blutungen etc., nichts geändert. Es ist insgesamt einer der Punkte, die wir aktuell sehen, dass, egal welche Studie man mit Zanubrutinib betrachtet, die Daten, die wir eingereicht haben, die verifiziert sind, die auch die EMA betrachtet hat, alles decken, was schon im ersten Teil des Dossiers vorlag.