Oral hearing: Ozanimod (Neues Anwendungsgebiet: Colitis Ulcerosa, vorbehandelte Patienten)

Meine Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben wieder Montag, Anhörungstag. Ich begrüße Sie ganz herzlich. Wir sind jetzt bei Ozanimod, neues Anwendungsgebiet, jetzt zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Colitis ulcerosa. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die dazugehörige Dossierbewertung des IQWiG vom 9. März dieses Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellungnahmen abgegeben: der pharmazeutische Unternehmer Bristol-Myers Squibb, als weitere pharmazeutische Unternehmer AbbVie, Arena Pharma, Dr. Falk Pharma, Galapagos Biopharma, Lilly und Takeda. Als Fachgesellschaften und Kliniker haben Stellungnahmen abgegeben: die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, von der Technischen Universität Dresden Herr Professor Dr. Zeißig und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten Frau Dr. Hagen, Herr Dr. Schwenke, Herr Altmann und Frau Hohmann anwesend sein, Herr Professor Dr. Bokemeyer für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Herr Professor Dr. Zeißig für das Universitätsklinikum Dresden, für AbbVie Frau Dr. Kliemt und Frau Dr. Gaupel, für Arena Herr Nielsen – er fehlt–, für Galapagos Herr Poker und Frau Helf, für Takeda Frau Dr. Fanter und Herr Dr. Kudernatsch, für Dr. Falk Pharma Herr Klein und Frau Heidenblut, für Lilly Herr Söhnchen und Frau Hüfner und für den vfa Herr Bussilliat. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einführend das auszuführen, was er mit Blick auf die Dossierbewertung des IQWiG für wesentlich hält. Danach würden wir in die übliche Fragen-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für den pU? – Frau Hohmann, bitte.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Bevor wir über Ozanimod in der neuen Indikation sprechen, würde ich Ihnen kurz das Team vorstellen, das heute mit mir hier ist, um die Fragen zu beantworten. Zusammen mit mir eingewählt sind Frau Dr. Sandra Hagen, die bei uns in der Gastroenterologie für die Medizin verantwortlich ist, und Herr Michael Altmann, der in meinem Bereich für die Dossiererstellung zuständig ist. Zugeschaltet ist uns ebenfalls Herr Dr. Schwenke. Herr Schwenke unterstützt uns für die Biostatistik. Mein Name ist Lina Hohmann. Ich leite den Bereich Market Access für die Immunologie und Fibrose bei Bristol-Myers Squibb. Wenn Sie einverstanden sind, würde ich mit einigen Worten zur Colitis ulcerosa, der Therapielandschaft und den medizinischen Bedarf beginnen und anschließend die Bedeutung einer Therapie mit Ozanimod für Patientinnen und Patienten aus unserer Sicht darstellen. Die Colitis ulcerosa ist eine schubförmig verlaufende, chronisch entzündliche Darmerkrankung. Die Krankheitsschübe können plötzlich und mit heftigen Beschwerden einsetzen und führen als klinische Hauptsymptome der Patientinnen und Patienten zu starkem Durchfall mit Schleim und Blut, krampfartigen Bauchschmerzen und unkontrollierbarem Stuhldrang. Hohe Krankheitsaktivität kann zudem mit systemischen Begleitsymptomen wie Gewichtsverlust, Fieber und Blutarmut einhergehen. Die CU ist zudem mit einer Reihe von teils schwerwiegenden Komplikationen assoziiert. Hierzu gehören insbesondere die Entwicklung eines toxischen Megakolons, eine Darmperforation oder Darmkrebs. Die Symptome stellen physisch erst einmal eine enorme Belastung dar. Sie bedeuten aber auch massive Einschränkungen in der Lebensqualität auf das alltägliche Leben, beispielsweise aufgrund der ständigen Sorge vor dem Verlust der Darmkontrolle. Dies beeinträchtigt alle Bereiche des alltäglichen Lebens, darunter soziale und familiäre Aktivitäten, Schule, Beruf, Beziehung, Sexualität, Schlaf und Appetit. Angststörungen, Depression und Fatigue sind daher häufige Folgen. Besonders belastend ist für die Patientinnen und Patienten auch die Unsicherheit, die mit dem unvorhersehbaren Verlauf der CU verbunden ist. All dies bedingt eine hohe Krankheitslast und zeigt die großen Schwierigkeiten der oftmals jungen Patientinnen und Patienten, ein normales Leben zu führen. Neben den konventionellen Therapien haben die zur Behandlung der CU zugelassenen zielgerichteten Präparate, wie die TNF-alpha-Antagonisten sowie die Wirkstoffe Vedolizumab, Ustekinumab und Tofacitinib in den letzten Jahren weitreichende Verbesserungen gebracht. Derzeit werden Patientinnen und Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf konventionelle Therapien zum größten Teil mit Biologika behandelt. Damit verbunden sind jedoch belastende Infusionen und Injektionen. Mit den JAK-Inhibitoren steht hier derzeit nur ein alternativer Wirkmechanismus mit oraler Darreichungsform zur Verfügung. Aufgrund von Sicherheitsbedenken ist der Einsatz der JAK-Inhibitoren derzeit jedoch unter Evaluation der EMA. Ein Großteil der Patientinnen und Patienten zeigt zudem unter Behandlung mit den aktuell zugelassenen zielgerichteten Therapeutika ein unzureichendes Ansprechen oder erlebt im Laufe der Zeit einen Wirkverlust. Dies betrifft insbesondere Biologika, gegen die vor allem im Falle der TNF-alpha-Antagonisten neutralisierende Anti-Drug-Antikörper beobachtet werden. Oft ist in solchen Fällen eine Erhöhung der Dosis oder der Wechsel auf ein anderes Präparat erforderlich. So stehen aufgrund von Nebenwirkungen und Kontraindikationen der verschiedenen Behandlungsoptionen für viele Patientinnen und Patienten im Verlauf sukzessive immer weniger Präparate zur Verfügung. Der Bedarf ist also klar: Es braucht Optionen, weitere Therapien, die eine schnelle Symptomlinderung bringen, langanhaltend wirksam und gleichzeitig durch akzeptable Sicherheitsprofile und einfache Darreichungsformen breit einsetzbar sind. Ozanimod ist ein Wirkstoff, der den eben beschriebenen Bedarf decken kann, indem er ein neues Therapieprinzip mit einer hohen Wirksamkeit, einem vorteilhaften Sicherheitsprofil und einer einfachen oralen Einnahme verbindet. Zugelassen für Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben, bietet Ozanimod als erster Sphingosin-1-Phospat-Rezeptor-Modulator in der CU einen neuartigen Wirkmechanismus. In der placebokontrollierten Zulassungsstudie TRUE NORTH zeigte Ozanimod seine Wirksamkeit zur Induktion und langfristigen Erhaltung einer klinischen Remission und eines Abfallens der entzündeten Mukosa sowohl für Biologikanaive als auch mit Biologika vorbehandelte Patientinnen und Patienten. Als niedermolekularer Wirkstoff spielt ein Wirkverlust aufgrund der Bildung von neutralisierenden Anti-Drug-Antikörpern für Ozanimod keine Rolle. Hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit ergaben sich keine neuen Signale im Vergleich zu bereits bekannten Daten aus der ebenfalls zugelassenen Indikation Multiple Sklerose. Insgesamt ist Ozanimod zwischenzeitlich bei über 5.000 Patientinnen und Patienten und über verschiedene Indikationen über einen Zeitraum von mehr als 16.200 Patientenjahren untersucht. Ozanimod ist als einmal tägliche orale Darreichungsform verfügbar. Da die Anwendung keine regelmäßigen Infusionen oder Injektionen erfordert, stellt sie eine geringere therapeutische Last dar und vereinfacht die Durchführung einer langfristigen Erhaltung. In seiner Zulassungsentscheidung hat der Ausschuss der EMA explizit einen signifikanten klinischen Nutzen von Ozanimod auch gegenüber existierenden Therapieoptionen festgestellt. Auch wenn angesichts der Datenlage und der gängigen Bewertungspraxis klar ist, dass ein Zusatznutzen im formalen Dossier nicht abgebildet werden konnte, ist BMS vom Wert von Ozanimod für Patientinnen und Patienten mit CU überzeugt. – Herr Vorsitzender, ich danke Ihnen für die Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Frau Hohmann, für diese Einführung. – Ich möchte die erste Frage an die Kliniker richten. Beide Stellungnahmen weisen insbesondere für die Patientenpopulation B darauf hin – das haben Sie, Frau Hohmann, eben ausgeführt –, dass es im Laufe der Zeit zu Wirkverlusten bei Biologika oder bei JAK-Inhibitoren kommen könne. Beide Stellungnahmen sagen, man könnte möglicherweise für die Patientenpopulation B für Ozanimod mit seinem neuen Wirkmechanismus einen indirekten Zusatznutzen darin erblicken, dass damit ein weiterer biologischer Wirkstoff, ein weiteres small molecule zur Verfügung stünde, mit dem Patientinnen und Patienten bei eintretendem Wirkverlust zielführend weiterbehandelt werden können. Vor diesem Hintergrund interessiert mich – die Frage geht sowohl an Herrn Professor Bokemeyer als auch an Herrn Professor Zeißig: Welche Entscheidungskriterien kommen für Sie bei der Auswahl der verschiedenen Therapieoptionen für Patienten, insbesondere in der Patientengruppe B, zum Tragen? Wie muss man sich das in der Praxis vorstellen? Wie häufig sind die von Ihnen beschriebenen, möglicherweise im Laufe der Zeit eintretenden Wirkverluste zu beobachten? Das wäre zum Einstieg spannend. – Wer möchte beginnen? – Herr Bokemeyer.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Kurz zu der Gruppe 1: Das sind die Patienten, die ein Versagen auf die konventionelle Therapie haben, die noch kein Biologikum haben. In der Zulassungsstudie war da eine Wirksamkeit zu finden. So wird es sich auch in der deutschen Leitlinie wiederfinden, dass es da eine Indikation gibt, weil das nachgewiesen ist. Aber man muss bei den Vergleichssubstanzen sicherlich diskutieren, ob ein preislicher Nutzen, ein wirtschaftlicher Nutzen, ob genug Real World Evidence dazu da sind. Da wäre ich etwas skeptisch. Ich wollte es nur noch einmal kurz zusammenfassen. Das hatte ich in meiner Stellungnahme so gesagt.

Das hatten Sie ausdrücklich geschrieben.

Bei dem Zweiten, bei den Biologika erfahrenen Patienten muss man sagen: Wir haben in Deutschland gute Daten zu den wirklichen Behandlungen der Patienten, Krankenkassendaten, Real World Evidence-Daten, dass von den Patienten, die eine neue Biologika-Therapie bei Colitis ulcerosa beginnen, 75 Prozent nach einem Jahr entweder auf die Therapie unzureichend ansprechen, die Therapie verlassen haben, Nebenwirkungen haben. Es gibt einen hohen unmet need für verschiedene Optionen in der Therapie. Da kommt Ozanimod besonders gut dazu. Das ist eine orale Substitution, vor allem ein neuer Modus of action, also eine neue Art der therapeutischen Wirksamkeit. Es ist sicherlich wichtig, wenn wir einen Patienten haben, der auf eine Art wie TNF-I nicht mehr angesprochen hat, nicht das gleiche noch einmal zu versuchen, sondern lieber woanders hinzugehen. Wie das mit der Marktsituation, mit Rabattverträgen ist, das wollte ich in diesem Moment nicht ansprechen. Dazu kommen wir wahrscheinlich später noch einmal. Aber da hat es sicherlich einen Nutzen, einen neuen S1P-Modulator in die Therapie einzuführen. Der wird auch seine Gruppe von Patienten finden. Es ist relativ gut verträglich. Die Voruntersuchungen sind manchmal nicht einfach. Sie sind für uns Gastroenterologen etwas neu. Die Neurologen kennen das schon. Dazu gehört ein EKG und so etwas. Aber wenn es läuft, läuft es gut. Das ist sicherlich eine Stärke. Es wird aber nicht sofort der Marktführer bei den Patienten, die einen TNF-I gehabt haben. Das denke ich bei der Zahl nicht. Aber es ist dort eine effektive Option.

Danke schön, Herr Professor Bokemeyer. – Herr Professor Zeißig, bitte.

Ich kann mich den Worten nur anschließen und habe dem wenig hinzuzufügen. Tatsächlich muss man sagen – das habe ich in meiner Stellungnahme geschrieben –, dass wir auch auf europäischer Ebene sehen, dass wir in der Gruppe der Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer und schwerer Colitis ulcerosa unsere selbstgesteckten Ziele – das ist die klinische Remission, das ist vor allem auch die endoskopische Remission – bei einem Großteil, dem überwiegenden Teil der Patientinnen und Patienten nicht erreichen. Das ist ein unmet need, den man klar definieren muss. Als Gastroenterologen müssen wir selbstkritisch feststellen, dass wir im Gegensatz beispielsweise zu den Onkologen, Hämatologen über die Jahre wenig Parameter herausgearbeitet haben, die die Frage beantworten, welche Therapie für wen. Sie hatten gefragt, was wir nach dem Versagen machen. Tatsächlich haben wir wenige Daten dazu und noch weniger Parameter, die uns andeuten würden, in welche Richtung wir gehen. Relativ gut abgesichert ist, dass bei Patienten, die auf den ersten TNF-Antagonisten versagt haben, der Schritt auf den zweiten TNF-Antagonist typischerweise weniger bringt als der Wechsel in eine andere Substanzklasse hinein. Aber dafür, in welche Substanzklasse wir dann hineinwechseln, haben wir wenig gute Daten. Ich kann aus der Perspektive der Hochschulambulanz, wo wir Patientinnen und Patienten grundsätzlich mit Überweisung von Gastroenterologen sehen, nur sagen: Die Zahlen derer, die am Ende out of option sind, also keine Option mehr haben, kolektomiert werden müssen, sind immer noch sehr hoch. Auch das zeigen die europäischen Daten. Circa 6 bis 8 Prozent der Patientinnen und Patienten gehen innerhalb der ersten fünf Jahre nach Erkrankungsdiagnose in die Kolektomie, und das wird immer etwas euphemistisch als die Heilung der Colitis bezeichnet, aber die Lebensqualität ist danach typischerweise nicht normal. Es gibt einen klaren unmet need, und ich denke, es ist sehr wichtig, dass wir weitere Therapieoptionen brauchen. Ozanimod ist aus meiner Sicht ein wichtiger klinischer Punkt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Zeißig. – Jetzt habe ich eine Frage von Frau Hager vom GKV-SV. Bitte.

Bei meiner Frage geht es auch um die Therapieoptionen. Sie sind auf die medikamentösen Therapieoptionen eingegangen. Herr Zeißig, Sie haben eben die Kolektomie genannt. Meine Frage ist, welchen Stellenwert die operative Resektion im Anwendungsgebiet hat, ob es als gleichwertige Therapieoption zu den medikamentösen Verfahren angesehen und patientenindividuell entschieden wird, welches angewandt wird, oder ob das eine Therapieoption ist, die erst dann eine Rolle spielt, wenn die medikamentösen Therapien ausgeschöpft sind.

Danke schön, Frau Hager. – Wer möchte beginnen?

Ich kann das gern übernehmen, weil ich den Punkt angesprochen habe. Es gibt letztlich wenige Bereiche innerhalb der CED, wo man eine OP primär als eine gleichwertige Situation zu einer medikamentösen Therapie sehen würde. Da gibt es den Sonderfall des Morbus Crohn, über den wir heute nicht sprechen müssen, denke ich, wo ein kurzstreckiger Befall des Dünndarms eine gleichwertige Option ist. Bei der Colitis reden wir über die Entfernung des gesamten Dickdarms. Patientinnen und Patienten haben nach dieser Dickdarmentfernung typischerweise im Mittel sechs bis acht Stühle am Tag, davon mindestens einen bis zwei nächtliche Stühle. Ein erheblicher Teil der Patienten entwickelt eine Entzündung des Dünndarmpouches und müssen wieder neu behandelt werden. Proktokolektomie mit ileoanaler Pouchanlage ist sicherlich eine Rescue-Therapie für die Colitis ulcerosa, sowohl bei besonders schwer verlaufender Erkrankung als auch, wenn man keine weiteren Optionen hat, aber sicherlich keine gute Primärlösung im Vergleich zu einer guten medikamentösen Behandlung.

Ich würde das gern ergänzen. Ich bin ganz bei Herrn Professor Zeißig, denke aber, dass wir sehen müssen, dass die Chirurgen nicht gern jeden Patienten mit fünf Biologika vorbehandelt haben wollen, weil dann die chirurgischen Optionen schwerer werden. Da sind wir uns einig. Ich wollte gern noch einen Aspekt nennen. Es kommt auch die Frage, bei wie vielen Patienten das überhaupt eintritt. Wir haben gute Daten, dass die Colitis ulcerosa Gott sei Dank nicht alle so schwer verlaufen, wie sie in der Tertiärambulanz in der Uni Dresden ankommen. 50 Prozent verlaufen relativ leicht und werden mit 5-ASA behandelt. Dann geht es mit diesen Patienten weiter. Die Komplexen kommen immer beim Tertiärzentrum an, deshalb scheint es da so viel häufiger und wichtiger zu sein. Das muss man berücksichtigen. Das sind nicht zu viele Patienten. Aber es gibt ein ganz klares Problem, dass diese Patienten keine Behandlungsoptionen mehr haben, und da wäre Ozanimod eine gute weitere Option, die man nutzen könnte. Professor Zeißig hat die Diskussion eben angesprochen. Man sollte nach den ersten TNF aus der Klasse herauswechseln. Dafür haben wir jetzt Hinweise. Aber in unserer Leitlinie steht das häufig noch anders, dass wir, wenn wir Antikörper hatten, in der TNF-Klasse bleiben sollten. Aber es mehren sich die Hinweise, dass es besser wird, wenn wir aus der Klasse wechseln würden und wenn wir vor allen Dingen die Möglichkeiten haben. Die hatten wir vorher nicht. Das ist, glaube ich, auch eine Option.

Herzlichen Dank, Herr Bokemeyer, herzlichen Dank, Herr Zeißig. – Frau Hager, ist Ihre Frage beantwortet?

Vielen Dank, ja.

Dann habe ich Frau Sander von der Patientenvertretung. Bitte schön, Frau Sander.

Vielen Dank. – Da würde ich gern kurz einhaken, weil es in der Leitlinie nicht die allerletzte Option ist, wenn eine Proktokolektomie gemacht wird, sondern sie soll ab einem bestimmten Stadium immer mitgedacht werden. Ich glaube, darauf zielte auch die Frage von Frau Hager ab. Das ist schon etwas früher. Das ist nicht am Ende der medikamentösen Therapien. Vielleicht könnten Sie das noch etwas ausführen, bitte?

Frau Sander, dazu würde ich gern ausführen, weil ich den Teil in der Leitlinie selbst geschrieben habe. Wir haben eine Fußnote daran, dass in jedem neuen Therapieschritt die Frage gestellt werden müsste, ob die Proktokolektomie eine Option sei. Das ist pauschaliert in jedes Statement hineingekommen. Es geht vor allem darum, die Patienten da hinzuführen, sich damit auseinanderzusetzen, wenn sie davon einen Nutzen haben würden und nicht die Krankheit an die Wand fahren zu lassen. Dass das die allerletzte Option ist, haben wir eben versucht, zu betonen. Ich bin bei Ihnen, Frau Sander, man soll das immer wieder diskutieren, aber Sie werden immer wieder bei den Patienten Probleme haben, die sich mit Händen und Füßen wehren, ihren Dickdarm vorzeitig aufzugeben. Wenn sie in Kontakt mit einem Chirurgen kommen, der ihnen das darstellt, geht es manchmal etwas besser. Das sind die Bestrebungen, die wir in einem gemeinsamen Gespräch haben. Das wollte Frau Sander, glaube ich, von der Selbsthilfegruppe auch so sagen.

Danke schön. – Frau Sander, wollten Sie das sagen?

Ich wollte noch einmal darstellen, dass es nicht die letzte ist. Das hat Herr Professor Bokemeyer sehr gut zusammengefasst. – Danke schön.