Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Endometriumkarzinom, nach Platin-basierter Therapie, Kombination mit Lenvatinib)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Getragen vom Spirit der vorangegangenen Anhörung beginnen wir mit der zweiten Anhörung zu Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab, jetzt beim fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinom bei Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie. Wir sprechen über die Dossiers D-755 und D-759. Für beide Wirkstoffe gibt es ein neues Anwendungsgebiet. Basis ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. April 2022. Ich muss, obwohl es formalistisch ist, erneut die Anwesenheit feststellen. Für Eisai sind zugeschaltet Herr Mehlig, Herr Dr. Steinert, Herr Eheberg und Herr Dr. Schwenke, für MSD Frau Dr. Wendel-Schrief, Frau Dr. Schubert, Frau Dr. Art und Herr Busley, von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Dr. Emons – Herr Dr. Grabowski von der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie ist noch nicht eingeloggt –, von der DGHO Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Dr. Wörmann, für GlaxoSmith-Kline Frau Wacker und Herr Diessel, für AstraZeneca Frau Tobaben und Frau Bassy, für Sanofi-Aventis Herr Güldner und Frau Dr. Lampert sowie für den vfa Herr Bussilliat. In der vorangegangenen Anhörung hat Eisai begonnen und MSD fortgeführt. Nun machen wir es umgekehrt. Ich würde Frau Wendel-Schrief bitten, aus Sicht von MSD einzuführen. Bitte schön.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses! Liebe Anwesende! Wir bedanken uns für die Möglichkeit, kurz auf unsere Sicht der Dinge einzugehen. Bevor ich einsteige, möchte ich meine Kollegen vorstellen. Es gab einen kleinen Wechsel. Frau Art war maßgeblich für die Dossiererstellung verantwortlich, Frau Schubert leitet im Market Access unter anderem den Bereich Women’s Cancer, Herr Busley, unser Kollege von Medical Affairs, ist unter anderem für diesen Bereich zuständig. Ich heiße Jutta Wendel-Schrief und leite den Bereich Market Access. Pembrolizumab ist in Kombination mit Lenvatinib zugelassen für erwachsene Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger platinbasierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht infrage kommt. Die Anwendungserweiterung wurde in den Fachinformationen beider Wirkstoffe ergänzt. So haben wir hier genau dieselbe Situation, die wir eben schon hatten: dass wir aus rechtlichen Gründen keine Absprachen machen konnten. Deswegen sind die Dossiers separat und unabhängig erstellt worden. Zunächst etwas zum Krankheitsbild. Die durchschnittliche Lebenserwartung dieser Patientinnen ist mit weniger als 12 Monaten sehr schlecht. Leider stehen bisher nur wenige Therapieoptionen zur Verfügung, die allesamt eine eingeschränkte Wirksamkeit aufweisen und eher als Behelfstherapien anzusehen sind. Es besteht für diese Patientinnen ein sehr hoher Medical Need. Der Nutzenbewertung liegt die kontrollierte randomisierte Studie KEYNO-TE 775 zugrunde. In dieser Studie wurde Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib mit einer Therapie nach Maßgabe des Arztes, also der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie, verglichen. Die möglichen Optionen dabei waren Doxorubicin oder Paclitaxel. Die Studie KEYNOTE 775 ist die erste und einzige Studie, die bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom und einer platinbasierten Vortherapie einen erheblichen Vorteil im Gesamtüberleben zeigen konnte. Die Reduktion des Sterberisikos betrug 38 Prozent. Zudem zeigten sich deutliche Vorteile bei der Zeit bis zur ersten Folgetherapie oder Tod und klinisch relevante Vorteile bei der Krankheitssymptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Auch das IQWiG sieht die Therapie nach ärztlicher Maßgabe in der Studie als hinreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie an und spricht einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen aus, jedoch nur für die Patientinnen, für die Doxorubicin oder Paclitaxel die Therapie nach ärztlicher Maßgabe darstellt. MSD sieht die Beschränkung des Zusatznutzens auf diese Patientinnen als nicht sachgerecht an, da die zweckmäßige Vergleichstherapie in der KEYNOTE 775-Studie als Multikomparatorvergleich hinreichend umgesetzt wurde. In der Gesamtschau ergibt sich aus unserer Sicht aufgrund der als Meilenstein zu betrachtenden Ergebnisse ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen für die Kombination Pembrolizumab plus Lenvatinib, und zwar für alle Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom und einer platinbasierten Vortherapie. Es handelt sich daher um eine nachhaltige und gegenüber einer Therapie nach Maßgabe des Arztes bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens. – Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Wendel-Schrief. – Dann gebe ich das Wort an Herrn Mehlig. Herr Mehlig, ich nehme an, Sie heißen immer noch so und sind immer noch in der in der ersten Anhörung beschriebenen Funktion. Bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Ja, es gab in den letzten 15 Minuten keine größeren Änderungen.

Das wundert einen bei dieser dynamischen Welt.

Ich nehme sehr gerne die Gelegenheit wahr, erneut eine kurze Einleitung zu geben. Ich entschuldige mich vorab für die eine oder andere Redundanz gegenüber dem, was Frau Dr. Wendel-Schrief in ihrem Statement beschrieben hat.

Sie merken, wie geschickt ich Sie nacheinander in Verlegenheit bringe, weil Sie Ihre Sprechzettel vorlesen müssen. Das ist doch fair.

Das finde ich auch. – Ich möchte vorher kurz meine Kollegen vorstellen, die mit einer Ausnahme vorhin bei der Anhörung zum Nierenzellkarzinom zum Team gehörten. Es gibt jedoch einige neue Teilnehmer; deswegen sei mir das gestattet. Herr Dr. Gunnar Steinert ist Senior Medical Manager und leitet die Abteilung Medical Affairs der Geschäftseinheit Onkologie bei Eisai. Herr Dr. Carsten Schwenke berät uns bei allen unseren Nutzenbewertungsverfahren zu methodischen und biometrischen Fragestellungen. Herr Dirk Eheberg ist Director im HTA-Bereich bei IQVIA. Wie beim Nierenzellkarzinom war er auch bei diesem Dossier sehr intensiv an der Erstellung und auch an der Abfassung der Stellungnahme beteiligt. Mein Name ist nach wie vor Hilmar Mehlig. Ich bin Market Access Manager bei Eisai. Sehr geehrte Damen und Herren! Wir haben heute am selben Tag und direkt hintereinander zwei Anhörungen zu sehr unterschiedlichen onkologischen Indikationen. Bei der Behandlung des Nierenzellkarzinoms wurde, wie ich vorhin erwähnte, in den letzten Jahren eine bemerkenswerte Anzahl verschiedener zielgerichtet wirksamer Substanzen mit unterschiedlichen molekularen Angriffspunkten allein und in Kombination untersucht und zugelassen. Dies war völlig anders für die medikamentöse Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms. Hier gab es praktisch jahrzehntelang keine neuen Behandlungsoptionen. Der einzige Therapiestandard ist die Kombination von Carboplatin und Paclitaxel. Danach, haben wir letzten Oktober in einer ersten Anhörung zum fortgeschrittenen Endometriumkarzinom gelernt, stehen zwar einige etablierte Substanzen zur Verfügung, sie haben aber den Charakter von Behelfstherapien. Dabei sind die in Deutschland am häufigsten eingesetzten Substanzen Doxorubicin und Paclitaxel. Es herrscht also ein erheblicher Bedarf an neuen Therapiemöglichkeiten für die Patientinnen. Glücklicherweise sind jetzt endlich bedeutsame Fortschritte in der Arzneimittelforschung für diese Erkrankung zu verzeichnen. Die Kombinationstherapie Lenvatinib und Pembrolizumab wurde auf Basis einer aussagekräftigen, direkt vergleichenden Phase-III-Studie uneingeschränkt zugelassen und steht für die Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms nach platinbasierter Vortherapie unabhängig vom Mismatch Repair, dem MMR-Status, zur Verfügung. In dieser Multikomparatorstudie, der sogenannten Studie 309, konnten Patientinnen entweder Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab oder eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe im Vergleichsarm erhalten, in dem die beiden in Deutschland am häufigsten eingesetzten Substanzen, Doxorubicin und Paclitaxel, jeweils in Monotherapie verabreicht wurden. Nachdem der G-BA am 07.12.2021 die ursprüngliche Liste der Wirkstoffe, die zur zVT-Therapie nach ärztlicher Maßgabe im Anwendungsgebiet gehören, um Paclitaxel als Monotherapie erweiterte, sind beide Wirkstoffe, die in der bewertungsrelevanten Studie 309 im Vergleichsarm gemäß ärztlicher Maßgabe den Patientinnen gegeben werden konnten, Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die bewertungsrelevanten Ergebnisse der Gesamtpopulation der Studie 309 sind in unserer Stellungnahme detailliert aufgeführt. Am wichtigsten ist sicherlich die bisher nicht erreichte große Verlängerung der Überlebensdauer der Patientinnen zu bewerten. Mit einem signifikanten Hazard Ratio von 0,62 ist die mediane Überlebenszeit um 7 Monate auf 18,3 Monate länger unter der Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Pembrolizumab gegenüber der Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Darüber hinaus wurde die progressionsfreie Zeit nahezu verdoppelt. Auch dies ist eine bisher nicht erreichte große Verbesserung. Weitere Verbesserungen des therapierelevanten Nutzens wurden anhand der Skalen zu Morbidität, des E-ORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-EN24, gezeigt. Dem gegenüber stehen statistisch signifikante Nachteile für die Kategorien schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis und unerwünschtes Ereignis, das zum Therapieabbruch führt. Für die Kategorie schweres unerwünschtes Ereignis gemäß CTCAE-Grad ≥ 3 zeigte sich für Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab kein Unterschied gegenüber der Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Eine Woche vor Ablauf der Stellungnahmefrist lagen auch die Daten der finalen Analyse der Studie 309 vor und wurden unserer Stellungnahme beigefügt. Die Auswertung der bewertungsrelevanten Endpunkte in der finalen Analyse sind konsistent mit denen des ersten konfirmatorischen Datenschnitts. Insbesondere beim OS und PFS sind die beobachteten Effekte nahezu unverändert. Auch bei den anderen Endpunktkategorien liegen keine wesentlichen Abweichungen gegenüber den Ergebnissen des ersten Datenschnitts vor. Ich darf zusammenfassen. Nach jahrzehntelangem Stillstand gibt es jetzt endlich bedeutsame Fortschritte für die medikamentöse Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms. Mit den komplementären Wirkmechanismen des Tyrosinkinase-Inhibitors Lenvatinib und des Immuncheckpoint-Inhibitors Pembrolizumab in Kombinationstherapie wurden in der aussagekräftigen Studie 309 erhebliche Vorteile unter anderem durch die Verlängerung der medianen Überlebenszeit um 7 Monate auf 18,3 Monate mit einem signifikanten Hazard Ratio von 0,62 gegenüber der Therapie nach ärztlicher Maßgabe erreicht. In der Zusammenschau mit dem insgesamt vorhersehbaren und beherrschbaren Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil ergibt sich für die Kombination Lenvatinib mit Pembrolizumab gegenüber der Therapie nach ärztlicher Maßgabe aus Sicht von Eisai ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Mehlig. – Ich stelle zunächst fest, dass Herr Dr. Grabowski seit 11:04 Uhr zugeschaltet ist. Meine erste Frage geht an die Kliniker. Es ist gerade schon angesprochen worden. Das IQWiG hat aufgrund der vorliegenden Daten aus der KEYNOTE-Studie eine getrennte Bewertung des Zusatznutzens für Patientinnen vorgenommen, für die Doxorubicin oder Paclitaxel die geeignete bzw. nicht geeignete Therapie dargestellt hat. Diese Unterteilung erfolgte vor dem Hintergrund der zVT als „Therapie nach ärztlicher Maßgabe“, die neben der Chemotherapie die Option der endokrinen Therapie sowie einer alleinigen Best-Supportive-Care-Therapie umfasst, für die keine Daten vorgelegt worden sind. Sie als Fachgesellschaften haben der zVT insgesamt zugestimmt, sagen aber, dass die Unterteilung in der Aussage zum Zusatznutzen kritisch zu bewerten ist. Vor diesem Hintergrund würde uns alle interessieren, wie Sie den therapeutischen Stellenwert der beiden Komparatoren Doxorubicin oder Paclitaxel in der Versorgung im Vergleich zu weiteren Therapieoptionen, insbesondere einer endokrinen Therapie – BSC brauchen wir, glaube ich, hier nicht anzuschauen –, beurteilen. Das ist ganz wichtig für die Frage: Machen wir zwei Patientengruppen oder nicht? – Als Erste hat sich Frau Lüftner gemeldet.

Vielen Dank. – Das ist eine sehr berechtigte Unterscheidung, aber sie bringt im klinischen Alltag nichts. Denn die Anzahl der Patientinnen, die man endokrin behandeln könnte, ist verschwindend klein. Voraussetzung wäre, dass man einen hohen Östrogenrezeptorstatus hat, eine geringe Symptomlast und eine geringe Tumorlast, sodass, wenn die endokrine Therapie versagt, was immerhin mit Sicherheit bei über der Hälfte der Patientinnen der Fall ist, einem die Erkrankung nicht davonrennt. Von diesen Patientinnen kommt eine einmal oder zweimal im Jahr oder jedes zweite Jahr durch meine Tür. Es gibt solche Frauen, aber es sind Raritäten. Ich würde sie auf keinen Fall in die Gruppe der üblichen Patientinnen hineinnehmen, die eine hohe Symptomlast und eine hohe Tumorlast haben, wo man schnell und sicher etwas – nicht falsch verstehen – reißen muss.

Herzlichen Dank, Frau Professor Lüftner. – Herr Professor Wörmann.

Es geht in dieselbe Richtung. Vielleicht ist der Punkt ein bisschen anders beleuchtet. Für uns – deswegen haben wir uns so pointiert formuliert geäußert – geht es an dem vorbei, was wir als Indikation erlebt haben. Der kritische Punkt: Ja, es gibt einen Unmet Medical Need, der ist riesig. Insofern ist es anders als in der vorherigen Anhörung zum Nierenzellkarzinom. Die Vorentscheidung ist durch die platinhaltige Therapie gemacht worden. Ist eine Patientin Chemotherapie-geeignet? Das ist das, was die Kliniker zuerst entscheiden. Die nächste Entscheidung, die wir heute haben – das ist jetzt die Situation für die Kombination –: Ist es eine Patientin mit hohem MSI, also hoher Mikrosatelliteninstabilität, käme sie grundsätzlich für Dostarlimab alleine infrage. Oder ist sie – das ist die größere Gruppe – für diese Therapie geeignet? Das erscheint uns viel wichtiger zu sein, als dass noch eine kleine Unterteilung da ist, wie Frau Lüftner es gerade formuliert hat. Vielleicht ganz kurz methodisch. Es ist eine erfreuliche Entwicklung. Ganz konkret: Es gab eine Phase-II-Studie, die zeigte, dass es eine Ansprechrate von über 30 Prozent für die Kombination geben könnte und eine Langzeitüberlebensrate von über 16 Monaten. Das hat den Zulassungsbehörden nicht gereicht. Man hat eine Phase-III-Studie angeschlossen. Es kommt genau dasselbe heraus, was in der Phase-II-Studie da ist. Insofern hat es ein bisschen gedauert. Aber es ist grundsätzlich eine höchst erfreuliche Entwicklung und genau das, was wir und auch Sie die ganze Zeit fordern, wenn wir stabile Daten haben wollen. Somit können wir sagen: Die Remissionsraten und die Gesamtüberlebenszeit sind auf stabilen Füßen. Aber wenn es zu geben ist, ist die Entscheidung, wie wir es gerade gesagt haben, für die meisten Patientinnen: Halten sie diese Therapie aus? Jetzt sind wir genau da, wo wir eben auch waren. Wir haben es in unserer Stellungnahme explizit gesagt. Die Durchschnittsdosis für Lenvatinib liegt nicht bei 20 mg – das ist die Einstiegsdosis –, sondern bei 13 mg im Rahmen dieser Studie. Das heißt, wir haben eine nebenwirkungsbelastete Therapie. Die Entscheidung ist für den Kliniker viel eher: Ist die Patientin dafür geeignet? Das ist uns viel geeigneter als das, was als Vorschlag für zusätzliche Subgruppen vom IQWiG hereinkam.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Herr Emons und Herr Grabowski, gibt es aus Ihrer Sicht Ergänzungen?

Keine weitere Ergänzung.

Danke schön, Herr Emons. – Herr Grabowski.

Entschuldigung für meine Verspätung.

Kein Problem.

Ich kann mich den Kollegen Frau Professor Lüftner und Herr Professor Wörmann nur anschließen. Es ist tatsächlich eine sehr erfreuliche Entwicklung für uns und eine belegte Wirksamkeit der Kombination Pembrolizumab und Lenvatinib, im Prinzip eine neue wirksame Therapieoption für diese Gruppe von Patientinnen, wo wir bisher relativ frustrierende Therapieoptionen hatten, unabhängig, ob von Paclitaxel oder von Doxorubicin, oder auch die endokrine Therapie, die eine kleine Gruppe von Patienten betrifft, aber auch andere Chemotherapeutika. Zu dem Thema endokrine Therapien: Sie sind wegen der Lieferengpässe kaum verfügbar. Was in den Leitlinien empfohlen wird, ist häufig nicht wirklich lieferbar.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Grabowski. – Frau Müller, KBV, bitte.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Ich habe zu der Frage, die Professor Hecken gestellt hat, eine Nachfrage. Sie haben sich eben zur endokrinen Therapie und auch zur BSC geäußert, insbesondere vor dem Hintergrund, dass wir hier ein Patientenkollektiv haben, das nach Platin ist, und gesagt, dass das aus Ihrer Sicht eine sehr geringe Rolle spielt. Wie sieht es mit Platin-Retherapien aus? Die haben wir ebenfalls als Komparatoroption in der zVT. Könnten Sie dazu noch etwas sagen?