Oral hearing: Diroximelfumarat (Schubförmig remittierende Multiple Sklerose)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir hatten leichte technische Probleme. Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel. Teilweise hatten wir Sie schon heute Morgen als Gäste hier. Wir sind im Verfahren nach § 35a SGB V, hier Markteinführung von Diroximelfumarat zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung sowohl das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers als auch die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. März dieses Jahres. Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Biogen GmbH, Bayer Vital, Bristol-Myers Squibb, Merck Healthcare Germany, Novartis Pharma, das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss wieder die Anwesenheit feststellen, weil wir auch hier Wortprotokoll führen. Für Biogen sind zugeschaltet Frau Patel, Herr Dr. Schwenke, Herr Dr. Sedlmeier und Frau Feghelm, für das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose Herr Dr. Faissner, für Bayer Vital Herr Dr. Dintsios und Frau Dr. Plate, von Merck Healthcare Frau Pietzonka und Frau Giesl, von Novartis Pharma Frau Dr. Marx und Frau Lambertz, von Bristol-Myers Squibb Frau Hohmann sowie vom vfa Herr Dr. Rasch. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Keiner. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, in die wesentlichen Gesichtspunkte des Wirkstoffes und der Dossierbewertung einzuführen. Danach machen wir unsere Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pU? – Frau Patel, Sie haben das Wort, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses Arzneimittel! Ich möchte mich zu Beginn für diese virtuelle bzw. hybride Anhörung bedanken. Wir begrüßen das ausdrücklich und finden es außerdem ressourcenschonend. – Der Wirkstoff Diroximelfumarat, auch DRF, mit dem Handelsnamen Vumerity, wurde im November 2021 Bezug nehmend zu Tecfidera mit dem Wirkstoff DMF von der europäischen Kommission zugelassen und ist seit Januar 2022 im deutschen Markt verfügbar. Vumerity hat folglich keinen eigenständigen Unterlagenschutz, sondern partizipiert ausschließlich an dem von Tecfidera, das seit 2014 zugelassen und in der deutschen Versorgung verfügbar ist. Im Januar 2021 hat der G-BA die Dossierpflicht von Vumerity damit begründet, dass es sich bei DRF um einen neuen Wirkstoff handelt, dessen Wirkung bei Zulassung in der medizinischen Wissenschaft nicht allgemein bekannt war. Dies wich von der regulatorischen Einordnung ab, die Vumerity nicht als neuen Wirkstoff bewertet hatte. Zur Darstellung des Zusatznutzens gegenüber Interferon-beta-1a haben wir die bestmögliche Evidenz zusammengestellt. Diese besteht aus einem gematchten indirekten Vergleich der Studie EVOLVE-MS-1 gegen den Interferonarm der DECIDE-Studie. Da Biogen auch Hersteller von Interferon-beta-1a ist, waren wir in der Lage, auf patientenindividuelle Daten zurückzugreifen. Der vorgelegte Vergleich ist aus Sicht von Biogen robust genug, um einen Zusatznutzen für DRF abzuleiten. So konnte gegenüber Interferon-beta-1a sowohl eine Halbierung der Schubrate, die Verdoppelung der Zeit bis zum ersten Schub, als auch die signifikante Verlangsamung der 12wöchigen Behinderungsprogression bei signifikant verbesserter Sicherheit und Verträglichkeit gezeigt werden. Insbesondere bezüglich der Confounder sind wir überzeugt, dass wir alle relevanten identifiziert haben und sie abbilden konnten. Mit der Stellungnahme haben wir neue Analysen und weitere Sensitivitätsanalysen vorgelegt, die mit gleichgerichteten und teilweise sogar konkludenten Effekten zur Hauptanalyse einen Anspruch auf einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, mindestens aber beträchtlich, bestätigen können. Wir würden uns über Ihre kritische Würdigung der Evidenz freuen und stehen heute für Ihre Rückfragen zur Verfügung. Dafür sind mit mir Herr Dr. Schwenke als externer Biostatistiker, Herr Dr. Sedlmeier für die medizinischen Fragen und Frau Feghelm für Ihre sonstigen Fragen zu Produkt und Dossier hier. Gleichzeitig möchte ich auf eine für den Fortgang dieses Verfahrens jüngste Entwicklung aufmerksam machen. Mit dem heutigen Tag erwarten wir, dass die europäische Kommission erste Zulassungen für generisches Dimethylfumarat bzw. Tecfidera in der MS bestätigt. Nach unserem Verständnis erkennt die europäische Kommission damit den Unterlagenschutz von Tecfidera vorbehaltlich einer letztinstanzlichen Entscheidung des EuGH derzeit nicht an. Damit besteht Klarheit, dass auch für Vumerity derzeit kein Unterlagenschutz anerkannt wird. Angesichts dessen gilt Vumerity nicht mehr als ein Arzneimittel, das einen neuen Wirkstoff enthält, nach § 2 Absatz 1 Satz 2 AM-NutzenV. Damit ist das Verfahren zur Nutzenbewertung nach § 35a SGB V von DRF oder Vumerity von Amts wegen einzustellen. Ein diesbezügliches Schreiben richten wir im Laufe dieser Woche zu Ihren Händen. – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Patel. Wir schauen uns vor allen Dingen die von Ihnen gerade angekündigten Veränderungen des regulatorischen Status an. – Jetzt meine Frage an die Runde: Wer hat Fragen zu dem, was Frau Patel erzählt hat, oder Fragen zur Dossierbewertung oder zum Dossier, Bänke, Patientenvertretung, IQWiG? – Frau Preukschat vom IQWiG, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich habe eine Reihe von Fragen. Ich fange vorne an. Wir haben in der 19-43 dargelegt, was alles für solche Vergleiche einzelner Arme mittels Matching mit Propensity Scores zu beachten ist, was dort unsere Grundsätze sind. Dazu möchte ich eingangs betonen, dass wir im Unterschied zu den anderen Verfahren, wo wir uns schon einmal mit solchen Datenpaketen auseinandergesetzt haben, die Analyse nicht in Form eines Studienprotokolls SAP vorab prädefiniert haben. Umso wichtiger ist es für uns, dass wir alle Informationen, die wir brauchen, um den Vergleich zu bewerten und um sicherzugehen, dass hier nicht datengetrieben vorgegangen wurde, vom pharmazeutischen Unternehmer erhalten. Ich werde mich der Reihe nach durch unsere Kritikpunkte durcharbeiten. Um das kurz zusammenzufassen: Aus unserer Sicht wurden die Kritikpunkte, die wir in der Dossierbewertung geäußert haben, und die offenen Fragen in der Stellungnahme leider nicht hinreichend adressiert. Einsteigen möchte ich mit einem Grundproblem. Das ist auch in 19-43 beschrieben. Um in den Vergleich einzelner Arme hineinzugehen, muss man zunächst auf die Positivität schauen. Das heißt, die Fragestellung, die wir hier haben, gibt die interessierende Patientenpopulation vor. Zur Studie DECIDE gibt es Fragen, inwiefern die Population in der DECIDE unserer Fragestellung entspricht, und zwar zentral in Bezug auf zwei Punkte. Zum einen haben wir in dieser Studie zu 22 Prozent hochaktiv erkrankte Patienten. Wie in unserer Fragestellungstabelle dargestellt, gehören diese hochaktiven Patienten nur dann zu unserer Fragestellung der Nutzenbewertung, wenn sie noch nicht vorbehandelt waren. Die Informationen dazu, ob diese 22 Prozent hochaktiven Patienten in der Studie DECIDE vorbehandelt waren, liegen uns nicht vor. Vor allen Dingen liegen uns keine Angaben zu dem Anteil dieser Patienten in der letztlich gematchten Population vor. Das heißt, potenziell haben wir einen unbekannt großen Anteil von nicht relevanten Patienten auch in dem gematchten Vergleich. Der zweite Problempunkt ist, dass in der Fragestellung vorgegeben wurde, dass eine Behandlung mit Interferon-beta-1a als Vergleichstherapie nur dann adäquat ist, sofern nicht eine Indikation zur Umstellung der krankheitsmodifizierenden Therapie besteht. Wenn wir uns die Studie DECIDE anschauen, sehen wir: Es gibt einen recht großen Anteil an Patienten, die mit Interferon-beta-1a vorbehandelt waren. Diese Patienten haben eine Krankheitsaktivität. Aus unserer Sicht ist fraglich, inwieweit hier nicht eine Umstellung der Therapie adäquat gewesen wäre. Ich fasse zusammen. Ich habe eingangs zwei Fragen, eine an die Kliniker vorab. Vielleicht erklären Sie – wir haben natürlich auch die S2k-Leitlinie gelesen –, bei welchen Patienten, die mit Interferon-beta-1a behandelt werden, ab wann eine Umstellungsindikation vorliegt. Im Nachgang habe ich die Frage an den pU, ob er uns Daten dazu liefern kann, wie viele Patienten in der Studie DECIDE hochaktiv erkrankt und vorbehandelt waren bzw. was über die Umstellungsindikation der mit Interferon-beta-1a vorbehandelten Patienten bekannt ist. – Danke schön.

Ganz herzlichen Dank, Frau Preukschat. – Die erste Frage richtet sich an Herrn Dr. Faissner, ab wann in dem Setting eine Umstellungsindikation als notwendig angesehen wird. Herr Dr. Faissner, bitte.

Vielen Dank. – Eine Umstellung von Interferon auf eine andere Präparation würde man dann machen, wenn unter Interferon Krankheitsaktivität aufträte, sprich: Schubaktivität, oder Krankheitsprogression, also eine Akkumulation von Behinderungen über die Zeit. Beides wären Indikationen für eine Therapieumstellung, sei es auf ein anderes Präparat einer moderaten Wirkkategorie, sei es eine Eskalation auf eine höher effektive Therapieform. Eine andere Indikation wäre auch, wenn Nebenwirkungen darunter aufträten, die nicht tolerabel sind. Bei Interferon sieht man immer wieder Fieber, auch lokale Probleme an den Einstichstellen oder aber, dass die Patienten eine Spritzenmüdigkeit aufweisen. Das wären alles Punkte, die zu einer Umstellung führen würden.

Danke schön, Herr Faissner. – Frau Preukschat, ist das hinreichend beantwortet? – Wer beantwortet den zweiten Teil vom pU? – Frau Feghelm, bitte schön.

Herzlichen Dank. – Das ist eine wichtige Frage. Voraussetzend muss man sagen, dass nach unserem Verständnis zurzeit keine einheitliche Auffassung über die Definition von Hochaktivität besteht und sich daraus Unschärfen in der Diskussion ergeben. Was die konkrete Frage nach den Hochaktiven bezüglich der DECIDE-Studie angeht, haben Sie von 22 Prozent gesprochen. Das würde sich ergeben, würde man das Kriterium von zwei Schüben in den vergangenen 12 Monaten ansetzt. Wir haben ein Matching vorgenommen. Nach dem Matching sind noch 9,9 Prozent der Patienten aus der DECIDE-Studie involviert, ein deutlich geringerer Anteil. Wenn man sich die Anzahl der Patienten anschaut, nach denen Sie auch gefragt haben, wieder gleiches Kriterium angelegt, und sich fragt, wie viele der Patienten, die unter dieses Kriterium hochaktiv fallen und schon vorbehandelt wurden, haben wir in der DECIDE vor Matching in der gesamten Studienpopulation 8,5 Prozent der Patienten.

Danke schön, Frau Feghelm. – Frau Faßhauer von der PatV.

Danke schön. – Meine Frage betrifft die Nebenwirkungen des Präparats. Wir haben mit beiden Substanzen den gleichen aktiven Metaboliten, das Monomethylfumarat. Bei der Behandlung macht bei Dimethylfumarat nicht nur die Gastrointestinalsymptomatik Probleme, sondern auch Hautrötung, auch Flush-Symptomatik, die wirklich sehr belastend sind, zum Teil auch zum Therapieabbruch führen. Ich habe keine Zahlen zu dieser speziellen Nebenwirkung gefunden. Ist das untersucht worden? Haben Sie irgendwelche Daten, die wir hören könnten? Mich interessieren nicht nur die Magen-Darm-Beschwerden, sondern auch Hautrötungen im Flush. Ich möchte hören, ob Sie die auch gefunden haben.

Danke schön, Frau Faßhauer. – Wer kann dazu vom pU etwas sagen? – Herr Sedlmeier, bitte.

Wir haben für Diroximelfumarat eine Studie durchgeführt, Head-to-Head zu Dimethylfumarat. In dieser Studie, EVOLVE-MS-2, wurde auch die Inzidenz von Flush-Reaktionen erfasst. In dieser Studie sehen wir, dass neben den gastrointestinalen Nebenwirkungen unter DRF auch die Inzidenz von Hitzewallungen, von Flush bei DRF gegenüber DMF reduziert war. Wir sehen in der Studie EVOLVE-MS-2 Hitzewallungen, Hitzegefühl bei 32,8 Prozent der Patienten unter DRF im Vergleich zu 40,6 Prozent der Patienten unter DMF. Die Studie zeigt also, dass nicht nur in Bezug auf die gastrointestinale Verträglichkeit Diroximelfumarat oder Vumerity eine Weiterentwicklung hinsichtlich der gastrointestinalen Verträglichkeit ist, sondern auch, dass die Flush-Inzidenz unter DRF niedriger ist im Vergleich zu DMF.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sedlmeier. – Frau Faßhauer, ist Ihre Frage beantwortet?

Danke, ja!

Frau Preukschat, Sie hatten noch weitere Fragen.

Zunächst einmal, damit ich das richtig verstanden habe: Sie haben beschrieben, dass die Gruppe der Patienten, die sowohl hochaktiv als auch vorbehandelt sind – das ist die Gruppe, die nicht zu unserer Fragestellung gehört –, sowohl in der Studie DECIDE als auch in der letztlich gematchten Population unter 10 Prozent beträgt. Habe ich das korrekt zusammengefasst?

Es stimmt in beiden Fällen. Ich muss mich korrigieren. Ich habe eben 8,5 Prozent angegeben. Das ist die DECIDE-Population vorbehandelt, hochaktiv, die in das Matching eingegangen ist. In der Gesamtpopulation lag diese Gruppe bei 19,7 Prozent, in beiden Fällen also unter 20 Prozent.

Danke schön, Frau Feghelm. – Frau Preukschat.

Aus unserer Sicht bleibt trotzdem der Punkt, zu dem ich die Kliniker befragt habe – vielen Dank für die Antwort –, die Unsicherheit, wie viele der mit Interferonbeta-1a vorbehandelten Patienten – es sind 22 Prozent; korrigieren Sie mich, wenn das nicht stimmt – eine Therapieumstellung gebraucht hätten. Ich weiß nicht, ob der Hersteller im Nachgang dazu noch etwas sagen kann. Ich möchte betonen, dass die Frage: „Sind die Patienten in der Studie DECIDE adäquat therapiert worden, oder hätten die mit Interferon-beta vorbehandelten Patienten gemäß heutiger Leitlinie etwas anderes bekommen sollen?“, weiterhin offen ist und dass der Anteil der Patienten mit Umstellungsindikation – es sind, wie gesagt, maximal 22 Prozent in der Gesamtpopulation der DECIDE – letztlich im gematchten Vergleich für uns weiterhin offen und nicht geklärt ist. – Vielleicht diskutieren wir diesen Punkt zu Ende, bevor ich zu weiteren Aspekten komme.

Frau Feghelm, bitte.