Oral hearing: Evolocumab (Neues Anwendungsgebiet: primäre Hypercholesterinämie, ≥ 10 bis < 18 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Entschuldigung für die Verspätung von 9 Minuten, die aus einer etwas längeren Dauer der vorherigen Anhörung resultiert. Wir sind im Bereich der Anhörungen nach § 35a SGB V und sprechen in der kommenden Stunde über Evolocumab, neues Anwendungsgebiet: Kinder und Jugendliche ab 10 Jahren mit HeFH oder HoFH. Wir haben eine Reihe von Stellungnahmen zur Dossierbewertung des IQWiG vom 22. März 2022. Es gibt eine Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers, Amgen, eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Diabetes Gesellschaft, der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Diabetologie, der Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen, der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie und der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin, von weiteren pharmazeutischen Unternehmen, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Novartis Pharma GmbH und Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute Wortprotokoll führen. Für Amgen sind zugeschaltet Frau Friederich, Herr Dr. Fraass, Frau Dr. Tabbert-Zitzler und Frau Stein, für die DDG Herr Professor Dr. Müller-Wieland, für die AGPD Herr Professor Dr. Neu, für die DGFF Frau Dr. Vogt, für die DGKJ Herr Professor Dr. Schwab, für Sanofi-Aventis Frau Dr. Look und Herr Dr. Bornholdt, für Novartis Frau Dr. Meinzinger und Herr Dr. Klebs, für Daiichi Frau Bilgeri und Frau Dr. Claes sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen. Wer macht das? – Frau Friederich, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, heute mit Ihnen erneut über den Zusatznutzen von Evolocumab zu diskutieren. Die heutige Anhörung fokussiert sich auf unsere Anwendungsgebiete für pädiatrische Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie und pädiatrische Patienten im Alter von 10 und 11 Jahren mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Es handelt sich hier um eine sehr vulnerable Patientenpopulation mit einer schweren Ausprägung der FH und einem hohen therapeutischen Bedarf. Bevor ich auf die aus unserer Sicht bedeutendsten Aspekte für die heutige Anhörung eingehe, möchte ich gerne meine Kolleginnen und Kollegen von Amgen vorstellen. Frau Stein war für die Erstellung des Nutzendossiers verantwortlich, Frau Dr. Tabbert-Zitzler hat dies von medizinischer Seite begleitet, Herr Dr. Fraass leitet die medizinische Abteilung Kardiologie und Nephrologie. Mein Name ist Andrea Friederich; ich leite die Abteilung Gesundheitsökonomie. Dieser Anhörung liegen sowohl die Daten der HAUSER-RCT als auch der HAUSER-Open-Label-Extension-Studie zugrunde. Beide Studien wurden unter Berücksichtigung der ausschlaggebenden Empfehlungen und Leitlinien durchgeführt. Für die nachfolgende Diskussion über das Ausmaß des Zusatznutzens von Evolocumab bei Patienten mit heterozygoter FH sind für uns insbesondere die folgenden zwei Aspekte relevant: erstens der hohe therapeutische Bedarf bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie und die sich daraus ergebende unmittelbare Patientenrelevanz der LDL-C-Senkung, zweitens unsere Studien und die aus unserer Sicht adäquate Patientenpopulation und Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Studie HAUSER-RCT. Ich beginne mit dem hohen therapeutischen Bedarf. Die heterozygote Hypercholesterinämie ist die häufigste erbliche Lipidstoffwechselstörung, die bei einer großen Zahl der Betroffenen bereits im Kindesalter zu stark erhöhten LDL-C-Werten führt. Diese erhöhen das Risiko für arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen deutlich, sodass die Patienten unbehandelt bereits sehr jung schwerwiegendste kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkte oder Schlaganfälle erleiden können. Werden die Patienten jedoch bereits ab dem Kindesalter diagnostiziert und konsequent mit Lipidsenkern behandelt, kann das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen erheblich reduziert werden. Daraus ergibt sich die frühzeitige und konsequente Reduktion des LDL-C-Wertes als das wesentliche und vor allem patientenrelevante Therapieziel. Der kausale Zusammenhang zwischen der Senkung des LDL-C und der Senkung des kardiovaskulären Risikos wurde bereits in einer Vielzahl von Studien demonstriert und ist auf Kinder übertragbar. In Deutschland kommen jährlich höchstens 930 pädiatrische Patienten mit heterozygoter FH und maximal zwei Patienten mit homozygoter FH in der hier relevanten Altersgruppe von 10 und 11 Jahren für eine medikamentöse LDL-C-Senkung infrage. Mit bisherigen Therapieoptionen werden jedoch die Behandlungsziele entsprechend der Leitlinienvorgaben oder auch eine größtmögliche Reduktion des Risikoparameters LDL-C manchmal nicht erreicht. So verbleibt ein sehr hohes lebenslanges Risiko für eine frühe Manifestation der Arteriosklerose und somit vorzeitigen kardiovaskulären Erkrankungen und Ereignissen. Ebenso erleiden die jungen Patienten Einschränkungen der Lebensqualität, falls eine langfristige Lipidapherese als Ultima Ratio in Betracht gezogen wird. Aus diesen Gründen bedarf es dringend neuer Therapieoptionen, die eine langfristige und größtmögliche Senkung des LDL-C gewährleisten und spezifisch für Kinder und Jugendliche zugelassen sind. Diese Anforderung erfüllt Evolocumab als erster PCSK9 inhibierender monoklonaler Antikörper mit pädiatrischer Zulassung und dem hohen LDL-Senkungs-Potenzial von 38 Prozent, dem bekannten Sicherheitsprofil und einer sehr guten Verträglichkeit. Als weiteren wesentlichen Punkt unsererseits möchten wir auf die Umsetzung der zVT eingehen. Wir möchten darauf hinweisen, was ich zu Beginn hervorgehoben hatte: Es handelt sich um Kinder ab 10 Jahren, die zum Wohle der Entwicklung in der Pubertät in der Regel von Kinder- und Jugendmedizinern konservativ behandelt werden. Für die Einstufung der lipidsenkenden Therapie als maximal tolerierbar bzw. optimiert ist insbesondere bei Kindern und Jugendlichen die Entscheidung des behandelnden Arztes auf patientenindividueller Ebene ausschlaggebend. Für pädiatrische Patienten sind im Gegensatz zu Erwachsenen keine klaren Algorithmen zur Therapieeskalation definiert, weder in den Leitlinien noch in den Fachinformationen der zugelassenen Therapieoptionen. Daher kann die maximal tolerierte Dosis eines pädiatrischen Patienten nicht grundsätzlich mit der Maximaldosis eines Wirkstoffes gleichgesetzt werden. Somit wurde die korrekte Patientenpopulation in der Studie eingeschlossen. Eine stabile, patientenindividuell optimierte lipidsenkende Hintergrundtherapie, wie sie in der HAUSER-RCT eingesetzt wurde, entspricht zudem der adäquaten Umsetzung der zVT. Daraus folgend ergibt sich aus unserer Sicht ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen für die pädiatrischen Patienten mit heterozygoter FH, bei denen diätische und medikamentöse Optionen zur Lipidsenkung noch nicht ausgeschöpft worden sind. Aufgrund der sehr geringen Populations- und Studiengröße, trotz der für die Patienten mit homozygoter FH gezeigten sehr guten LDL-C-Senkung fordern wir dort keinen Zusatznutzen. Zusammenfassend senkt Evolocumab das LDL-C bei pädiatrischen Patienten signifikant im Vergleich zu bisherigen Therapieoptionen bei gleichzeitiger sehr guter Verträglichkeit. Damit senkt sich ebenfalls das Lebenszeitrisiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse; für Patienten ist das von hoher Relevanz. Damit schließe ich und bedanke mich bei Ihnen, dass Sie uns die Zeit gegeben haben, die für uns zentralen Punkte vorzutragen. Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Friederich. Ich kann sofort an das anschließen, was Sie am Schluss gesagt haben. Meine Frage geht an die Kliniker. Welche Vortherapien würden Sie bei Kindern und Jugendlichen mit HeFH oder HoFH in Betracht ziehen, bevor Sie die Gabe von Evolocumab erwägen? Eine weitere Frage, die für die Entscheidung wichtig ist, was in die Nutzenbewertung einbezogen werden kann: Welche Kriterien legen Sie für die Therapieentscheidung und insbesondere für die Therapieeskalation bei Kindern und Jugendlichen mit HeFH oder HoFH zugrunde? Frau Friederich hat gesagt, dass es in den Leitlinien und an anderen Stellen anders als bei Erwachsenen keine klaren Dosierungsalgorithmen gibt, sondern dass es im Prinzip eine Einzelfallentscheidung ist, inwieweit ein Patient auftitriert wird, und nicht immer die Maximaldosis das Optimum darstellt. Das wäre eine ganz spannende Frage, zu der wir uns von Ihnen ein bisschen Erhellung erhoffen. Wer möchte von den Klinikern beginnen?

Vielleicht mache ich als Pädiater das; ich habe die Nutzenbewertung geschrieben.

Ja, bitte.

Es ist in der Pädiatrie anders als in der Erwachsenenmedizin. Wir Pädiater sind durchaus sehr zurückhaltend mit der Therapie. Das sieht man daran, dass wir den Einsatz der Statine nach wie vor nicht vollständig hinbekommen. Es sind zwei Probleme. Erstens sind viel zu wenig FH-Patienten erkannt. Das zweite Problem ist, dass, wenn sie erkannt sind, die Therapie nicht ausreichend ist. Wenn Sie fragen, welche Therapien wir einsetzen würden, wenn wir den Patienten erkannt haben, dann antworte ich: Es sind Statine. Rosuvastatin ist ab dem 6. Lebensjahr zugelassen, Atorvastatin ab 8 Jahren, Pravastatin ab 8 Jahren und andere ab 10 Jahren. Das führt nicht immer zum Erfolg, bringt uns nicht immer in den Bereich, den wir erreichen möchten. Wir haben mit dem Robert-Koch-Institut Normalwerte bei Kindern festgelegt. Es ist so, dass wir grundsätzlich mit weit über 50 Prozent unter 100 liegen. Das heißt, die normalen Werte für Kinder sind eher unter 100. Wir sagen: 110 ist der erwünschte Zielbereich, auf den wir die Kinder herunterbekommen möchten. Wir haben in den Leitlinien geschrieben, es sollte auf jeden Fall unter 130 sein. Wenn es zwischen 130 und 160 ist, gibt es bestimmte Bedingungen, relativ kompliziert, wo wir sagen: Dann soll therapiert werden. Eine Therapie ist bei LDL über 190 stets angezeigt. Eine Therapieeskalation wird dann sein, wenn wir zum Beispiel mit Pravastatin bei 30 mg, 40 mg angelangt sind. Dann geben wir Ezetimib dazu. Damit haben wir die Möglichkeit der Senkung des LDL um 17 Prozent bekommen. Wenn wir dann nicht zurechtkommen, können wir auf ein potenteres Statin umschalten, zum Beispiel Atorvastatin oder Rosuvastatin. Nach meiner persönlichen Erfahrung ist es in vielen Fällen schon so, dass wir die Patienten in den gewünschten Bereich bekommen können. Aber es gibt, abhängig von dem Wert, bei dem wir starten, schon Patienten, wo wir nicht in den Bereich kommen, den wir haben möchten. In diesen Fällen wäre es sinnvoll, eine weitere Medikation zu haben, sozusagen eine Therapielücke zu schließen. Diese Therapielücke wäre durch PCSK9-Hemmer gegeben. Was wir vermeiden wollen, ist eine Lipoprotein-Apherese. Eine Lipoprotein-Apherese ist für die Patienten außerordentlich anstrengend. Es ist für die Krankenkassen sehr teuer. Aber das interessiert mich als Arzt weniger. Für mich ist wichtig, dass die Patienten darunter leiden. Zumindest ist sie mit Sicherheit die einzige Therapiemöglichkeit, die wir haben, um diese Patienten zu behandeln, bei denen wir mit Statinen und mit Ezetimib in der Kombination nicht erfolgreich sind, entweder weil wir die Zielwerte nicht erreichen oder aber, weil die Patienten das nicht vertragen. Die Lipoprotein-Apherese ist eine effektive Methode. Hier können die Kollegen – ich selber mache das nicht – immerhin bis zu 77 Prozent das LDL senken.

Danke schön. – Frau Vogt von der DGFF.

Ich kann das als Erwachsenenmedizinerin nur unterstreichen. Wir überblicken viele Familien, weil die Eltern, die im frühen Alter betroffen sind, wegen ihrer Kinder fragen, die Kinder mitbringen und wir diese mitberaten, möglichst in Zusammenarbeit mit den Pädiatern. Somit empfehlen wir das absolut identisch: früh anfangen mit einem Statin. Wir eskalieren auch mit Ezetimib. Das sehe ich eigentlich nicht als Eskalation, sondern als Nutzen der vorhandenen, sehr gut verträglichen und effektiven Therapie. Wir sehen vor allem in der Spezialambulanz die wirklich schwer betroffenen Leute. Das sind viele mit einer heterozygoten FH – homozygot ist recht selten –, wo für die Kinder, wie es Herr Schwab gerade beschrieben hat, eine Therapielücke verbleibt, um das LDL ausreichend senken zu können. Es ist also ganz klar das gleiche Vorgehen wie bei Erwachsenen, dass man sich um den Lebensstil kümmert, eine allgemeine Lebensstilberatung macht. Wir brauchen meistens im Familienverbund Statin, Ezetimib und eventuell noch PCSK9-Hemmer.

Herzlichen Dank, Frau Vogt. – Herr Professor Neu, bitte.

Ich würde gerne das, was die beiden Vorredner gesagt haben, in einem Punkt ergänzen. Es ist ganz klar, wir haben das Instrumentarium Lebensstiländerung, wir haben die Statine, und wir haben in einzelnen Fällen Ezetimib als Instrument. Auf der anderen Seite stellen sich genau mit diesen Instrumenten erhebliche Probleme. Wir haben eine Klientel vor uns, die ohne jeglichen Leidensdruck eine Therapie durchführen soll. Von dieser Klientel eine Lebensstiländerung zu erwarten, ist nahezu ausgeschlossen, zumal wir uns in einer Altersgruppe befinden, in der zunehmend schwindend elterliche Kontrolle greift, wenn es um abendliche regelmäßige Medikamenteneinnahme geht. Stellen Sie sich einen 16-Jährigen oder eine 17-Jährige vor; die sind abends noch nicht einmal zu Hause, geschweige denn, dass sie ihre Medikamente nehmen. Das heißt, die Lebensstiländerung ist etwas, was nicht funktioniert. Das muss man ganz klar konstatieren. Die regelmäßige Medikation ist Wunschdenken. Selbst wenn wir versichert bekommen, dass sie stattfindet, sind es maximal 30 Prozent. Da ein Instrument zu haben, das einerseits eine belegte Wirksamkeit hat und andererseits von der Verabreichung her uns ermöglicht, alle zwei Wochen durch eine Injektion so etwas zu erzielen, das ist so ähnlich wie bei einer Hyposensibilisierung; da geht man auch alle zwei Wochen hin. Das halte ich für eine realistische Option und damit sowohl individuell als auch gesundheitsökonomisch für sinnvoll.

Danke schön, Herr Professor Neu. – Herr Müller-Wieland, ist das okay, oder haben sie noch eine Ergänzung? – Sie haben die Probleme der regelmäßigen Medikation bei Heranwachsenden und jungen Erwachsenen zustimmend zur Kenntnis genommen. Das unterstreiche ich auch.

100 Prozent. Keine Ergänzungen, auch nicht, ob die Erwachsenen abends zu Hause sind. – Schönen Dank.

Die Erwachsenen sind daheim, aber die Kinder suchst du vergeblich. Das ist das Problem. – Frau Kunz, GKV-SV.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage an die Kliniker. Vor dem Hintergrund, dass zu Studienbeginn der mittlere LDL-C-Wert bei 184 mg/dl lag, ist jetzt meine Frage, wie Sie die lipidsenkende Therapie im Placeboarm einschätzen, auch im Hinblick darauf, dass nur bei 20 Prozent eine hohe Dosis eingesetzt wurde. Bei 80 Prozent der Patienten gab es eine mittlere oder niedrige Statindosis und nur bei 13 Prozent der Patienten eine zusätzliche Gabe von Ezetimib. In der Stellungnahme haben Sie geschrieben, dass bei einem überwiegenden Anteil der Fälle das Ziel von 130 zu erreichen ist. Vor diesem Hintergrund möchte ich gerne die lipidsenkende Therapie beurteilt haben.

Danke schön, Frau Kunz. – Wer von den Klinikern möchte beginnen?

Karl, ich glaube, das könntest am ehesten du beantworten.

Die Senkung in der Placebogruppe ist ein typischer Effekt, der bei sehr vielen Studien auftritt, einfach weil die Patienten auf das, was sie tun, konzentriert sind. Damit ergibt sich häufig eine Senkung. Die Sache mit LDL 184: Das ist in der Tat ein LDL, das deutlich erhöht ist. Die Senkung ist unter den PCSK9 in 73 Prozent der Fälle, wenn ich das richtig im Kopf habe, geglückt. Ein Medikament, das LDL zu senken, ist für uns ein guter Erfolg in der Pädiatrie. Führen Sie sich vor Augen, dass in der Pädiatrie die Therapie vielfach nicht umgesetzt wird oder mangels Erfahrung nicht durchgeführt wird. Ich habe vor Jahren eine Studie in Diabetes Care gehabt. 26 Prozent der Diabetiker hatten eine nach den Leitlinien zu behandelnde Hyperlipidämie gehabt, aber gerade 0,4 Prozent sind wirklich therapiert worden. Das heißt, wenn wir es schaffen, den Pädiatern ein Instrument in die Hand zu geben, das wie dieses Medikament sehr gut verträglich ist, dann wäre das von unserer Seite sehr zu begrüßen. Denn damit bekämen wir ein weiteres Instrument in die Hand, wie wir die zurzeit missliche Behandlungssituation verbessern können.

Danke schön, Herr Professor Schwab. – Frau Kunz, Nachfrage?

Vielleicht habe ich meine Frage nicht klar genug gestellt. Meine Frage zielte nicht auf den Evolocumab-Arm ab, sondern auf den Placeboarm. Dort hatten die Patienten zu Studienbeginn einen LDL-C-Wert im Mittel von 184. Das ist wirklich sehr hoch. Die Patienten haben dort zu 80 Prozent eine mittlere oder niedrige Statindosis erhalten. Nur 13 Prozent der Patienten haben zusätzlich Ezetimib erhalten. Meine Frage ist: Ist die lipidsenkende Therapie zu Studienbeginn bei einem LDL-C-Wert von 184 als ausreichend einzuschätzen?

Definitiv nicht. Das zeigt nur, wie die Situation der Patienten wirklich ist. Ich habe es schon gesagt: Wir haben eine völlig unzureichende Therapie unter Pädiatern. Ich denke, es zeigt wunderbar: Die Patienten sind nur mit einer mittleren Statindosis behandelt, weil Pädiater vielleicht Angst haben, eine höhere Statindosis zu geben. Es gibt die Angst davor, dass sie sich Nebenwirkungen einfangen. Es gibt auch zu wenige, die Ezetimib geben. Schauen Sie einmal – Frau Vogt kann das bestätigen –: Die allerwenigsten Mitgliedern der DGFF sind Pädiater. Das ist leider so. Es gibt keine gute pädiatrische Lipidologiegrundlage. Das muss man so sehen. Ich glaube, die Ergebnisse, die sich in der Placebogruppe zeigen, sind einfach nur die Realität.