Oral hearing: Idecabtagen vicleucel (Multiples Myelom, mind. 3 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montag, Anhörungstag, § 35a, Markteinführung Idecabtagen Vicleucel zur Behandlung des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten mit mindestens drei vorausgegangenen Therapien, die unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Wir haben hier eine Orphan-Zulassung, die zudem noch eine bedingte Zulassung ist. Basis der heutigen Anhörung ist das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des G-BA vom 1. April dieses Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KG, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, MSD Sharp & Dohme, Oncopeptides, Roche Pharma, Stemline Therapeutics, Novartis Pharma, Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, Amgen, AbbVie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen, die Anwesenheit feststellen. Es sind sehr viele bei dieser Anhörung zugeschaltet. Für BMS müssten zugeschaltet sein Frau Glogger, Frau Hliscs, Frau Böhm und Frau Rieder, für die DGHO Herr Professor Scheid – er fehlt noch –, für die GMMG Frau Professor Weisel, für Stemline Frau Dr. Kausche – sie fehlt – und Frau Herrmann, für MSD Frau Ullraum und Frau Dr. Pfitzer, für AbbVie Herr Klee und Herr Strangl, für Roche Frau Riplinger und Herr Scherrer, für Janssen Herr Orel und Frau Kerßenboom, für Glaxo Frau Iwamoto und Frau Weinmann, für Oncopeptides Herr Singer und Frau Sager, für Amgen Frau Dr. Ertel und Herr Bartsch, für Novartis Frau Templin und Frau Docter und für den vfa Herr Rasch. – Jetzt schaue ich noch einmal: Herr Professor Scheid ist auch da? – Ja, ich sehe Sie. Dann sind wir eigentlich komplett. – Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich BMS die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das für BMS? – Frau Glogger, bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Gelegenheit für einleitende Worte. Zunächst stelle ich Ihnen wie gewohnt gern das Team vor, das heute mit mir einerseits zusammen im Raum sitzt und andererseits virtuell zugeschaltet ist und ihre Fragen beantwortet. Mit mir im Raum sitzt Frau Böhm, sie wird Fragen zur Statistik und Methodik beantworten. Frau Rieder, virtuell zugeschaltet, ist für Fragestellungen rund ums Dossier und zur Versorgung verantwortlich. Frau Dr. Hliscs steht für Fragen zu medizinischen Aspekten zur Verfügung. Mein Name ist Mona Glogger, ich leite den Bereich Market Access Hämatologie bei Bristol-Myers Squibb. Bei der vorliegenden Nutzenbewertung von Ide-Cel handelt es sich um die erste zugelassene CAR-T-Zell-Therapie im Indikationsgebiet multiples Myelom. Als Einmaltherapie kann Ide-Cel erstmalig zu einer therapiefreien Zeit für ein stark vorbehandeltes Patientenkollektiv führen, das bisher nur mit konventionellen Dauertherapien behandelt wurde. Um welches Patientenkollektiv geht es für Ide-Cel im Konkreten? Es handelt sich um stark vorbehandelte Patienten, die bereits mit allen Wirkstoffklassen der modernen Myelomtherapie behandelt wurden und erneut refraktär sind. In dieser Therapiesituation haben die Patienten eine äußerst ungünstige Prognose: eine mediane Lebenserwartung von circa 12 bis 15 Monaten im Rahmen der Behandlung von konventionellen Therapien. In dieser schwierigen Therapiesituation konnte Ide-Cel im Vergleich zu konventionellen Therapieoptionen eine deutliche Reduktion des Sterberisikos von 55 bis 82 Prozent in den Hauptanalysen der im Dossier dargelegten indirekten Vergleiche aufzeigen. Dabei lag das mediane Gesamtüberleben in den Ide-Cel-Kohorten zwischen 23 und 35 Monaten und damit um 9 bis 21 Monate über dem der Vergleichskohorten. Dies ist im Kontext hoher Ansprechraten, guter Lebensqualität und einem bekannten sowie handhabbaren Sicherheitsprofil ohne neu auftretende hämatologische oder CAR-T-spezifische Nebenwirkungen zu betrachten. Damit führt Ide-Cel zu einer erheblichen, bisher nicht erreichten Verlängerung des Gesamtüberlebens für diese Patienten. Gerne möchte ich auf die für uns wichtigsten Punkte in der Nutzenbewertung fokussieren, zum einen die Prognose der Patienten in den Ide-Cel-Studien KarMMa und CRB-401 gegenüber den Patienten aus den Real World-Studien mit erheblichen, bisher nicht erreichten Vorteilen im Gesamtüberleben von Ide-Cel im Vergleich zu konventionellen Therapien und zum Zweiten die Berücksichtigung der CRB-401-Studie zur Ableitung des Zusatznutzens. Der G-BA kommt in seiner Nutzenbewertung zu dem Schluss, dass die Vergleichbarkeit der Studienergebnisse in den Ide-Cel-Studien KarMMa und CRB-401 aufgrund einer sehr selektierten, jungen Patientenpopulation und damit die Validität des indirekten Vergleiches als unklar zu bewerten sei. Obgleich die Patienten der beiden Ide-Cel-Studien für die Patientenpopulation des refraktären und rezidivierten multiplen Myeloms im Schnitt circa 11 bis 13 Jahre jünger als in den Real-World-Evidence-Studien NDS-MM-003, PREAMBLE und MM-007 waren, so handelt es sich bei beiden Ide-Cel-Studienpopulationen zugleich um stark vorbehandelte Patienten mit einem teils aggressiven Verlauf der Erkrankung. Unter anderem wiesen die Ide-Cel-Patienten eine hohe Tumorlast auf und zeigten zu einem hohen Anteil Knochenläsionen, extramedulläre Plasmozytome, eine Hochrisikogenetik sowie Refraktäritäten gegenüber konventionellen Therapien zu Baseline. Somit kann davon ausgegangen werden, dass die Ide-Cel-Patienten in den beiden Studien eine schlechte Prognose hatten. Zusätzlich wurden mögliche Unterschiede wie beispielsweise Alter durch Adjustierung berücksichtigt, um Imbalancen zwischen den Kohorten auszugleichen. Das Ausmaß von Unterschieden in der Verteilung nicht berücksichtigter Confounder müsste in einem nicht realistischen Bereich liegen, um die gezeigten Behandlungsunterschiede wesentlich zu beeinflussen; denn die drei im Nutzendossier durchgeführten indirekten Vergleiche der beiden Ide-Cel-Studien gegenüber Real-World-Daten weisen über die verschiedenen etablierten und anerkannten Analysen hinweg konsistente Effekte auf: eine Reduktion des Sterberisikos um 55 bis 82 Prozent. Damit zeigen diese Analysen allesamt einen erheblichen und klinisch relevanten Überlebensvorteil für Ide-Cel auf. Insgesamt weisen Patienten in den Ide-Cel-Studien deutliche Merkmale einer aggressiven Erkrankung auf und unterliegen daher per se keiner besseren Prognose – trotz des jüngeren Alters. Somit kann nicht von einer selektierten Patientenpopulation hinsichtlich einer guten Prognose gesprochen werden. Zum zweiten Punkt, der Berücksichtigung der CRB-401-Studie: Im Rahmen der Stellungnahme wurden zusätzliche Analysen zum Gesamtüberleben nachgereicht, die zusätzlich die Nachbeobachtungszeit aus der Langzeit-Follow-up-Studie der CRB-401 berücksichtigen, die mit 17,7 Monaten deutlich länger ist als die ursprünglich im Dossier dargestellten 11,5 Monate. Die mediane Nachbeobachtungsdauer von diesen 17,7 Monaten ist vergleichbar zum Median der Nachbeobachtungsdauer der Studie KarMMa mit 19,9 Monaten. Es ist somit auch für die Studie CRB-401 von reifen und zuverlässigen Ergebnisdaten zum Gesamtüberleben auszugehen. Abschließend lässt sich aus unserer Perspektive anhand der vorgelegten indirekten Vergleiche durch die erhebliche, bisher nicht erreichte Reduktion des Sterberisikos von 55 bis 82 Prozent, die hohen Ansprechraten, der guten Lebensqualität sowie einem bekannten und handhabbaren Sicherheitsprofil in der Gesamtschau ein beträchtlicher Zusatznutzen für schwer vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom für Ide-Cel ableiten. Ide-Cel zeigt damit erstmalig für die Patienten, die bisher nur eine Lebenserwartung von 12 bis 15 Monaten hatten, eine Verlängerung um 9 bis 21 Monate und ermöglicht ihnen gleichzeitig eine therapiefreie Zeit nach mehrfach schwerer Vorbehandlung. Meine Damen und Herren, vielen Dank für die Möglichkeit, unsere Sichtweise darzulegen und auf den Stellenwert von Ide-Cel einzugehen. Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Frau Glogger, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an Frau Weisel und Herrn Scheid. Der pU hat im Rahmen der vorgelegten indirekten Vergleiche spezifische Confounder nicht berücksichtigt. Frau Glogger ist eben darauf eingegangen. Es gibt auch Unterschiede im Alter. Bei den Confoundern waren es solche, für die mehr als 30 Prozent fehlende Werte vorlagen, die am Ende nicht einbezogen wurden. Hierzu zählen unter anderem – und das ist aus meiner Sicht relevant – das Vorliegen eines extramedullären Plasmozytoms oder fokaler Läsionen oder Knochenläsionen, dann die Kreatinin-Clearance, der ISS-Status und der ECOG-Performance-Status. Deshalb würde mich sehr interessieren, wie Sie die Relevanz dieser Faktoren, die, wenn mehr als 30 Prozent fehlende Werte vorlagen, nicht berücksichtigt wurden, in der vorliegenden Therapielinie einschätzen, damit man die Relevanz dieser teilweise fehlenden Werte beurteilen kann. Wer kann dazu etwas sagen? Herr Scheid oder Frau Weisel? – Frau Weisel, bitte.

Das sind aus der klinischen Sicht sehr wichtige Kriterien. Das vielleicht markanteste dieser Kriterien ist die extramedulläre Manifestation, die in der KarMMa-Studie bei 39 Prozent der Patienten vorlag, die im klinischen Alltag bei refraktären Patienten immer mit einer sehr ungünstigen Prognose der Patienten verbunden ist. Sie war in dieser Situation klinisch noch relevanter als die Hochrisikozytogenetik, die hier auch bei vielen Patienten dazu kam. Dass die Kreatinin-Clearance in den Studien mit 45 ml/min als Einschlusskriterium gewählt wurde, ist vor allem der Lymphodepletion mit diesem Fludarabin-Cyclophosphamid-Regime zu schulden. Wir sehen im Grunde, dass Gott sei Dank durch die neuen Therapien weniger Patienten im Myelom hochgradiger niereninsuffizient werden und dieses Kriterium nicht mehr ganz die Relevanz hat, als wir das noch vor einigen Jahren sicherlich hier besprochen haben. – Das wäre aus rein klinisch-praktischer Sicht die Graduierung dieser Faktoren.

Herzlichen Dank, Frau Professor Weisel. – Herr Scheid, bitte.

Ja, vielleicht eine Ergänzung dazu: Die Frage muss sich stellen: Ist die Datenlage bei den CAR-T so zu deuten, dass dort ein besonders niedriger Anteil von Hochrisikopatienten zu sehen ist? Die Frage würde ich klar verneinen, im Gegenteil: Wir sehen eher eine Anreicherung, eine unerwartete Häufung von diesen besonders refraktären Patienten in diesen Studien, und deshalb erwarte ich dadurch keinen systematischen Fehler, dass man das bei der formalen Adjustierung nicht berücksichtigen kann, wenn bei der klinischen Betrachtung dieser Daten auffällig ist, dass besonders viele von diesen besonders herausfordernden Patienten eingeschlossen worden sind.

Danke schön, Herr Professor Scheid. – Ich schaue in die Runde. Gibt es weitere Fragen seitens der Bänke, der FB Med? – Frau Holtkamp, Patientenvertretung, bitte.

Guten Tag! Ich habe folgende Frage: Mich beschäftigt ein wenig, warum sich hier im Unterschied zu CAR-T-Zellen bei anderen Entitäten kein Plateau ausbildet oder auszubilden scheint. Liegt das an dem Produkt oder an der Art der Anwendung oder daran, dass man die Krankheit in diesen fortgeschrittenen Linien möglicherweise nicht mehr grundsätzlich beeinflussen kann oder auch vielleicht an einer Mischung von all dem? Dazu würde mich Ihre Einschätzung interessieren.

Danke schön. – Wer möchte dazu etwas sagen? Frau Weisel oder Herr Scheid oder der pU? – Frau Weisel, Sie möchten nicht, aber Sie sagen jetzt etwas, bitte.

Doch, ich möchte etwas dazu sagen, war nur nicht sicher, ob wir Sachverständigen gefordert waren. Aber gerne aus unserer Sicht: Das ist eine sehr komplexe Frage, über die viel diskutiert wurde. Ich glaube tatsächlich, Frau Holtkamp, dass es eine Mischung aus vielerlei Gründen ist. Ein ganz wichtiger Punkt ist sicherlich das, was wir vorhin angesprochen haben, dass die Patienten sehr ungünstige Prognosekonstellationen hatten, eine sehr weit fortgeschrittene Erkrankung, und nicht alle Patienten in der Studie die optimale Dosis schon bekommen haben. Man sieht, dass bei den Patienten, die die jetzt zugelassene Dosierung bekommen haben, das Outcome besser war. Grundsätzlich glaube ich, sehen Sie das Potenzial der CAR-T-Zell-Therapie tatsächlich im Einzelfall, auch wenn man das sonst nicht gern heranzieht. Ich hatte das Glück, zwei Patienten in der KarMMa-Studie – es gab sechs deutsche Patienten – begleiten zu dürfen. Einer der beiden Patienten, der vor dreieinhalb Jahren in der Studie infundiert wurde, ist nach wie vor in kompletter Remission. Er hatte es in der elften Therapielinie bekommen. Das ist eine Situation, die man mit keiner anderen Therapie erreicht hat und die zwar hier im Einzelfall, aber grundsätzlich dieses Potenzial aufzeigt und auch zeigt, wenn wir zukünftig lernen, aus rein medizinischer Sicht die Behandlung in einen noch optimierteren Kontext zu bringen, was wir dann vielleicht bewirken können. Das ist für mich als Arzt eine ganz wesentliche Aussage aus dieser Studie. Aber Sie haben recht: Wir müssen in eine Situation kommen, die Behandlungen vielleicht zukünftig einzusetzen, wo wir dann auch dieses Plateau sehen.

Danke schön, Frau Weisel. – Herr Scheid, bitte.

Das sehe ich genauso und vielleicht noch als Ergänzung: Wir müssen uns vorstellen, wie viele Runden an Therapie die Patienten bekommen haben und wie viele Gelegenheiten das Myelom hatte, resistente Subklone auszubilden. Wir kennen aus der Untersuchung von Herrn Rasch und Herrn Weinhold, dass man bei einem Patienten an mehreren Punkten punktiert und ganz unterschiedliche Ausstattungen der Myelomzellen findet. Also kann man sich vorstellen, dass der Patient nach sechs, sieben Therapierunden sehr viele verschiedene Subklone hat, die vielleicht auch verschiedenartig auf die CAR-T-Zell-Therapie ansprechen. Deshalb wäre sicherlich eines der Ziele, das wir verfolgen, diese CAR-T-Zell-Therapie frühzeitiger einzusetzen. Beim Lymphom sehen wir, dass in der zweiten Linie schon sehr gute Ergebnisse eingefahren werden, wenn die Patienten also nur eine Runde Therapie vorweg hatten. Natürlich kann man sich mit Begeisterung vorstellen, dass so etwas auch möglich sein könnte – mit aller Vorsicht, die Studien dazu laufen noch –, dass beim Myelom vielleicht zu einem früheren Zeitpunkt eine bessere Abdeckung der Subklone mit CAR-T-Zellen möglich ist. Das Zweite ist: Wir haben eben gehört, wir reden hier von Beobachtungszeiten von unter zwei Jahren im Median. Vielleicht sehen wir in drei, vier Jahren, dass sich nach zwei Jahren erst die Spreu vom Weizen trennt und wir dann erst die Patienten erkennen können, die längerfristig in Remission bleiben. Es ist, glaube ich, noch viel zu früh, das abschließend zu beurteilen, weil wir nicht wissen, wie sich die Kinetik der Rezidive verteilt und die Datenlage noch zu unreif ist.

Danke schön, Herr Professor Scheid. – Frau Holtkamp, ist die Frage damit beantwortet?

Ja, danke.

Herr Eyding, Sie haben sich gemeldet und dann kam „ziehe zurück“. Hat sich Ihre Wortmeldung erledigt?

Sie hat sich erledigt, danke. Herr Prof. Hecken (Vorsitzender) Danke schön. – Dann habe ich Frau Ludwig und Herrn Jantschak. – Frau Ludwig, GKV-SV, dann Herr Jantschak, KBV, und dann Frau Teupen.

Ich hätte eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Die EMA hat eine Studie, die KarMMa3-Studie, eine Phase-III-Studie, beauflagt. Da hätte ich eine Frage zu dem Patientenklientel. Ich habe mich über diese Studie schon etwas schlaugemacht. Ist das auch wieder ein relativ junges Patientenklientel wie hier in der vorliegenden oder in den vorliegenden Studien und auch – aus unserer Sicht – schon ziemlich stark selektioniert, oder deckt die KarMMa3-Studie eine breitere Patientenklientel ab? Werden die in der KarMMa3-Studie auch alle mit einer zulassungskonformen Dosierung, behandelt? Hier hatten wir einige Patienten, die ausgeschlossen wurden. Dann war noch die Frage zu der Beobachtungszeit in der KarMMa3-Studie, wie lange die Daten her waren.

Danke schön, Frau Ludwig. – Wer macht das für den pU? – Moment, ich muss einmal schauen. Frau Rieder.

Vielen Dank. – Bei der KarMMa3-Studie ist es so, dass das tatsächlich eine Zulassungsauflage der Europäischen Arzneimittel-Agentur ist, weil wir hier eine überschneidende Patientenklientel zur aktuell vorliegenden Zulassung haben, über die wir heute sprechen. Es ist eine etwas breitere Patientenklientel in dem Sinne, dass hier Patienten bereits nach mindestens zwei Vortherapien bis zu mindestens vier Vortherapien eingeschlossen werden, dementsprechend auch die Überschneidung in der Patientenklientel. Zu den tatsächlichen Patientencharakteristika der Patienten in den Studien kann ich aktuell noch keine Auskunft geben. Die Studien laufen, und es liegen uns noch keine Daten vor. Wir erwarten die Daten im Januar 2024. So ist es im Moment mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur vereinbart, es dort einzureichen. Die vorgesehene Dosierung, um diesen Punkt noch zu adressieren, ist die gleiche wie sie schon in der Studie KarMMa war, von 150 bis 450 x 106, CAR-positive T-Zellen. So ist sie auch in dieser Studie umzusetzen.

Danke schön, Frau Rieder. – Frau Ludwig, ist die Frage beantwortet?