Oral hearing: Abrocitinib (Atopische Dermatitis)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Entschuldigung für die vierminütige Verspätung, aber vorher hat es zwei Minuten länger gedauert, und wir haben uns jetzt hier noch ein bisschen bilateral über zwei, drei Punkte unterhalten. Wir sind jetzt in der §35a-Bewertung von Abrocitinib, eine Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers, also hier namentlich Pfizer Pharma GmbH, und die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. April 2022, zu der neben dem pharmazeutischen Unternehmer die AkdÄ, die Deutsche Dermatologische Gesellschaft und die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie Stellungnahmen abgegeben haben, als weitere pharmazeutische Unternehmer Almirall, dann LEO Pharma, medac und Sanofi-Aventis sowie als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit kontrollieren und feststellen, weil wir auch wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Herr Leverkus, Frau Dr. Genet, Herr Dr. Behmer und Frau Dr. Herrath zugeschaltet, dann als Kliniker Herr Professor Augustin. Herrn Professor Thaci sehe ich nicht. (Zuruf: Den habe ich auch noch nicht gesehen; ich rufe ihn mal an!) – Okay, dann mache ich mal ein Fragezeichen. Außerdem sind zugeschaltet die Kliniker Herr Dr. von Kiedrowski und Herr Professor Werfel, für die AkdÄ Herr Dr. Wille, Herr Bussilliat für den vfa. Herr Dr. Diemert für Almirall und Herr Ocker für Almirall fehlen. Zugeschaltet sind ferner Herr Macheleidt und Frau Dr. Link für LEO, Herr Bahr für medac sowie Frau Dr. Henke und Frau Dr. Scheumann für Sanofi. – Dann frage ich noch mal: Herr Thaci? (Zuruf: Ich habe ihn gerade schon im Chat gesehen!) – Okay, ihn können wir als fehlend streichen. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht einzuführen. – Herr Leverkus, Sie haben das Wort.

Vielen Dank für die einleitenden Worte, Herr Vorsitzender. – Mein Name ist Friedhelm Leverkus; ich leite den Bereich Nutzenbewertung bei Pfizer. Wir freuen uns, heute gemeinsam mit Ihnen über Abrocitinib in der Indikation „atopische Dermatitis“ sprechen zu dürfen. Der virtuellen Situation geschuldet, erlauben Sie bitte, dass sich jeder aus dem Team selbst vorstellt. Herr Behmer macht den Anfang.

Schönen guten Tag, alle zusammen! Mein Name ist Olaf Behmer, ich arbeite bei Pfizer in der Medizin im Bereich Inflammation & Immunology und verantworte dort den Bereich der Dermatologie. Damit möchte ich gerne an meine Kollegin Jessica Herrath übergeben.

Guten Tag! Mein Name ist Jessica Herrath, ich arbeite im Team von Herrn Behmer und bin als Medical Advisor für den Bereich Dermatologie und Abrocitinib zuständig. Damit übergebe ich an meine Kollegin, Frau Genet.

Mein Name ist Astrid Genet, ich arbeite in der Abteilung von Friedhelm Leverkus, der Abteilung Nutzenbewertung. Ich bin Statistikerin und für Abrocitinib zuständig. Ich übergebe wieder an Herrn Leverkus.

Die einleitenden Worte werde ich mir mit Herrn Behmer teilen. Zunächst wird Herr Behmer eine kurze Einführung zur Erkrankung und zu Abrocitinib geben. Anschließend werde ich auf die Verfahren und die Nutzenbewertung eingehen.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Abrocitinib ist ein selektiver Januskinase-1-Inhibitor, der speziell für die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit atopischer Dermatitis entwickelt wurde. Er steht seit Beginn dieses Jahres in Deutschland zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD zur Verfügung, die für eine systemische Therapie infrage kommen. Bevor ich jetzt im Weiteren auf Abrocitinib eingehe, erlauben Sie mir bitte, Ihnen kurz die Erkrankung der atopischen Dermatitis und die damit verbundenen Leiden der Patientinnen und Patienten näherzubringen. Die atopische Dermatitis, auch Neurodermitis oder atopisches Ekzem genannt, ist eine chronisch entzündliche systemische Hauterkrankung, die in Deutschland mehr als 2 Millionen erwachsene Patientinnen und Patienten betrifft. Das zentrale Erscheinungsbild der atopischen Dermatitis ist eine trockene, entzündliche Haut mit schuppenden oder nässenden Ekzemen an unterschiedlichen Körperregionen, die oft gut sichtbar sind, zum Beispiel an den Händen, in den Ellen- und Kniebeugen, im Hals-Nacken-Bereich oder im Gesicht. Das Leitsymptom der Erkrankung, unter dem die Betroffenen in der Regel am stärksten leiden, ist ein ausgeprägter und oft quälender Juckreiz, der häufig auch mit Schmerzen an den betroffenen Hautarealen verbunden ist. Aufgrund dieses zum Teil unerträglichen Juckreizes, der sich in der Nacht häufig verschlimmert, kommt es bei den Patienten zu ausgeprägten Schlafstörungen und infolgedessen auch zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität. Dieser starke Juckreiz führt auch dazu, dass die Patientinnen und Patienten einen quasi imperativen Drang verspüren, sich an den betroffenen Hautstellen zu kratzen. Dies führt zur weiteren Schädigung der Haut bis hin zu blutigen Verletzungen, was die Symptomatik wie in einem Teufelskreis verschlimmert. Patientinnen und Patienten mit atopischer Dermatitis leiden zusätzlich häufig unter sozialer Isolation und haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung psychischer Erkrankungen einschließlich Angstzuständen, Depressionen und verschiedener Verhaltensstörungen. Erstmals mit der Einführung von Dupilumab konnte Patientinnen und Patienten eine langfristige systemische Therapie der atopischen Dermatitis zur Verfügung gestellt werden. Jedoch sprechen längst nicht alle Patientinnen und Patienten ausreichend auf diese Therapie an, oder sie müssen diese aufgrund von Nebenwirkungen beenden. Es besteht deshalb weiterhin ein hoher Bedarf an gut wirksamen, sicheren und dauerhaft anwendbaren systemischen Therapieoptionen zur Behandlung der atopischen Dermatitis, die auch für die Patientinnen und Patienten einfach anzuwenden sind. Der Januskinasehemmer Abrocitinib hat einen im Vergleich zu den bislang verfügbaren konventionellen Systemtherapien, aber auch zu Biologika neuartigen Wirkmechanismus, der zu einem deutlich schnelleren, aber auch stärkeren Wirkeintritt führt. Im Gegensatz zu den bislang für die Erkrankung zugelassenen Biologika kann Abrocitinib aufgrund seiner Molekülgröße oral verabreicht werden und muss anders als diese nicht subkutan per Spritze appliziert werden. Studien zur Patientenpräferenz haben gezeigt, dass eine einfache und orale Anwendbarkeit ein wichtiges Kriterium von Patientinnen und Patienten bei der Therapieentscheidung ist. Grundlage für die Zulassung von Abrocitinib waren die Ergebnisse der Studien des globalen Entwicklungsprogramms JADE inklusive einer Langzeitverlängerungsstudie, die zurzeit noch andauert. Insgesamt sind mittlerweile knapp 4.000 Patienten in klinischen Studien mit Abrocitinib eingeschlossen worden. Abrocitinib zeigt in diesen Studien nicht nur eine schnelle, ausgeprägte und anhaltende Verbesserung der Krankheitserscheinungen und Krankheitskontrolle, sondern hatte auch erheblich positive Effekte auf patientenberichtete Endpunkte und Symptome einschließlich Juckreiz, Schlaf, Lebensqualität sowie Ausprägung von Angst und Depressionen. Gerade in Bezug auf den Juckreiz traten diese Veränderungen bereits innerhalb der ersten Tage der Behandlung auf und führten so zu einer raschen Reduktion der Krankheitslast der Patienten. Mit der Studie JADE DARE, einer zusätzlichen, eigens für diese Nutzenbewertung konzipierten und durchgeführten Studie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, liegt für Abrocitinib nun zum ersten Mal eine direkte Vergleichsstudie mit Dupilumab vor, in der Abrocitinib eine überlegene Wirksamkeit zu dem Biologikum zeigt. Dies ist die erste und bislang einzige Studie dieser Art für einen Januskinasehemmer, die in enger Anlehnung an den Versorgungsalltag durchgeführt wurde, das heißt in Kombination mit topischer Begleitmedikation. Ich bedanke mich bei Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit und gebe jetzt an meinen Kollegen Friedhelm Leverkus zurück, der Ihnen die Ergebnisse dieser Studie näherbringt.

In der Entwicklungsphase der JADE DARE-Studie haben wir besonderen Wert darauf gelegt, dass die Ergebnisse dieser klinischen Prüfung im deutschen Versorgungskontext aussagekräftig sind. Alle relevanten Aspekte des Studiendesigns wurden daher in enger Abstimmung mit dem G-BA festgelegt: die Studiendauer, die Einschlusskriterien, die Studienendpunkte und deren Operationalisierung. Wir haben insbesondere darauf geachtet, dass alle Patienten und Patientinnen entsprechend der Empfehlung der deutschen Leitlinien für die Behandlung der AD die Studie mit einer Hintergrundtherapie durchführen konnten. Diese konnte natürlich im Verlauf der Studie angepasst werden. Bei medizinisch notwendigem Bedarf konnte eine Rescue-Therapie durchgeführt werden. Dies wurde bisher noch für keinen anderen JAK-Inhibitor im Rahmen einer Vergleichsstudie so durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie zeigen eine bisher nicht erreichte Linderung der Erkrankung durch die Behandlung mit Abrocitinib im Vergleich zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie Dupilumab. Patienten erreichten eine klinisch relevante Reduktion der Krankheitsschwere, gemessen über eine 90-prozentige Reduzierung im SCORAD Score und eine spürbare Verbesserung der damit einhergehenden Symptomatik, gemessen mit dem Symptomfragebogen POEM. Dies bedeutet eine deutliche Linderung von Hautausschlag, Juckreiz und Schlafstörungen, die von den Patienten als besonders belastende Symptome empfunden werden. Zu dem Zeitpunkt der Dossiereinreichung lagen uns die weiterführenden Auswertungen zur vollständigen Symptomfreiheit noch nicht vor. Sie wird gemessen über die Skalen EASI 100, SCORAD 100 und den POEM-Gesamtscore von 0. Wir haben uns gefreut, diese Analysen in unserer Stellungnahme einreichen zu können. Diese Ergebnisse verstärken das gute Wirksamkeitsprofil von Abrocitinib gegenüber Dupilumab weiter. Die Wahrscheinlichkeit, eine vollständige Symptomfreiheit zu erreichen, lag mit Abrocitinib nach 26 Wochen über 50 Prozent höher als mit Dupilumab. Zusätzlich weist Abrocitinib einen schnelleren Wirkeintritt auf. Weitere Aspekte der AD, die für den Patienten als sehr belastend erlebt werden – die Anzahl der Exazerbationen, der Hautschmerz und die krankheitsspezifische Lebensqualität – verbessern sich auch während der Behandlung mit Abrocitinib deutlich bei insgesamt vorhersehbarem und beherrschbarem Verträglichkeitsprofil. Für die Zielpopulation von Abrocitinib sehen wir, wie vom IQWiG vorgeschlagen, einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Dupilumab als belegt an. – Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit; wir freuen uns auf die anschließende Diskussion.

Herzlichen Dank für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker: Wie schätzen Sie das Sicherheitsprofil von Abrocitinib auch im Vergleich zu den anderen Therapiealternativen ein? Folgende Frage wurde ebenfalls problematisiert: Was ist die aus Ihrer Sicht regelhaft eingesetzte Dosierung bei Erwachsenen in der klinischen Praxis? Ist es so, dass die Dosis von 200 mg im Laufe der Behandlung regelhaft herabgesetzt wird? Das ist verschiedentlich Gegenstand eben auch in Stellungnahmen und Bemerkungen gewesen. Wer kann dazu was sagen? – Herr Professor Augustin, beginnen wir mit Ihnen.

Zunächst einmal sehen wir uns in der klinischen Behandlungssituation in dem bestätigt, was wir aus der klinischen Forschung wissen und was wir eben gerade gehört haben. Das heißt, die Eigenschaften hinsichtlich der guten Wirksamkeit, der schnellen Wirksamkeit, des hohen Patientennutzens finden wir wieder; in der Abwägung dazu sind die gefundenen Sicherheitssignale oder auftretende unerwünschte Ereignisse von der Zahl her klein und in der Bedeutung eher nachrangig. Hier sind alles AE, also unerwünschte Ereignisse gewesen, die wir gut handhaben können. Insofern geben wir dieser Substanz eine wichtige Position, was die Erstbehandlung und die Erstlinienbehandlung der schweren atopischen Dermatitis angeht. Die Steuerbarkeit ist gut, und wir haben in der Praxis damit keine Probleme. Was die Dosierung angeht – das war Ihre zweite Frage –, so steigen wir regelhaft wie vorgesehen mit 200 mg ein und behalten diese auch solange bei, bis wir wirklich ein sehr gutes Ansprechen haben und dieses stabil bleibt. Erst dann, also nach einer relativ langen Zeit unter dieser stabilen Dosierung, wird ein Versuch der Umstellung auf 100 mg unternommen. Das ist zumindest unsere Handhabung in unserem Neurodermitiszentrum; aber ich denke, die Kollegen machen es genauso.

Danke schön. – Ich habe dazu noch eine Wortmeldung von Herrn Werfel; ich nehme an, auch zu der Dosierung. Im Anschluss daran hat sich Herrn Wille gemeldet, vermutlich zu den Nebenwirkungen.

Ich wollte es nur bestätigen: Auch wir steigen mit der hohen Dosierung ein. Es ist natürlich noch nicht lang genug auf dem Markt, sodass wir nicht aus dem wirklichen Leben genug Patienten haben, um einschätzen zu können, ob man nicht vielleicht auch ein bisschen früher heruntergehen kann. Aber im Augenblick, glaube ich, bleiben die meisten von uns erst einmal ausreichend lange auf der 200-mg-Dosierung, bis eine deutliche Besserung zu sehen ist, um dann auf 100 mg herunterzugehen. Das ist der Stand heute.

Herzlichen Dank. – Dann Herr Dr. Wille, bitte.

Vielleicht auch kurz eingangs zur Dosierung: Soweit wir das in unserer Runde besprochen haben, wird da auch kein Problem mit der 200-mg-Dosierung gesehen. Es gibt ja auch noch eine größere Studie, die JADE-COMPARE-Studie, wo die 200-mg-Dosierung deutlich besser war als die 100-mg-Dosierung. Insofern sehen wir da kein Problem. Aber zur Sicherheit: Da ist bekannt, dass es bei der Gruppe der JAK1-Inhibitoren Auffälligkeiten mit Nebenwirkungen wie venösen Thromboembolien, mit Lungenembolien, kardiovaskulären Ereignissen und Krebserkrankungen gibt, die in einer Studie bei rheumatoider Arthritis mit Tofacitinib aufgefallen sind. Von der FDA in den USA wird das als Klasseneffekt angesehen – das würden wir eigentlich auch so sehen –, sodass diese Unsicherheit besteht. Zumindest bisher gibt es bei Abrocitinib keine entsprechenden Signale, aber diese Unsicherheit oder die Sicherheitsbedenken bestehen sicherlich gegenüber der gesamten Klasse. Entsprechend ist auch von der EMA jetzt im Februar eine Sicherheitsprüfung der JAK-Inhibitoren in Auftrag gegeben worden. Insofern würden wir das, was im Augenblick sicherlich noch nicht endgültig oder abschließend zu bewerten ist, als Sicherheitsproblem sehen. Von der Verträglichkeit selber her sehen wir es schon so, dass die Verträglichkeit gegenüber Dupilumab in einigen Punkten doch schlechter ist. Zum Beispiel ist nach den Daten aus der JADE-DARE-Studie Follikulitis/Akne jeweils etwa 10 bis 15 Prozent häufiger, und auch Übelkeit und Kopfschmerzen treten doch relativ deutlich häufiger auf. Dies vielleicht zunächst von der Verträglichkeits- und Sicherheitsseite her; zum Nutzen oder zur Wirksamkeit an sich vielleicht später, wenn wir darauf kommen.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Wille. – Dazu hat sich jetzt in Reaktion Herr Dr. von Kiedrowski gemeldet. – Bitte schön.

Ich würde zunächst einmal zustimmen. Die Dosierung ist 200 mg, und die Anzahl der Patienten, die wir in der Praxis behandeln, ist natürlich noch lange nicht so groß; das Präparat ist ja nun auch noch nicht endlos lange auf dem Markt. Wobei ich aber jetzt sofort die Hand heben musste, war die Bemerkung zum Klasseneffekt. Dazu haben wir eigentlich auch schon in früheren Anhörungen klarstellen wollen, dass es hier durchaus Unterschiede in der Selektivität gibt. Angesichts dessen, was wir von Tofacitinib, einem Pan-JAK-Inhibitor, wissen, wobei auch die Nebenwirkungen bekannt sind, und dies auch in einer anderen Indikation als der rheumatoiden Arthritis, würde ich es grundsätzlich als ein etwas anderes Patientenspektrum auch hinsichtlich der Gesamtmorbidität sehen. Bei dem Versuch, das jetzt auf die JAK1-Inhibitoren ableiten zu wollen, insbesondere das Abrocitinib, sage ich: Veto! Das sehen wir so nicht. Die Kopfschmerzen sind passager und minimal; sie werden gar nicht so prominent geäußert. Die anderen Nebenwirkungen müssen wir natürlich in Langzeitbeobachtungen, auch in Registerdaten, hinterfragen; das ist gar keine Frage. Aber sowohl die EMA als auch die FDA haben aus meiner Sicht unzutreffend alle JAKs genommen. Vielleicht ist die Klasse noch zu neu, sodass man dort jetzt eben auch einmal alles beleuchten will. Aber das Risiko der Nebenwirkungen zwischen Tofacitinib und Abrocitinib gleichzusetzen, sehe ich bislang nicht und kann ich mir auch aufgrund des Wirkmechanismus so nicht ableiten. Da musste ich die Hand heben, die ich jetzt wieder senke.

Herzlichen Dank, Herr Dr. von Kiedrowski. – Bitte schön, Herr Werfel.

Ich habe an der gleichen Stelle die Hand gehoben und war eine Zehntelsekunde langsamer. Das Erste betrifft allein den Wirkmechanismus Tofacitinib, Pan-JAK oder JAK-1/3 mindestens und hier das Selektiv JAK1; das ist der eine Unterschied. Das Zweite ist die betrachtete Patientengruppe, die dort angeschaut wurde. Das waren ältere, kardial vorgeschädigte Patienten, die wir wahrscheinlich in der Phase, in der wir jetzt sind, bei der Neurodermitis nicht primär auf Januskinase-Inhibition einstellen würden. Die meisten unserer Patienten sind jünger, sind relativ gesund, sodass man diese Ergebnisse nicht eins zu eins in die Versorgungsrealität übertragen kann. Aber Sie haben natürlich völlig recht, Herr Dr. Wille: Wir müssen wachsam bleiben, und das steht im Raum und muss weiter angeguckt werden. Deswegen haben wir ja die Register und verfolgen auch die Patienten jetzt im wirklichen Leben weiter. Nun zu den Nebenwirkungen: Da habe ich noch die Übelkeit hinzuzufügen, die ja häufiger ist. Das scheint ein Anfangsphänomen bei der Behandlung zu sein und verliert sich im Laufe der Zeit. Wenn man solch eine Langzeitbehandlung macht, dann ist es wichtig, dass man das weiß. Bei diesen akneiformen Veränderungen ist es nach wie vor ein bisschen rätselhaft, wo sie herkommen, weil man das in der Rheumatologie bei der Januskinase-Inhibition nicht kennt. Sie scheinen in der Regel nicht so schwer zu sein, dass sie die Behandlung wirklich in irgendeiner Form limitieren. Im Direktvergleich zu Dupilumab – das ist ja hier die zweckmäßige Vergleichstherapie, die wir uns anschauen – muss man sagen, dass diese periokulären Veränderungen, also die Veränderung um die Augen herum oder am Auge selbst, aus meiner Erfahrung eher noch störender sein können. Also, wenn man diese akneiformen mit den periokulären Veränderungen eins zu eins vergleicht, dann muss man sehen, wie es sich im wirklichen Leben entwickelt, aber da könnte es sein, dass die Januskinase-Inhibitoren im Vergleich eher vorteilhaft abschneiden.

Herzlichen Dank, Herr Professor Werfel. – Herr Professor Augustin.

Ich stimme meinen beiden Vorrednern zu und habe dem gar nichts mehr hinzuzufügen außer dem Hinweis, dass wir es tatsächlich mit gut handhabbaren Nebenwirkungen zu tun haben. Einen Dermatologen wird man mit einer Akne nicht beeindrucken können, sondern wir können diese temporären Ereignisse bei den vielen Patienten, die wir jetzt auch schon behandelt haben, sehr gut handhaben. Ich sehe tatsächlich keine besorgniserregenden Signale oder keine solchen, die es mir in der Therapieentscheidung schwerer machen würden, mich für das Präparat zu entscheiden. Was wir noch nicht angesprochen haben, ist der Umstand, dass wir aus Gründen des Zulassungstextes bei über 65-Jährigen allerdings mit 100 mg einsteigen. Das ist eine Empfehlung oder eine Maßgabe, die wir natürlich befolgen; selbst da, glaube ich, könnte man irgendwann großzügiger werden. Aber das ist das Label.