Oral hearing: Amivantamab (Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, EGFR-Exon-20-Insertionsmutation, nach platinbasierter Therapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist Montag, Anhörungstag. Wir fahren fort mit der Anhörung zu Amivantamab, eine Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung ist zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers Janssen-Cilag und zum anderen die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. April dieses Jahres. Wir haben dazu eine Stellungnahme vom Hersteller bekommen, eine gemeinsame Stellungnahme von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, eine Stellungnahme des nationalen Netzwerkes Genomische Medizin Lungenkrebs vom Universitätsklinikum Köln und eine vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller sowie von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich Amgen, Boehringer, MSD, Roche und Takeda. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, auch wenn des lästig ist. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind zugeschaltet Herr Dr. Sindern, Frau Dr. Nematian-Samani, Frau Mielke und Frau Erdmann, von den Klinikern Herr Dr. Eberhardt, Herr Professor Dr. Huber, Herr Professor Dr. Griesinger und Herr Professor Dr. Wörmann, von der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin Frau Dr. Gütz, vom nNGM Herr Professor Dr. Wolf und Herr Dr. Scheffler, von Takeda Herr Dr. Granold und Herr Dr. Petschulies, von Boehringer Frau Dr. Schüler und Herr Dr. Saure, von Amgen Frau Dr. Potzner und Herr Bartsch, von MSD Frau Dr. Matheiowetz und Herr Prager, von Roche Frau Dr. Janke und Frau Dr. Kellersohn sowie vom vfa Herr Bussilliat. Dann gebe ich Ihnen, Herrn Dr. Sindern – ich vermute, Sie machen das –, das Wort zur Einführung. Bitte schön, Herr Dr. Sindern.

Vielen Dank. – Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Bevor ich zu den aus unserer Sicht wichtigsten Punkten komme, stelle ich uns kurz vor. Aus der Abteilung Marktzugang und zuständig für das Dossier sind Frau Nicole Erdmann und Frau Janka Mielke. Verantwortlich für die medizinischen Fragen ist Frau Dr. Mehregan Nematian-Samani. Mein Name ist Jörn Sindern; ich bin in der Abteilung Marktzugang verantwortlich für den Bereich der Nutzenbewertung. Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC haben insgesamt keine gute Prognose. Dies gilt ganz besonders im Indikationsgebiet der Exon-20-Insertionsmutation nach Versagen einer platinbasierten Therapie. Hier beträgt die Lebenserwartung in der zweiten Linie nur etwa ein Jahr. Gut wirksame Therapieoptionen stehen für die Patienten im Indikationsgebiet nicht zur Verfügung. Innerhalb des NSCLC handelt es sich dabei um weniger als 1 Prozent der Fälle. Die Insertionsmutation in der Exon-20-Region der Krebszellen dieser Patienten verhindert, dass die Patienten im gleichen Maß von dem therapeutischen Fortschritt profitieren, den die TKIs gebracht haben. Daher kann man von einer besonderen Therapiesituation sprechen. Amivantamab kann trotz dieser Insertionsmutation an den EGFR-Rezeptor binden und somit zielgerichtet wirken. Die EMA begründet die Zulassung nach platinbasierter Therapie insbesondere mit der höheren Ansprechrate im Vergleich zu Chemo- oder Immuntherapien und der Dauer des Ansprechens. Während die verfügbaren Therapien zu Ansprechraten von 10 bis 20 Prozent führen, erzielt Amivantamab mindestens 35 Prozent. Amivantamab ist für diese Patienten mit Exon-20-Insertionsmutation die einzige zielgerichtete Therapie. Wir haben im Dossier für die Nutzenbewertung vergleichende Analysen mit versorgungsnahen Daten vorgenommen, die aus unserer Sicht geeignet sind, um die Bilanz aus patientenrelevantem Nutzen und Sicherheit in der Nutzenbewertung beurteilen zu können. Der Zusatznutzen beruht aus unserer Sicht auf einem Überlebensvorteil durch eine Behandlung mit Amivantamab im Vergleich zur zVT. In der Studie CHRYSALIS beträgt die mediane Überlebenszeit etwa 23 Monate und damit fast zwei Jahre. Bereits im naiven Vergleich zwischen der Studie CHRYSALIS und den versorgungsnahen Daten aus den Registern NGM und CRISP ergibt sich ein statistisch signifikantes Hazard Ratio im Gesamtüberleben von 0,36. Die zentrale Frage aus unserer Sicht in der Anhörung heute ist, ob dem Unterschied ein Behandlungseffekt mit Amivantamab zugrunde liegt oder ob der Unterschied allein durch systematische Verzerrung erklärt werden kann. Für die Beantwortung dieser Frage ist entscheidend, ob die Confounder-Adjustierung, die wir erstellt und angewendet haben, eine hinreichende Kontrolle für Störgrößen erlaubt und damit zu einer relevanten Minimierung von Unsicherheit führt. Wir haben im Dossier und in der schriftlichen Stellungnahme dargestellt, warum aus unserer Sicht die von uns vorgelegte Confounder-Adjustierung für den Endpunkt Gesamtüberleben als robust und aussagekräftig eingeschätzt werden kann. Wir sind methodisch sehr sorgfältig vorgegangen. Die Datenqualität der Register NGM und CRISP ist insgesamt als sehr hoch einzustufen. Zu unserem Vorgehen ist zu sagen, dass die Schritte zur Identifikation von potenziellen Störgrößen und der zwischen ihnen bestehenden Kausalzusammenhänge geeignet sind, um Confounder vollständig zu erfassen und die Kausalzusammenhänge zu validieren. So wurden insgesamt 17 relevante Confounder für den Endpunkt Gesamtüberleben mit den zwischen ihnen bestehenden Wechselwirkungen ermittelt. Innerhalb dieser 17 wurde das minimal ausreichende Adjustierungsset berechnet, das aus acht Variablen besteht. Diese Variablen gehen tatsächlich in das statistische Modell ein. Die Kontrolle dieser Variablen stellt auch die Kontrolle der 17 relevanten Confounder sicher. Wir sind in der schriftlichen Stellungnahme auf viele Anmerkungen des IQWiG eingegangen, um insbesondere die Validität der von uns durchgeführten Confounder-Adjustierung zu begründen bzw. durch Sensitivitätsanalysen zu ergänzen. Dabei sind wir insbesondere auf die Kritik zu fehlenden Werten zu Confoundern eingegangen und hier speziell zu fehlenden Werten für Variablen, die im minimalen Adjustierungsset enthalten sind. In der Sensitivitätsanalyse im Vergleich zwischen Patienten mit fehlenden Werten und ohne fehlende Werte hat sich gezeigt, dass die Gruppe mit fehlenden Werten keine schlechtere Prognose hatte als die Patienten ohne fehlende Werte. Dieses Ergebnis hat sich ausnahmslos in allen Variablen gezeigt. Daher kann man sagen, dass der Einbezug der Patienten mit fehlenden Werten nur zu einer Verzerrung zuungunsten von Amivantamab führen kann, weshalb der Einbezug dieser Patienten für den Effektschätzer des Gesamtüberlebens als konservativ und sachgerecht zu erachten ist. Aus unserer Sicht ist die Confounder-Adjustierung robust. Wir haben diese Punkte noch einmal so ausführlich dargestellt, um deutlich zu machen, dass wir methodisch sehr sorgfältig und transparent vorgegangen sind. Der Vorwurf, der uns in der Nutzenbewertung gemacht wurde, dass wir bewusst identifizierte Confounder ignoriert hätten, ist nicht zutreffend. Die von uns vorgenommene Confounder-Adjustierung führt daher zu einer relevanten Minimierung der Unsicherheit. Die versorgungsnahen Daten aus NGM und CRISP lieferten umfangreiche, detaillierte Informationen, die es dann erlaubt haben, die adjustierten Analysen zum Gesamtüberleben durchzuführen. Der Effekt im Gesamtüberleben ist deutlich. In den adjustierten Analysen liegt das Hazard Ratio in einem Bereich von 0,39 bis 0,43, berechnet mit Propensity Score Matching bzw. multivariabler Regression. In der Stellungnahme haben wir unterstützend Auswertungen europäischer versorgungsnaher Daten eingereicht. Über alle Analysen zu verschiedenen Methoden, fehlenden Werten und Analysepopulationen hinweg wird konsistent der starke Vorteil im Gesamtüberleben unter Amivantamab bestätigt. Daher kann man davon ausgehen, dass der Effekt im Gesamtüberleben durch Amivantamab und nicht durch systematische Verzerrung allein verursacht wird. Aus unserer Sicht kann damit in der Nutzenbewertung ein Zusatznutzen aufgrund eines Vorteils in der Mortalität abgeleitet werden. Wie wir im Dossier und der schriftlichen Stellungnahme dargestellt haben, sind wir der Ansicht, dass auch der von uns zur Verträglichkeit durchgeführte Vergleich geeignet ist, um die Frage zu beantworten, ob insgesamt ein größerer Schaden durch Amivantamab im Vergleich zur zVT zu erwarten ist. Es ist nicht zu erkennen, dass mit Amivantamab ein nachteiliges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil im Vergleich zur zVT verbunden ist, wodurch der Zusatznutzen im Gesamtüberleben infrage gestellt werden müsste. In der schriftlichen Stellungnahme haben wir zudem einen quantitativen Vergleich zu unerwünschten Ereignissen, die zum Therapieabbruch führen, zwischen der Studie CHRYSALIS und den Patienten aus CRISP und NGM eingereicht, welcher keinen signifikanten Unterschied zwischen Amivantamab und der zVT zeigt. In der Gesamtschau auf Zusatznutzen und potenziellen Schaden sehen wir einen Zusatznutzen durch ein längeres Gesamtüberleben, wobei ein Nachteil nicht zu erwarten ist. Die Confounder-Adjustierung erlaubt, zu sagen, dass der Effekt im Gesamtüberleben ein Therapieeffekt ist, der nicht allein durch systematische Verzerrung erklärt werden kann. Daher lässt sich aus unserer Sicht ein Zusatznutzen in dieser Nutzenbewertung ableiten. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Laut dem zugelassenen Anwendungsgebiet ist Amivantamab „nach Versagen einer platinbasierten Therapie“ einzusetzen. Sie merken in Ihrer schriftlichen Stellungnahme an, dass die Zulassung nicht mehr vollständig dem aktuellen Versorgungsstandard der initialen Immunchemotherapie entspricht. Das hat auch Herr Sindern eben adressiert. Daraus leite ich zwei Fragen ab. Erstens. Welche Therapieoptionen werden standardmäßig für die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit aktivierenden EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen in Abhängigkeit der Therapielinien eingesetzt? Was ist da der Versorgungsstand? Zweitens. Welchen Stellenwert hat die von der Zulassung umfasste Zielpopulation – „nach Versagen einer platinbasierten Therapie“ – in der klinischen Praxis heute? – Wer könnte uns dazu etwas sagen? – Herr Professor Griesinger.

Wenn man die Onkopedia-Empfehlungen wörtlich nimmt, ist es so, dass es für die Exon-20-Insertion bisher keine zielgerichtete Therapie in der Erstlinie gibt. Insofern würde man diese Patienten formell behandeln wie wildtypische Patienten. Dadurch, dass eine Monotherapie, die prinzipiell bei einer PD-L1-Expression von über 50 Prozent möglich wäre, nach unser aller Meinung hier nicht ausreichend ist, würde der Standard eine Chemotherapie plus/minus eine Immuntherapie sein, weil der Stellenwert der Immuntherapie in der Erstlinientherapie für treibermutierte Patienten nicht ganz klar ist. Insofern würde ich aus meiner Sicht sagen: Kombination aus platinhaltiger Chemotherapie plus/minus Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie ist der Standard in der Erstlinientherapie der Exon-20-Insertionsmutation in der metastasierten Situation.

Herzlichen Dank, Herr Professor Griesinger. – Weitere Anmerkungen dazu? – Herr Professor Wolf, bitte schön.

Ich wollte auf den zweiten Teil Ihrer Frage antworten: Welche Rolle spielen die Exon-20-insertionsmutierten Patienten nach Versagen der Chemoimmuntherapie im klinischen Alltag? Das ist im Moment eines der unbefriedigsten Gebiete in der systemischen Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms: Patienten ohne klassische Treibermutationen im Versagen nach Chemoimmuntherapie. Denn die Therapieoptionen sind mehr als unbefriedigend. Docetaxel, das in den meisten Therapiestudien, den Phase-III-Zulassungsstudien, als Standard genommen wird, kann man kaum als wirksames Medikament bezeichnen. Das mediane Überleben ist deutlich unter einem Jahr, die Ansprechraten sind um die 10 Prozent. Es sind weit über 10.000 Patienten, für die wir Phase-III-Studien vorliegen haben. Somit ist hier – auf Neudeutsch – ein Major Medical Need vorhanden. Vor allen Dingen die Patienten und auch wir greifen nach jedem Strohhalm, um eine bessere Option zu bekommen. Herr Sindern hat das mit der Confounder-adjustierten Analyse mathematisch-technisch ganz toll erklärt. Für den Kliniker, der in der Statistik nicht immer so tief drin ist, muss ich sagen: Wir haben in den Registerdaten, zum Beispiel im nNGM, ein medianes Überleben von 23 Monaten und eine 38-prozentige Ansprechrate. Wir haben für die Docetaxel-Vergleichsgruppe Daten, die fast identisch sind mit dem Riesendatenpool von weit über 10.000 Patienten in Phase-III- und Phase-II-Studien mit Docetaxel. Ich möchte Herrn Sindern unterstützen, dass das sehr valide und sorgfältig erhobene Daten sind. Wahrscheinlich werden Sie nachher noch Fragen dazu haben. Das ist eine sehr große Effektstärke. Angesichts des Hazard Ratio von 0,4 beim medianen Überleben, was in der Onkologie in Therapiestudien immer noch nicht üblich ist, würde man sich schwer tun, einen Mehrwert abzustreiten.

Danke schön, Herr Wolf. – Frau Nematian-Samani von Janssen, bitte

Vielen Dank. – Ich würde mich gerne zu den Vortherapien in der CHRYSALIS-Studie äußern. Die Mindestanforderung für den Einschluss in die CHRYSALIS-, aber auch für den Einschluss in die CRISP- und in die NGM-Kohorte war in der vorliegenden Nutzenbewertung der Erhalt der platinhaltigen Therapie in einer vorausgegangenen Linie. In allen drei Datenquellen sehen wir, dass platinhaltige Therapie in Kombination mit Immuntherapie angewendet worden ist. In der CHRYSALIS-Studie selbst ist in 44 Prozent der Fälle eine Immuntherapie angewendet worden, entweder in Kombination mit der Chemo oder als Monotherapie. Daher sehen wir hier die Reflexion der Versorgungsrealität.

Herzlichen Dank, Frau Nematian-Samani. – Herr Vervölgyi vom IQWiG, bitte.

Vielen Dank. – Ich möchte auf das eingehen, was Herr Sindern am Anfang zu der Confounder-Analyse, zur Propensity-Score-Analyse eingeführt hat, die der Hersteller durchgeführt hat. Sie haben mit der Stellungnahme umfangreiche Daten nachgereicht. Wir haben das angeschaut und haben festgestellt, dass die unsere Probleme, die wir in der Dossierbewertung hatten, eigentlich nicht lösen, sondern teilweise eher bestätigen, was wir schon befürchtet hatten. Ich möchte auf drei Punkte eingehen. Der erste ist die Vollständigkeit des Studienpools. Wir hatten bemängelt, dass der Studienpool potenziell unvollständig ist, einerseits, weil die Suchstrategie so angelegt war, dass verschiedene Studien gar nicht gefunden werden konnten, andererseits auch, dass nicht klar war, ob es nicht noch weitere Register in dem Anwendungsgebiet gibt. Das Problem, das wir haben, ist, dass wir jeweils vorhandene Datenkörper miteinander vergleichen. Da ist sehr wichtig, dass man auf Vollständigkeit Wert legt. Wir haben keine prospektive Datenerhebung. Deswegen besteht in diesen Fällen die Möglichkeit, dass das ergebnisgesteuert geschieht. Es ist ein ungelöstes Problem in der ganzen Situation. Wichtig, um das Problem zu minimieren, ist, dass man ein Protokoll präspezifiziert und danach auswertet. Es gibt zwar ein Protokoll, auch einen Analyseplan, die, so muss man sagen, relativ knapp gehalten sind – jeweils acht Seiten –, die leider nicht datiert sind. Somit kann man nicht sagen, ob sie präspezifiziert sind oder nicht. Sie haben im Dossier Analysen im Vergleich zum CRISP-Register und zum NGM-Register vorgelegt. Jetzt legen Sie in Ihrer Stellungnahme Auswertungen zu vier oder fünf weiteren Registern vor, die Sie in Ihrem Dossier nicht mit einem Wort erwähnt haben. Zum Beispiel findet der Vergleich zum Flatiron-Register – das hatten wir gesehen, es ist im EPAR schon erwähnt worden – im Dossier keine Erwähnung. Das hat uns dazu verleitet, tatsächlich zu sagen, es ist potenziell unvollständig. Das ist eigentlich eine Bestätigung dessen. Der zweite Punkt betrifft die Vollständigkeit der Daten. Wenn man solche Analysen machen und für Confounder adjustieren möchte, ist sehr wichtig, dass die Daten zu den Confoundern vollständig sind, und zwar möglichst für alle Patientinnen und Patienten. Das ist hier einfach nicht der Fall. Ein Beispiel – das ist ein Faktor, der bei Ihnen in jeglichem minimalen Analyseset enthalten ist – ist die Anämie. Da fehlen von 70 Prozent der Patientinnen und Patienten die Daten zur Anämie zur Baseline. Sie nehmen an, es wird schon passen, das wird schon der Referenzbereich sein; so geht das in die Analyse ein. Das ist sicherlich nicht sachgerecht. Das ist eine zu starke Annahme, als dass man eine solche Analyse valide durchführen könnte. Sie haben verschiedene Sensitivitätsanalysen vorgelegt, die jeweils univariat sind. Das heißt, Sie greifen sich einen Confounder heraus und schauen, wenn man den für diesen Confounder vollständigen Datensatz nimmt, wie die Ergebnisse sind. Was man eigentlich bräuchte, wäre eine Analyse, in die die Patientinnen und Patienten eingehen, die für alle Confounder die Daten haben. Aber die gibt es gar nicht, weil so viele Daten zu einzelnen Confoundern fehlen, dass es einen solchen vollständigen Datensatz gar nicht gibt. Bei einzelnen Confoundern ist es teilweise so, dass nur sechs Patienten eingehen, wo man die Qualitätskriterien, Überlappungen, Balanciertheit gar nicht mehr richtig prüfen kann. Deswegen sind die Sensitivitätsanalysen nicht wirklich hilfreich. Sie haben im Dossier gesagt, Sie wollen sich an 19-43 orientieren. Dann muss man als dritten Punkt anbringen: Wenn man das wirklich durchzieht und ernst nimmt, ist der Effekt einfach nicht groß genug. In 19-43 ist es so beschrieben, dass selbst bei sorgfältigster Analyse eine verschobene Hypothese von zwei vorliegen muss, und zwar bezogen auf das Konfidenzintervall des Effekts. Das trifft für keine von Ihren Analysen zu. Nicht eine einzige Analyse unterschreitet das KI von 0,5. Man kann sich sicherlich fragen, ob es in einer solchen Situation, in der Sie sagen, der Effekt ist so groß, auch erwartbar so groß, nicht sinnvoller ist, eine kleine RCT durchzuführen, als zu versuchen, eine solche Analyse auf die Beine zu stellen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Vervölgyi. Das waren eine ganze Reihe von Punkten. – Dazu gibt es zwei Meldungen von klinischen Experten. Herr Griesinger, Sie haben sich zuerst gemeldet, bitte.

Ich wollte aus CRISP-Sicht einen Punkt klären, zur Sachaufklärung beitragen. CRISP ist ein prospektives Register. Es ist kein retrospektives Register. Wir haben einen SAP vorliegen. Die Anämie-Daten sind auch in CRISP; zumindest für die Erstlinie konnten sie nacherhoben werden. Sie sind in die Stellungnahme eingeflossen. – Dies nur zur Sachaufklärung.

Danke schön, Herr Professor Griesinger. – Herr Professor Wolf.

Zum ersten Argument von Herrn Vervölgyi, Vollständigkeit des Studienpools. Das bezieht sich offensichtlich auf die Kontrollen. Ich habe es schon erwähnt, deshalb nur ganz kurz: Ich glaube, dass die modellierte Kontrollkohorte zum Beispiel aus dem nNGM praktisch identische Daten liefert, mit einem Riesendatenpool für die Docetaxel-Monotherapie aus international publizierten Phase-III-Studien. Das spricht schon für sich und beantwortet diese Frage. Zum Zweiten, Datenvollständigkeit. Das ist in jedem Real-World-Datenregister so und spiegelt nun einmal die klinische Realität. In der klinischen Realität außerhalb von Studien werden nicht exakt die gleichen Daten erhoben wie in klinischen Studien. Die Datenvollständigkeit und Plausibilität – das kann ich zumindest für das nNGM-Register sagen – wurden in jedem Einzelfall von einem Facharzt für Onkologie gecheckt, auf Plausibilität überprüft und gegebenenfalls noch einmal verifiziert, indem Kontakt mit dem behandelnden Arzt aufgenommen wurde. Deswegen kann man diese zwei Argumente relativ leicht widerlegen. Der dritte Punkt: mit der Phase III. Das ist das Dilemma. Hier würde ich Herrn Vervölgyi recht geben. Es wäre uns allen lieber, und es würde diese Diskussion entbehrlich machen. Natürlich ist es immer schöner; das ist der Goldstandard, in den wir Onkologen über Jahrzehnte hineinsozialisiert wurden. Aber es ist an der Zeit, zu sehen, dass das in Zeiten der personalisierten Therapie nicht mehr möglich ist. Ich würde keinen Patienten mehr finden, der in eine solche Studie geht. Wir haben gerade zwei große randomisierte Studien, die scheitern – bei einer bin ich selber LKP –, einfach weil es keine Patienten mehr gibt. Man muss ein bisschen fokussiert sagen: In solche Studien bekommt man nur noch sehr unwissende Patienten oder Patienten in Schwellenländern, die nicht die Möglichkeit haben, State of the Art behandelt zu werden. Ich würde dieses Argument als theoretisches Argument gelten lassen. Aber das ist einfach nicht mehr der Zeit angemessen. Es ist der Lernprozess, in dem wir uns zusammen, das IQWiG, der G-BA, die Onkologen und die Pharmaindustrie, befinden. Andere sind uns ein Stück voraus, bei der EMA oder in den USA. Wir sagen: Es ist zutiefst unethisch, Patienten wegen der reinen Lehre in solche Studien zu zwingen.

Danke schön, Herr Professor Wolf. – Frau Mielke vom pharmazeutischen Unternehmer, bitte.

Ich würde gerne auf die ersten Punkte von Herrn Vervölgyi eingehen und würde, wenn das in Ordnung wäre, an meinen Kollegen Herrn Sindern übergeben.

Ja, gerne.

Ich fange an mit der Unvollständigkeit des Studienpools. Wir haben in der Stellungnahme beschrieben, dass wir mit anderen Filtern, wie das IQWiG angemerkt hat, keine weitere Evidenz identifizieren konnten. Es ist wichtig, zu sagen, dass es in dieser Indikation, die sehr selten ist, nicht viel Evidenz gibt. Es lag keine Evidenz vor, die wir in diesem Sinne hätten identifizieren können. Vielmehr gibt es Register, auf die wir zugegangen sind, um die Evidenz in Form von Registerstudien überhaupt erst generieren zu können. Das haben wir mit CRISP und NGM gemacht und, wie Sie wissen, im Dossier eingereicht. Es gab ein Protokoll in Form einer Synopse. Das wurde jeweils mit Vertragsabschluss der Kooperation mit CRISP und NGM gemacht. Das war also prospektiv. Dann gehe ich gerne auf den nächsten Punkt ein. Es waren die weiteren Datenquellen, die wir mit der Stellungnahme nachgereicht haben. Die lagen uns zum Zeitpunkt der Dossiereinreichung noch nicht vor. Vor allem konnten wir dort nicht alle Ein- und Ausschlusskriterien so anwenden wie bei CRISP und NGM, weshalb wir sie als unterstützende Evidenz berichten. Man kann aber sagen: Die Effekte sind konsistent mit dem, was wir bei NGM und CRISP sehen. Zum Punkt der Vollständigkeit der Daten zu Confoundern. Ja, wir haben fehlende Werte, aber deshalb haben wir dazu viele Analysen gemacht, wie Herr Vervölgyi schon gesagt hat, univariat, Variable für Variable. Wir haben gesehen, dass es konservativ ist, diese Patienten einzuschließen. Die Patienten mit unbekannten Werten sind von der Prognose nicht schlechter als Patienten, von denen wir die Werte kennen. Eine Analyse, wo wir das für alle Werte gleichzeitig überprüft haben, war nicht möglich, weil, wie Professor Wolf schon gesagt hat, bei NGM, was über 80 Prozent unserer Patientenlinien sind, diese Plausibilitätsprüfung durchgeführt wurde. Zum Beispiel wurde auch die Komedikation betrachtet, um auszuschließen, ob etwa klinisch relevante Nebenerkrankungen wie eine Niereninsuffizienz oder eine Leberinsuffizienz vorlag. Deshalb gehen wir davon aus, dass man diese Daten heranziehen kann und die Confounder-Adjustierung sachgerecht durchgeführt wurde.

Herzlichen Dank, Frau Mielke. – Herr Sindern, bitte.

Zu zwei Punkten würde ich gerne etwas sagen, zunächst zu der Frage RCT. Wir sind in der sehr frühen klinischen Entwicklungsphase. Es ist die erste Phase-I-Studie. Wenn man in dieser besonderen Therapiesituation ist und feststellt, dass die frühe Evidenz zu einem Vorteil führt, muss man sich die Frage stellen, ob die vorhandene Evidenz in der Bilanz ausreicht, sowohl auf der Zulassungsseite – das hatte ich gesagt – als auch in der Nutzenbewertung. Wir haben das für die Nutzenbewertung mit dem Vergleich zum Gesamtüberleben ausgearbeitet. Die frühen nicht vergleichenden Studien haben den Zweck, die Information zu liefern, die ich für die vergleichenden Studien brauche. Es ist nicht erwartbar oder auch nicht möglich, in dieser ganz frühen Phase eine vergleichende Studie zu haben. Deshalb haben wir jetzt die Situation: Wenn wir die Evidenz haben, dass indirekte Evidenz vorliegt, müssen wir uns fragen: Reicht es in der Bilanz aus? Dafür haben wir die Confounder-Adjustierung gemacht. Zu der Frage, ob der Effekt, den wir in den adjustierten Vergleichen sehen, ein hinreichender Beleg ist, um zu sagen: „Der Effekt kann nicht allein durch systematische Verzerrung erklärt werden“, ist zu sagen, in allen Analysen über alle Vergleiche, die wir gemacht haben, auch mit den zusätzlich ausgewerteten europäischen Registern, insbesondere aber die Hauptanalysen, alle Sensitivitätsanalysen führen immer zu einem Wert im Hazard Ratio unter 0,5. Wenn man die Sensitivitätsanalysen dazunimmt, hat man immer ein Hazard Ratio im Gesamtüberleben von 0,32 bis 0,43.