Oral hearing: Calcifediol (Bekannter Wirkstoff mit neuem Unterlagenschutz: Sekundärer Hyperparathyreoidismus bei chronischer Niereninsuffizienz)

Einen schönen guten Tag, meine Damen und Herren! Ich darf Sie ganz herzlich zu unserer heutigen Anhörung nach § 35a SGB V begrüßen. Ich möchte mich zunächst einmal bei Ihnen vorstellen. Mein Name ist Christian Zahn. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Arzneimittelausschusses. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken, der leider nicht anwesend sein kann. Unsere mündliche Anhörung bezieht sich auf den Wirkstoff Calcifediol zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 und Vitamin-D-Mangel. Schriftliche Stellungnahmen haben eingereicht der pharmazeutische Unternehmer Fresenius Medical Care und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie Sie wissen, sind wir gehalten, ein Wortprotokoll zu führen. Das bedingt, dass ich formell die Anwesenheit feststellen muss. Das tue ich hiermit. Von Fresenius Medical Care Deutschland, vom pharmazeutischen Unternehmer, sind zugeschaltet Frau Gräf, Frau Barck, Herr Dr. Csomor und Herr Dr. Hardt sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Bussilliat. Wie immer beginnen wir mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das von Ihnen? – Bitte schön, Herr Dr. Hardt, Sie haben das Wort.

Schönen Dank. – Sehr geehrter Herr Zahn! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die freundliche Begrüßung und die einleitenden Worte. Bevor wir inhaltlich einsteigen, möchte ich kurz mein Team vorstellen. Mit mir sind heute hier Frau Isabella Barck und Frau Angela Gräf aus dem Bereich Market Access. Sie haben federführend die Erstellung des Nutzendossiers betreut. Des Weiteren ist Herr Dr. Philipp Csomar hier. Er ist in dieser Anhörung zuständig für alle medizinischen Fragestellungen zu Rayaldee. Mein Name ist Dr. Thomas Hardt. Ich leite den Bereich Market Access bei der Vifor Pharma Deutschland GmbH. Heute möchten wir mit Ihnen über die Bedeutung von Rayaldee im Anwendungsgebiet des sekundären Hyperparathyreoidismus, kurz sHPT, bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 und mit Vitamin-D-Mangel diskutieren. Wir sind davon überzeugt, dass retardiertes Calcifediol, Rayaldee, den Patienten einen deutlichen therapeutischen Mehrwert in der Behandlungssituation bietet. Wir möchten nachfolgend kurz auf das Krankheitsbild, den Versorgungsbedarf und den Stellenwert von Rayaldee eingehen. Zunächst zum Krankheitsbild und zum bestehenden Versorgungsbedarf. sHPT renalen Ursprungs ist mit schwerwiegenden komplexen Stoffwechselstörungen verbunden, die bei Patienten mit CKD bereits in frühen Stadien als Begleiterkrankung auftreten können. Das Leitsymptom des sHPT ist die Überproduktion des Parathormons, kurz PTH, in den Nebenschilddrüsen, die bei Fortschreiten zu irreversiblen Störungen des Mineralstoff- und Knochenhaushalts mit einer Hyperplasie der Nebenschilddrüsen bis hin zur Therapieresistenz und im schlimmsten Fall der Notwendigkeit einer Entfernung der Nebenschilddrüse führen kann. Es handelt sich tatsächlich um eine ernsthafte Erkrankung. Unbehandelt ist das Fortschreiten der sHPT-Erkrankung mit schwerwiegenden irreversiblen Herz-Kreislauf- und Knochenerkrankungen assoziiert, welche in einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität und einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko der Patienten resultieren. Darüber hinaus beschleunigt die Begleiterkrankung sHPT die Progression der chronischen Nierenerkrankung, sodass betroffene Patienten ein vielfach erhöhtes Risiko aufweisen, dialysepflichtig zu werden. Eine frühzeitige Behandlung und effektives Management des PTH-Spiegels ist zwingend erforderlich, um die genannten schwerwiegenden klinischen Folgen zu verhindern. Die Herausforderung einer Therapie im Anwendungsgebiet besteht darin, ein physiologisches Gleichgewicht zwischen PTH und weiteren sHPT-assoziierten Parametern wie Vitamin D sowie Calcium und Phosphat herzustellen. Für die Behandlung des sHPT bei Patienten im CKD-Stadium 3 oder 4 steht derzeit lediglich eine einzige zugelassene Therapieoption, nämlich der Wirkstoff Paricalcitol, in Deutschland zur Verfügung. Mit Paricalcitol kann zwar meist eine ausreichende Reduktion des PTH-Spiegels erzielt werden, jedoch wird der Vitamin-D-Mangel nicht angemessen korrigiert, und das Risiko einer Hypercalcämie und einer Hyperphosphatämie wird erhöht. Diese Nebenwirkungen sollten so weit wie möglich vermieden werden, da sie mit einem erhöhten Risiko der Gefäß- und Weichteilverkalkung einhergehen, die eine der Hauptursachen von Morbidität und Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, CKD, darstellt. Ganz kurz zum Stellenwert und dem patientenrelevanten Nutzen von Rayaldee. Mit Rayaldee steht nun eine zugelassene wirksame und sichere Therapieoption zur Verfügung, welche die Herausforderung der Therapie adressiert. Im Rahmen von zwei randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-III-Studien zeigte sich, dass Rayaldee effektiv und nachhaltig den sHPT-Spiegel bei CKD-Patienten kontrolliert, und dies bei gleichzeitiger Ausgewogenheit der wesentlichen sHPT-assoziierten Parameter. Das IQWiG hat auf Basis der placebokontrollierten Studien aus methodischen Gründen keinen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Paricalcitol ableiten können. Diesem formalen Vorgehen stimmen wir zu. Darum haben wir im Rahmen des Nutzendossiers keinen Zusatznutzen für Rayaldee beansprucht. Wir sind allerdings fest davon überzeugt, dass Rayaldee einen deutlichen therapeutischen Mehrwert in der Versorgung liefert und einen relevanten Stellenwert in der Versorgung bekommen kann. Rayaldee ist das einzige Präparat bei sHPT-Patienten mit CKD im Stadium 3 oder 4, das sowohl den PTH-Spiegel senkt als auch den Vitamin-D-Spiegel erhöht, und das, ohne klinisch relevante negative Auswirkungen auf den Calcium- und Phosphatspiegel zu verursachen. Damit freuen wir uns auf die Diskussion und stehen für Ihre Fragen zur Verfügung. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Dr. Hardt. – Ich gebe weiter an die Teilnehmer. Wer meldet sich zu Wort? – Frau Wenzel-Seifert von der KBV, Sie haben das Wort.

Guten Tag! Womit wurden die Patienten in der Vergleichsgruppe behandelt? Bei den Patienten liegt aufgrund des Anwendungsgebietes ein Vitamin-D-Mangel vor. Wie sah die Therapie im Vergleichsarm aus?

Bitte schön, Herr Csomor.

Die Zulassungsstudien beruhen auf zwei placebokontrollierten Studien, die durchgeführt wurden. Es war kein aktiver Vergleichsarm dabei.

Frau Wenzel-Seifert.

Es lag ein Vitamin-D-Mangel vor, aber es wurde nicht mit Vitamin D behandelt? – Okay. Meine zweite Frage ist eher akademischer Art. Warum glauben Sie, dass diese Form des Vitamin D, das Sie für die Behandlung einsetzen, für diese Patienten indiziert ist und besser ist als das Calcitriol? Vitamin D wird als eine Art Prohormon in der Haut gebildet bzw. über die Nahrung aufgenommen. Es muss in zwei Schritten hydroxyliert werden. Der erste Schritt erfolgt in der Leber, der zweite in der Niere. Erst dann ist es voll aktiv. Wegen der Nierenschädigung kann der zweite Schritt nicht erfolgen. Ihr Produkt, wenn ich das richtig verstanden habe, ist nicht das Prohormon, es ist auch nicht die zweite Form, das 1,25-Colecalciferol, sondern es ist der Metabolit, der in der Leber gebildet wird. Mir ist nicht ganz klar, warum Patienten mit einer Niereninsuffizienz diese Metaboliten benötigen. Denn das Gros von ihnen – bis auf wenige Ausnahmen – hat eine funktionsfähige Leber und kann diesen Metabolisierungsschritt vornehmen, sofern ausreichend Vitamin D durch Nahrung oder aufgrund von Bildung in der Haut, UV-Exposition etc. vorhanden ist. Mir ist nicht klar, wo die Ratio hinter dem Einsatz dieses Metaboliten liegt.

Herr Dr. Csomor, Sie haben sich dazu zu Wort gemeldet.

Herzlichen Dank für die Frage. Wie Sie selber schon erläutert haben, ist der Vitamin-D-Metabolismus eine relativ komplexe Angelegenheit und sehr streng reguliert. Bei Rayaldee wird das Substrat gegeben, um nachher aktives Vitamin D zu bilden. Calcifediol wird gegeben. Nun ist der Punkt, dass bei Rayaldee eine sehr langsame Wirkstofffreisetzung – über 12 Stunden – erfolgt. Das führt dazu, dass die physiologischen Regelmechanismen zur Kontrolle von aktivem Vitamin D komplett erhalten bleiben, indem wir nicht ein aktives Analogon geben und somit die physiologische Regulierung umgehen, sondern das Substrat geben. Durch die langsame Freisetzung wird erreicht, dass gerade bei CKD-Patienten enorm hohe Calcifediol-Spiegel gebildet werden können. Die Patienten in den klinischen Studien haben einen 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel von über 50 ng/ml erreicht, schlussendlich im Bereich von 50 bis 100. Diese hohe Substratmenge ist bei CKD-Patienten erforderlich, um über die Bildung von aktivem Vitamin D eine PTH-Reduktion zu erreichen. Wie Sie selber schon gesagt haben, wird mit zunehmender Niereninsuffizienz die 1α-Hydoxylase-Aktivität in der Niere fortlaufend beeinträchtigt. Das FGF23, das heraufreguliert wird, führt zu einer zusätzlichen Beeinträchtigung der 1α-Hydroxylase in den Nieren. Durch den hohen Wirkstoffspiegel, den wir mit Rayaldee erreichen, wird extrarenale Aktivierung zu aktivem Vitamin D ermöglicht, zum Beispiel in den Nebenschilddrüsen, wo das PTH gesenkt wird. Dadurch, dass wir mit Rayaldee diese physiologische Kontrolle nicht umgehen, was bei 1α-hydroxylierten Präparaten wie zum Beispiel Paricalcitol passiert, haben wir einen klaren Vorteil im Bereich des Sicherheitsprofils. Das heißt, dass das Calcium und das Phosphat absolut im Normbereich bleiben.

Vielen Dank, Herr Dr. Csomor. – Frau Wenzel-Seifert, ist damit Ihre Frage beantwortet?

Das mit der verlangsamten Freisetzung ist ein Argument, das mir einleuchtet. Was mir nicht so ganz einleuchtet: Sie gehen davon aus, dass Ihr zweiter Hydroxylierungsschritt nicht in der Niere stattfindet, sondern extrarenal?

Herr Dr. Csomor, bitte schön.

Das ist eine hervorragende Feststellung. Was wir in den klinischen Studien zeigen konnten, ist, dass ein Vitamin-D-Spiegel von über 50 ng/ml erreicht werden muss, um bei CKD-Patienten das PTH in klinischer Relevanz zu senken. Wir sehen zum Beispiel keinen Unterschied zwischen CKD-3- und CKD-4-Patienten, wenn wir auf die Effektivität, das heißt auf die PTH-Senkung, schauen. Das heißt, es ist unabhängig vom CKD-Stadium. Es gibt viele Hinweise, dass auch extrarenales Gewebe wie zum Beispiel die Nebenschilddrüse eine 1α-Hydroxylase-Aktivität besitzt und somit lokal Hormon gebildet wird. Um das zu ermöglichen, müssen viel höhere Substratkonzentrationen vorhanden sein.

Vielen Dank, Herr Dr. Csomor. – Frau Kunz vom GKV-SV, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe zwei Fragen an die Kliniker. Was ist der Schwellenwert bzw. der Grenzwert des PTH-Spiegels für die Diagnose des Hyperparathyreoidismus? Das wurde vom IQWiG bei der Herleitung der Patientenzahlen kritisiert. Das wollte ich bei den Klinikern nachfragen.

Frau Kunz, wir haben das große Problem, dass wir heute keine Kliniker dabeihaben. Diese Frage können wir nur an den pharmazeutischen Unternehmer richten.

Der pharmazeutische Unternehmer hat seine Position im Dossier schon eingereicht. – Vielen Dank.

Frau Barck, bitte.

Wie es Frau Kunz gerade gesagt hatte, haben wir zu diesem Punkt schon schriftlich Stellung genommen. Für die gesunde Allgemeinbevölkerung ist ein PTH-Spiegel von 30 pg/ml bis 70 pg/ml als Normbereich bekannt. Die Einschätzung des IQWiG beruhte dabei auf einzelnen Publikationen, die bereits ab einem PTH-Wert von 65 pg/ml von einem erhöhten PTH-Wert ausgehen. Allerdings ist das aus unserer Perspektive nicht eins zu eins auf die erkrankte und hier relevante Zielpopulation übertragbar. Denn die Leitlinien weisen darauf hin, dass der optimale PTH-Spiegel bei nicht dialysepflichtigen Patienten, also bei niereninsuffizienten Patienten, derzeit unbekannt ist. Ebenso werden keine klaren Empfehlungen für einen PTH-Schwellenwert bei der Behandlungsbedürftigkeit getroffen. Da weder aktuell gültige Leitlinien noch die relevante Fachliteratur einen PTH-Schwellenwert für die Behandlungsbedürftigkeit des PTH definieren, sind wir davon ausgegangen, dass auch niedrigere Werte mit Unsicherheiten behaftet sind.