Oral hearing: Burosumab (Überschreitung 50 Mio. €-Grenze: X-chromosomale Hypophosphatämie, ≥ 1 bis < 17 Jahre)

Einen schönen guten Tag, meine sehr geehrten Damen und Herren, zu unserer heutigen mündlichen Anhörung nach § 35a SGB V! Ich möchte mich zunächst bei Ihnen vorstellen. Mein Name ist Christian Zahn. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Arzneimittelausschusses. Herr Professor Hecken kann heute leider nicht teilnehmen. Deshalb vertrete ich ihn. Unsere Anhörung bezieht sich auf den Wirkstoff Burosumab zur Behandlung der X-chromosomalen Hypophosphatämie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung und in einem zweiten Anwendungsgebiet zur Behandlung der X-chromosomaler Hypophosphatämie bei Erwachsenen. Es handelt sich hier um ein Orphan, eine Neubewertung, weil der Umsatz dieses Medikaments die Grenze von 50 Millionen Euro überschritten hat. Wir haben es formal mit zwei Anhörungen zu tun, und zwar zu den Stellungnahmen des IQWiG vom 26. April bzw. 28. April 2022. Schriftliche Stellungnahmen haben eingereicht der pharmazeutische Unternehmer Kyowa Kirin, die Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie, die DGKED, und zwar nur zu D-783, Frau Professor Dr. Siggelkow für Netzwerk seltene Osteopathien, NetsOs, die Deutsche Gesellschaft für Osteologie, Frau Professor Dr. Richter-Unruh für D-783, Herr Dr. Lothar Seefried, Herr Professor Dr. Oheim für das Anwendungsgebiet bei Erwachsenen, des Weiteren der BPI sowie der vfa. Wie Sie wissen, führen wir bei einer solchen Anhörung Wortprotokoll, sodass ich gehalten bin, die Teilnehmer formal festzustellen, was ich hiermit tun möchte. Vom pharmazeutischen Unternehmer sind Herr Dr. Döß, Herr Dr. Maessen, Herr Dr. Klisch und Frau Dr. Katzenmaier zugeschaltet, von der DGKED Herr Dr. Schnabel, für die Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie, GPN, Herr Professor Dr. Haffner, für die Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Ruhr-Uni Bochum Frau Professor Dr. Richter-Unruh, von der Deutschen Gesellschaft für Osteologie Herr Professor Dr. Mohnike,

Ich vertrete auch die NetsOs in der Pädiatrie!

von der Klinischen Studieneinheit, Orthopädische Klinik - KLH Herr Dr. Seefried, vom Institut für Osteologie und Biomechanik der Uni-Klinik Hamburg-Eppendorf Herr Professor Dr. Oheim, vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, BPI, Herr Dr. Wilken sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Bussilliat. Wir beginnen die Anhörung stets mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das Eingangsstatement? – Herr Dr. Döß, Sie haben das Wort, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Zahn. – Sehr geehrter Herr Zahn! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, in der Anhörung zu Burosumab nach Überschreiten der 50-Millionen-Hürde in der Kinder- und Erwachsenenindikation unsere Sichtweise vor dem Gremium darlegen zu können. Ich möchte noch einmal – das ist heute bereits zum vierten Mal – auf die Erkrankung XLH eingehen und den hohen medizinischen Bedarf für diese innovative Therapieoption, Crysvita, herausstellen. XLH, die X-chromosomale Hypophosphatämie, ist eine von Geburt an vorhandene seltene Knochenstoffwechselerkrankung, die sich in der Regel etwa ab dem zweiten Lebensjahr bei den Betroffenen bemerkbar macht. Durch die fortschreitende Knochenerweichung, also die Osteomalazie, kommt es zu schwerwiegenden Fehlbildungen des Knochenbaus insbesondere bei den betroffenen Kindern, wenn wir die Indikation der unter 18-Jährigen betrachten. Das sind zum Beispiel ausgeprägte O- oder X-Bein-Fehlstellungen und damit einhergehend im Kinder- und Jugendalter eine Rachitis als Leitsymptom dieser seltenen Erkrankung. Im Erwachsenenalter wird die Rachitis von der Osteomalazie als Leitsymptom abgelöst. Das heißt, in verschiedenen Lebensabschnitten kommt es zu unterschiedlichen Ausprägungen dieser Knochenerkrankung und dadurch folgerichtig zu unterschiedlichen Symptomatiken der XLH. Allen gemeinsam ist der zugrunde liegende Phosphatmangel, der auch durch eine Supplementation mit oralem Phosphat nicht wirklich behoben werden kann. Das liegt am krankheitsauslösenden Mechanismus, eine Überexpression eines Eiweißes, nämlich des sogenannten FGF23, welches die Phosphatausscheidung in den Nieren dramatisch erhöht. Burosumab bindet an dieses krankheitsauslösende Agens, das FGF23, neutralisiert dessen Aktivität bei der Phosphatausscheidung, sodass sich wieder ein normaler Phosphatserumspiegel aufbaut und damit der Mangel an Phosphat gestoppt wird. Unter der unzureichenden Therapie mit Phosphat kommt es jedoch meistens zu keiner Erreichung der Therapieziele und dadurch in den allermeisten Fällen auch zu einer stetigen Verschlechterung des Krankheitszustandes der Betroffenen. Dies kann in vielen Fällen in einer schweren Behinderung enden. Ich betone all das noch einmal, weil es sich hierbei um eine seltene Erkrankung handelt und Crysvita weltweit als Medikament für die Behandlung dieses seltenen Leidens durch die Zulassungsbehörden anerkannt ist. Auch die Überschreitung einer gesetzten Umsatzschwelle ändert leider nichts an diesem Zustand. Die Betroffenen selber erleiden stark ausgeprägte Schmerzen, Bewegungseinschränkungen, weitere Knochendeformation und müssen sich oft langwierigen und schmerzhaften Korrekturoperationen unterziehen, meist sogar mehrfach in ihrem Leben. Wie bereits erwähnt, eine Therapie mit einem Supplement wie Phosphat ändert wenig bis gar nichts am Gesundheitszustand. Eine höhergradige Evidenz für den Einsatz von Phosphat fehlte in der Vergangenheit völlig. Ich gehe deswegen im Folgenden auf die frühe Nutzenbewertung des IQWiG insbesondere in der pädiatrischen Indikation ein. Zum Ersten, die Unterteilung der Altersgruppe 1 bis 17 Jahre des IQWiG in verschiedene Subpopulationen, wie dargestellt. Die EMA hat mehrfach betont, dass eine Übertragung von Ergebnissen in der Population der 1- bis 12-Jährigen auf die adoleszente Population gerechtfertigt ist. Die 64-Wochen-Daten insbesondere der 301-Studie, die hier bewertet wurde, zeigen das eindeutig, ebenso auch Ergebnisse der Verlängerungsphasen der vorhergehenden Studie, nämlich der 201-Studie, bei der insbesondere 11 Patienten über 160 Wochen behandelt wurden und in die adoleszente Phase übergegangen sind. Die Übertragung von Ergebnissen aus der Phosphatgruppe, wie vom IQWiG angemerkt, wird an der Überlegenheit von Burosumab nichts ändern. Die Weiterführung einer unterlegenen Therapie über einen 64-Wochen-Zeitraum hinaus wie in der 301-Studie wäre durch keine Ethikkommission der Welt genehmigt worden. Insofern hat sich die Zulassung für Kinder und Jugendliche im Alter von 1 bis 17 Jahren mit röntgenologischem Nachweis einer Knochenerkrankung aus Sicht der EMA folgerichtig ergeben. Im Übrigen ist aus unserer Sicht der weitere Versuch, die Population auf einen RSS – einen Rickets Severity Score – > 2,0 zu beschränken, nicht angemessen, da die Rachitis als objektivierbarer Parameter gewählt wurde, der als Stellvertreter für eine Knochenerkrankung hergenommen wurde. Die Existenz weiterer Manifestationen einer Knochenerkrankung ist damit nicht ausgeschlossen und als Diagnose- und Symptomparameter ebenso zu berücksichtigen und entsprechend zu therapieren. In diesem Kontext betone ich, dass die EMA in der Zwischenzeit alle Bedingungen des Conditional Approval als erfüllt anerkannt hat und die vollständige Zulassung durch den Zulassungsinhaber beantragt ist. Zum Zweiten möchten wir darauf hinweisen, dass der G-BA bereits zweimal in der Indikation die Anerkennung der Patientenrelevanz der Morbiditätsendpunkte Six Minutes Walking Test und Körpergröße anerkannt hat und den primären Endpunkt, das Erreichen eines Serumphosphatspiegels, als Leitparameter der Therapie der XLH dargestellt hat. Ich zitiere aus dem letzten Beschluss: „Für den klinisch bedeutsamen Endpunkt Serumphosphatwert zeigte sich … ein statistisch signifikanter Vorteil von Burosumab“ gegenüber der konventionellen Therapie. Die Daten haben sich nicht geändert. Der G-BA hat daraus einen Zusatznutzen für Burosumab abgeleitet. Die Situation nach vier Jahren Burosumab in der Versorgung der pädiatrischen Patienten zeigt eindeutig, dass die Betroffenen in hohem Maße profitieren und weder die Therapie abbrechen noch sonstige Sicherheitshinweise über das in den Studien gezeigte Maß auftreten. Der zusätzliche Nutzen ist in der Versorgungswirklichkeit angekommen und sollte unseres Erachtens so gewürdigt werden. Ich komme zum dritten Punkt. Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen der Grade 1 und 2 wird vom IQWiG herangezogen, um der Therapie mit Crysvita einen Hinweis für einen beträchtlichen Schaden zu attestieren, was parallel nicht zu einem geringeren Nutzen in der Gesamtschau führt. Ich möchte das insofern kommentieren, als bei jeder Subkutanapplikation diese unerwünschten Ereignisse natürlich auftreten. Das hat noch keinen Betroffenen abgehalten, teils lebensnotwendige Therapien anzuwenden. Dieser Punkt ist heute nicht zum ersten Mal unter der Bewertung. Der G-BA hat das bereits in seinen beiden vorhergehenden Beschlüssen in der Kinderindikation als nicht relevant für die Bewertung des Zusatznutzens klassifiziert. Auch die Bewertung der anderen SOC und PT in diesem Kontext sind ein Ausdruck der verbesserten Mobilität und der sozialen Teilhabe der pädiatrischen Patienten. Es kann sein, dass ein Kind hinfällt, weil es nach draußen geht und mit Gleichaltrigen mitspielen kann, weil es eine entsprechende Verbesserung in der Therapie hat. All das spiegelt unseres Erachtens den Wert und den Zusatznutzen der Therapie mit Crysvita wider. Zum vierten Punkt, der Nichtberücksichtigung der Phase-III-Studie in der Erwachsenenindikation. Wir haben im Dossier und auch in unserer Stellungnahme sehr klar und eindeutig dargelegt, warum Best Supportive Care, BSC, die richtige Vergleichstherapie ist. 98,3 Prozent der erwachsenen Studienpopulation in der 303-Studie sprechen nicht innerhalb eines Jahres auf eine Phosphatsupplementation an, im Gegenteil. Bei Weiterführung der Therapie ergeben sich Verschlechterungen, zum Beispiel weitere Frakturen, Pseudofrakturen der großen Knochen, Nephrokalzinosen, ektopische Mineralisierung, die dazu geführt haben, dass diese Patienten gerade in diese Studie eingeschlossen wurden. Selbst mit dem Hinweis des IQWiG, dass eine Verschlechterung unter einer Therapie kein Beleg für deren Unwirksamkeit sei, sehen wir hier zumindest einen Widerspruch zu einigen Beschlüssen des G-BA, wie er in der Vergangenheit gemacht wurde. Zum Beispiel wird zum Wirkstoff Bimekizumab, dem Verfahren 719, ausdrücklich darauf hingewiesen, dass „die Fortführung einer unzureichenden Therapie nicht der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie entspricht“. Die Möglichkeiten, die in einer Therapie mit Burosumab stecken, zum Beispiel Heilung von Knochenbrüchen, ist hier ohne schwere Operation möglich. Das ist ein Meilenstein in der Behandlung der XLH. Wir haben in unserer Stellungnahme diese und noch weitere Punkte adressiert, insbesondere die Patientenrelevanz der radiologischen Endpunkte, des Serumphosphatspiegels, der Morbiditätsendpunkte Six Minutes Walking Test und Körpergröße im Falle der Kinder, die vom G-BA ausdrücklich als solches klassifiziert wurden. In der Gesamtschau plädieren wir für einen beträchtlichen Zusatznutzen für die Therapie der betroffenen Patienten mit Crysvita, da diese Behandlung endlich den Betroffenen ihre Lebensqualität zurückgibt, die sie vorher nicht erreichen konnten. Burosumab ist weltweit in der Behandlung der XLH im Einsatz und ist heute als Therapiestandard für die Behandlung anerkannt. Wir arbeiten weiter an der Generierung von Evidenz im Therapiegebiet, was unser klares Commitment hier noch einmal aufzeigt, die betroffenen Patienten auf ihrem Weg in ein normales Leben weiter zu unterstützen. Wir freuen uns nun auf die weitere Beantwortung von Fragen aus dem Gremium. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Dr. Döß, für Ihre Stellungnahme. – Ich habe an die Kliniker zwei Fragen, zunächst zum Anwendungsgebiet A – darauf ist Herr Dr. Döß auch eingegangen –: Welche Rachitisschwere, gemessen anhand des RS-Scores, weisen Kinder und Jugendliche mit XLH durchschnittlich auf? Wie ist der Therapieerfolg in Abhängigkeit von der vorliegenden Rachitisschwere einzuschätzen? Im Hinblick auf das Anwendungsgebiet B – darauf ist Herr Dr. Döß auch eingegangen – würde mich von den Klinikern interessieren: Wie werden symptomatische Erwachsene mit XLH in der klinischen Praxis in der Realität behandelt? – Wer von den Klinikern könnte die erste Frage beantworten? – Bitte schön, Herr Dr. Schnabel.

Die Rachitis fällt in der Regel durch ein fehlendes Laufen oder, wenn das Laufen im zweiten Lebensjahr beginnt, durch eine zunehmende Beinachsenfehlstellung auf, einfach weil der Knochen ein weicher Knochen ist, weil es ein Missverhältnis zwischen Kalzium und Phosphat gibt. Das heißt, zu diesem Zeitpunkt fallen diese Kinder klinisch auf. Dann erfolgt ein Röntgenbild, entweder ein konventionelles nur der linken Hand oder, wenn man den Score ermitteln will, eine Röntgenaufnahme des rechten Knies. Da ist es in Abhängigkeit vom Diagnosealter so, dass der Score bis zu seiner maximalen Ausprägung von 10 verändert sein kann. Die Studien konnten zeigen – wir konnten es auch im klinischen Alltag sehen –, dass sich unter der Burosumab-Therapie die Mineralisation am Skelettsystem und der Score sukzessive verändert haben, bis zu einer Nahezu-Ausheilung etwa nach einem Jahr. Den Knochen des behandelten Patienten können Sie nach einem Jahr Burosumab in seiner Knochenstruktur von jemandem, dessen Knochen völlig gesund sind, kaum noch unterscheiden. Vielleicht noch zu der Studie. Es wurde auf den Score von 2 hingewiesen. Man muss wissen, dass die meisten Patienten im Kinder- oder Jugendalter diagnostiziert werden, je später, desto schlechter ist der RSS. Die Patienten, die in die Studie eingeschlossen worden sind, hatten ein mittleres Alter von 8 Jahren; die Zahl kenne ich nicht ganz genau. Sie waren im Alter von 8 Jahren im Mittel schon sechs Jahre auf konventioneller Therapie. Das heißt, sie hatten die ursprüngliche Therapie mit Phosphat und aktivem Vitamin D. Trotz dieser mehrjährigen Therapie war bei Einschluss in die Studie immer noch eine erhebliche Mineralisationsstörung indiziert, an dem RSS nachweisbar. Es gab ein paar Patienten, die noch schlimmer waren als mit einem Score von 2. Hier hat man den Cut-off gesetzt und gesagt: Wir nehmen 2. So ergab sich der. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Dr. Schnabel. – Herr Professor Mohnike, bitte schön.

Ich kann mich im Grunde genommen den Ausführungen von Herrn Schnabel anschließen. Ich will nur noch einen Aspekt hinzufügen. 50 Prozent der Kinder werden dadurch, dass es ein dominantes Krankheitsbild ist, über die Familie erkannt. Das heißt, wir erkennen sie zu einem sehr frühen Zeitpunkt, teilweise mit 3 oder 6 Monaten. Wir wollen verhindern, dass der Rachitis-Score überhaupt eintritt. Wir sehen an der Hand oder am Knie Zeichen. Wenn man frühzeitig beginnt, kann man im Prinzip den Rachitis-Score von 3 oder 4 verhindern. Der andere Aspekt, den ich in der Stellungnahme von NetsOs gebracht habe, ist noch nicht zur Sprache gekommen, sollte jedoch später zur Sprache kommen. Das sind die Nebenwirkungen der Standardtherapie. Sie sind meines Erachtens zentral. Man sollte im Prinzip berücksichtigen, dass bereits Ende der 80er-Jahre im „Lancet“ von Gunnar Stickler berichtet wurde, dass man fast auf die Standardtherapie verzichten muss, weil die hohe Gefährdung einer Nephrokalzinose unter der Standardtherapie entsteht. Was ich damit sagen will: Abgesehen vom Aspekt des Rachitis-Scores ist es ganz wichtig, zu wissen, dass die Standardtherapie eine sehr schlechte Möglichkeit ist, diesen Kindern zu helfen. Jeder, der mit solchen Kindern zu tun hat – ich habe in meinem Leben über 35 Kinder und Jugendliche über Jahre begleitet –, der weiß, er muss sich immer darum bemühen, die Nephrokalzinose zu verhindern. Oft lässt sie sich mit der Standardtherapie nicht verhindern. Das ist beim Burosumab offensichtlich nicht der Fall.

Vielen Dank, Herr Professor Mohnike. – Von den Klinikern hat sich noch Herr Dr. Seefried gemeldet. Bitte schön, Herr Dr. Seefried.

Vielen Dank. – Ganz kurz nur, um aufzuzeigen, was die Kollegen aus der Pädiatrie schon erwähnt haben. Tatsächlich ist der Rickets Severity Score bei den Kindern im Wesentlichen nicht eine Frage der Erkrankungsschwere, sondern vielmehr eine Frage des Diagnosealters. Das heißt, je früher man diagnostiziert, umso weniger schwer ist die Erkrankung. Wenn man die Diagnose spät stellt, wird es schwieriger. Damit möchte ich die zweite Frage aufgreifen, die Sie in den Raum gestellt haben: wie die Therapie bei den Erwachsenen aussieht. Ich behandele präferenziell Erwachsene. Zum einen ist das von der medikamentösen Seite im Prinzip ein Best Supportive Care in der Abwägung der Symptomatik, die man durch die Substitution in der Zeit vor Burosumab zu adressieren versucht hat, die Schmerzen zu limitieren, die Steifigkeit zu adressieren, gleichzeitig balanciert mit der Verträglichkeit. Denn die Phosphatsubstitution ist nur begrenzt verträglich und vor allem langfristig eine nur schwer aufrechtzuerhaltende Therapie. Das heißt, am Ende des Tages gibt es keine standardisierte Behandlung, sondern das wird sehr individualisiert gehandhabt. Ein zweiter Aspekt ist die Frage der Notwendigkeit chirurgischer Interventionen. Das ist im Prinzip eine direkte Resultierende aus der Qualität der Versorgung im Kindesalter. Es ist entscheidend und wichtig, dass wir die Patienten schon im Kindesalter bestmöglich behandeln, um im Prinzip Folgeschäden im Erwachsenenalter zu vermeiden.

Vielen Dank, Herr Dr. Seefried. – Von den Klinikern hat sich weiterhin Herr Professor Oheim gemeldet. Bitte schön, Herr Professor Oheim.

Ich wollte auf Ihre Frage eingehen, wie sich aus meiner Sicht die Versorgungslage bei den Erwachsenen darstellt. Das ist ein buntes Bild. Wir sehen in der Regel nur die Symptomatischen, weil nur die zu uns kommen. Wir können gar nicht genau sagen, wie viele das sind. Sie sind zwischen 20 und 60 Jahre alt und haben davor das letzte Mal bezüglich des Phosphatdiabetes einen Kliniker vor einem Jahr bzw. vor 30 Jahren gesehen. Die kommen komplett ohne Medikation. Manche kommen mit absurd hohen Phosphatdosen, die sie noch aus der Kindheit mitschleppen. Es gibt welche, die es in reduzierter Dosierung haben. Es gibt welche, die nur Vitamin D bekommen. Es gibt welche, die haben nur aktives Vitamin D. Das ist ein sehr buntes Bild. Wir haben sehr viel dazugelernt, was die Pathophysiologie dieser Erkrankung angeht. Uns ist ganz wichtig und sehr klar, dass der Ausgleich des Phosphatverlustes zeitlebens wichtig ist. Nichtsdestotrotz war früher die Sichtweise eher so, dass das im Wachstum ganz besonders wichtig ist. Wenn die Wachstumsfugen geschlossen und die Beine einigermaßen gerade waren, dann war gut, dann musste man nicht mehr so genau darauf achten. Man muss sich vor Augen halten, dass die konventionelle Therapie mehrfache Dosierung bedeutet, jeden Tag, 365 Tage mit phosphataktivem Vitamin D. Vor allem die Patienten können das irgendwann nicht mehr durchhalten. Es gibt ganz wenige, die es konsequent über die Jahre schaffen, das halbwegs zeitgerecht einzunehmen.

Vielen Dank, Herr Professor Oheim. – Nun hat sich Frau Bickel von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung gemeldet. Bitte schön, Frau Bickel.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage an die Kliniker. Wenn ich es richtig verstanden habe, ist unabhängig vom RS-Score bei Kindern die Therapie so früh wie möglich anzusetzen. Habe ich das richtig verstanden? Meine zweite Frage richtet sich an den pharmazeutischen Unternehmer. Warum haben Sie Patienten mit einem RSS < 2 ausgeschlossen? Meine dritte Frage richtet sich an die Kliniker. Was ist mit den Patienten über 12? Dazu haben wir keine Daten. Können die Ergebnisse auf die Jugendlichen übertragen werden?

Vielen Dank, Frau Bickel. – Wer von den Klinikern möchte antworten? – Herr Haffner, bitte schön.

In den Studien ist es so gewesen, dass das Einschlusskriterium „bis 12 Jahre“ war. Warum der Rickets Severity Score über 2 gewählt wurde, kann die Firma besser beantworten. Ich kann dazu nur sagen, dass die jugendlichen Patienten auf die Behandlung sehr gut ansprechen. Wir haben eine Register- und Observationsstudie laufen zwischen der Gesellschaft für Pädiatrische Endokrinologie und der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie. Es sind mittlerweile 111 Patienten eingeschlossen. Davon hatten bei Therapiebeginn 28 Patienten ein Alter über 12 Jahre. Diese Patienten haben auf die Behandlung wunderbar angesprochen, haben eine komplette Normalisierung der alkalischen Phosphatase innerhalb von einem Jahr als Marker für die Aktivität der Rachitis gezeigt und haben eine deutliche Verbesserung der Phosphatspiegel. In der klinischen Praxis, außerhalb der Studie, haben wir das untersucht. Das funktioniert wunderbar.

Vielen Dank, Herr Professor Haffner. – Dazu hat sich Herr Dr. Schnabel gemeldet. Bitte schön, Herr Dr. Schnabel.

Anzustreben ist diese Therapie schon im ersten Lebensjahr. Es gibt Studien von vor mindestens 15 Jahren einer Kollegin aus Finnland – das wurde nachfolgend bestätigt –, dass, je früher man die Substitutionstherapie einführt – damals hatte man nur die konventionelle Therapie; das gilt natürlich insbesondere für die Burosumab-Therapie – , umso eher normalisiert man den Knochenstoffwechsel, umso besser sind das Längenwachstum und die Mineralisation des Knochens. Von daher ist unbedingt anzustreben, dass man im ersten Lebensjahr beginnt. Die klinischen Studien mit Burosumab laufen bereits. In der Vergangenheit konnten wir an der konventionellen Therapie sehen, dass das frühe Einsetzen einer Therapie eine deutliche Verbesserung des Outcomes auf die Endgröße und auch auf die Knochenstruktur hat. Warum hat man das Alter 12 Jahre für diese Studie gewählt? Das könnte damit zusammenhängen, dass ab einer bestimmten Altersgruppe, nämlich mit dem Eintritt in die Pubertät, Sexualhormone als zusätzlicher Confounder auf die Knochenmineralisation einen Einfluss nehmen könnten. Nachdem man die Wirkung von Burosumab sauber prüfen wollte und nicht die zusätzliche Wirkung der Sexualhormone, hat man initial wahrscheinlich dieses Alter gewählt. Das war klinisch und wissenschaftlich gut durchdacht.

Vielen Dank. – Herr Dr. Döß, bitte schön.

Vielen Dank, Herr Zahn. – Ich würde diese Frage von Frau Bickel an den Kollegen Maessen aus der Medizin weiterleiten.