Oral hearing: Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (Neues Anwendungsgebiet: Zystische Fibrose, Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor, 6 bis ≤ 11 Jahre (homozygot bzgl. F508del-Mutation))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel. Zunächst Entschuldigung, wir sind neun Minuten nach der Zeit, aber die vorherige Anhörung hat etwas länger gedauert. Wir haben jetzt eine ganze Reihe von kombinierten Verfahren. Das sind zum einen die Verfahren D-773 bis D-777 und dann spiegelbildlich D-793 bis D-797. Wir sprechen über Ivacaftor/Tezacaftor/ Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose, und zwar im Alter von 6 bis 11 Jahren. Hier haben wir es mit verschiedenen Anwendungsgebieten zu tun, zum einen heterozygot F508del- und MF-Mutation, dann homozygot F508del-Mutation, dann heterozygot F508del- und Gating-Mutation, dann heterozygot F508del- und RF-Mutation und heterozygot F508del- und unbekannte andere Mutationen. Der Anlass dieser Anhörung und Nutzenbewertung ist das neue Anwendungsgebiet für die Altersgruppe von 6 bis 11 Jahren. Vor diesem Hintergrund haben wir uns heute mit diesen Wirkstoffen in Kombination zu beschäftigen. Wir haben schriftliche Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Vertex Pharmaceuticals, von der Arbeitsgemeinschaft der Ärzte im Mukoviszidose e. V., der Forschungsgemeinschaft im Mukoviszidose e. V. sowie der Gesellschaft für pädiatrische Pneumologie. Herr PD Dr. Stehling vom Mukoviszidose-Zentrum des Universitätsklinikums Essen hat eine Stellungnahme abgegeben, als weitere Verbände und pharmazeutische Unternehmen BIO Deutschland, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, AbbVie zum Anwendungsgebiet B und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss jetzt die Anwesenheit feststellen, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für Vertex Pharmaceuticals müssten zugeschaltet sein Herr Spona, Herr Dr. Dr. Patchev, Herr Heyne, Herr Petry, für die AGAM, die FGM und die GPP Frau Prof. Dr. Dittrich, Frau Dr. Brinkmann, Frau Dr. Stahl, Frau Dr. Hammermann, für das Mukoviszidosezentrum Universitätsklinikum Essen Herr Dr. Stehling, für BIO Deutschland Frau Martin und Herr Kahnert, für den BPI Herr Wilken und Herr Boenisch, für AbbVie Frau Dietz und Frau Haberditzl sowie für den vfa Herr Bussilliat. Sie waren schon die ganze Zeit bei uns und sind immer noch da. Ist noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einleitend zu den wesentlichen Punkten Stellung zu nehmen. Danach werden wir in die Frage- und Antwortrunde eintreten. Wer macht das für den pU? – Das ist Herr Petry. Bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einführenden Worte. Wir freuen uns, dass wir heute mit Ihnen gemeinsam erneut über die Triple-Kombination Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor sprechen dürfen. Anlass hierfür ist die Indikationserweiterung auf die Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren. Mein Name ist Dennis Petry, ich bin bei Vertex im Market Access tätig und habe das Dossier für die Triple-Kombination in eben dieser Patientengruppe verantwortet. Bevor wir inhaltlich starten, möchte ich Ihnen gern die Kollegen an meiner Seite vorstellen bzw. sich durch das derzeitige Format gern selbst kurz vorstellen lassen. Herr Spona.

Schönen guten Tag! Mein Name ist Christian Spona, ich bin heute hier in meiner Rolle als Market Access Direktor und leite dementsprechend das deutschen Market Access Team.

Schönen guten Tag, meine Damen und Herren! Mein Name ist Alexandre Patchev. Ich bin Arzt und bei Vertex in der Medizin für die pädiatrischen Indikationserweiterungen zuständig.

Hallo, mein Name ist Marvin Heyne, ich bin bei Vertex in der globalen Biostatistik tätig und habe das deutsche Market Access Team bei der Dossiererstellung unterstützt.

Vielen Dank an die Kollegen. – Die Triple-Kombination Ivacaftor/ Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor ist bereits seit ihrer Zulassung ein Durchbruch in der Therapie der Mukoviszidose. Mittlerweile – nicht ganz zwei Jahre nach der Zulassung – ist sie bereits als der neue Therapiestandard in der Mukoviszidose im klinischen Alltag angekommen. Die Mukoviszidose, oft auch zystische Fibrose oder abgekürzt CF genannt, ist eine angeborene seltene und lebensverkürzende Erkrankung. Sie betrifft verschiedene Organe, doch immer ist auch die Lunge beteiligt. So ist die bei Weitem häufigste Todesursache die Lungenerkrankung. Acht von zehn der Betroffenen sterben. Das mediane Sterbealter liegt in Deutschland bei lediglich 34 Jahren. Die Ursache der CF sind Mutationen, also Fehler im Erbgut, im sogenannten CFTR-Gen, das das CFTR-Protein kodiert. Mit den sogenannten CFTR-Modulatoren ist es möglich, spezifisch durch diese Mutation verursachte Fehler im CFTR-Protein zu korrigieren. Damit wird die zugrunde liegende Krankheitsursache adressiert, sodass die Krankheitsprogression durch die CFTR-Modulation gebremst wird. Die Triple-Kombination ist der effektivste und für die meisten Patienten einsetzbare CFTR-Modulator. Sie ist bei allen Patienten ab 6 Jahren indiziert, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen aufweisen. Dies wurde anhand der klinischen Daten gezeigt und in der Zulassung durch die EMA anerkannt. Somit können nun aktuell 85 % der CF-Patienten ab 6 Jahren in Deutschland mit dieser hocheffektiven Therapie versorgt werden, und das ist im doppelten Sinne ein Fortschritt. Zum einen profitieren die jüngeren Patienten nun unmittelbar von der unbestrittenen Wirksamkeit der Triple-Kombination, und zum anderen macht eine frühe Therapie aufgrund des progressiven Charakters der Krankheit über die Jahre hinweg langfristig einen erheblichen Unterschied für die Patienten. Erhebliche Spätfolgen können vermieden werden oder treten später ein. Je früher die Therapie initiiert werden kann, desto besser. Die Wirksamkeit der Triple-Kombination basiert auf dem Vorhandensein eines F508del-Allels. Dennoch möchten wir gern insbesondere auf zwei spezifische Patientenpopulationen eingehen, für die der G-BA bei Patienten ab 12 Jahren im vergangenen Jahr bereits einen erheblichen Zusatznutzen ausgesprochen hat. Für die Patienten mit Minimalfunktionsmutation liegt eine 24-wöchige kontrollierte Studie vor. In dieser zeigen sich neben einer deutlichen Reduktion der pulmonalen Exazerbationen auch erhebliche Verbesserungen der Lungenfunktion, der Gedeihparameter sowie der Schweißchloridkonzentration. Alle diese Endpunkte sind hochgradig patientenrelevant und haben vergleichbare Ergebnisse wie damals bei den Patienten ab 12 Jahren. Somit ist eine deutliche Verbesserung in dieser Population zu sehen, die einen erheblichen Zusatznutzen rechtfertigt. Für die Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind, haben wir die Zulassungsstudie vorgelegt. Diese wird gestützt von 24-wöchigen Daten einer Verlängerungsstudie, sodass Daten über insgesamt ein Jahr Behandlung vorliegen. Darüber hinaus legen wir mehrere indirekte Vergleiche gegen die zVT vor. Besonders wichtig ist aber: Die Wirksamkeit und Sicherheit bei diesen Patienten wurde für Patienten im Alter ab 12 Jahren in einer 24-wöchigen zVT-kontrollierten Studie bewiesen. Auch der G-BA hat bereits einen erheblichen Zusatznutzen in dieser Population ausgesprochen. Warum sollte diese Wirksamkeit bei dieser progressiven Erkrankung nicht auch bei den jüngeren Patienten gegeben sein? Diese Daten zeigen aber eindrucksvoll eines: Eine F508del-Mutation reicht aus, um eine bisher nicht erreichte klinische Wirksamkeit zu zeigen. Diese Wirksamkeit unbestritten über alle Patientenpopulationen hinweg ist der Grund, weshalb die Triple-Kombination der neue Therapiestandard in der CF ist. – Mein Kollege, Herr Dr. Patchev, wird Ihnen dies, wenn Sie gestatten, Herr Professor Hecken, weiter medizinisch erläutern.

Bitte, Herr Patchev.

Vielen Dank, Herr Vorsitzender. – Meine sehr geehrten Damen und Herren! Im Kontext der heutigen Anhörung sind drei Prinzipien besonders wichtig: Ein einziges F508del-Allel reicht aus, zwei sind aber besser, mehr CF-Aktivität ist immer besser, und drittens: Was man hat, hat man, aber was weg ist, ist weg. Zuerst zum Wirkmechanismus und warum ein F508del-Allel ausreicht, aber zwei noch besser sind: Die CF ist eine Erkrankung der mangelnden CFTR-Aktivität. Die Wirkstoffe der Dreifachkombination wirken synergistisch auf das Proteinprodukt dieser F580del-Mutation. Die zwei Korrektoren Elexacaftor und Tezacaftor binden an dieses fehlerhafte CFTR-Protein und sorgen dafür, dass es dorthin kommt, wo es hin soll, nämlich in die Zellmembran. Dort kommt Ivacaftor hinzu, bindet auch, öffnet diesen Kanal und hält ihn im geöffneten Zustand wie eine Art Holzkeil unter einer zufallenden Tür und stellt somit die Aktivität oder die Funktion wieder her. Die F508del-Mutation kommt bei 85 % der Patienten mindestens einmal vor, ist also ein sehr gutes Target, wenn man vielen Menschen helfen möchte; denn nur ein einziges F508del-Allel reicht aus, um die volle klinische Wirksamkeit zu erreichen. Das sehen wir an den deutlichen klinischen Verbesserungen in allen randomisierten kontrollierten Studien bei den Patienten, die nur eine solche Mutation haben und auf dem anderen Allel eine sogenannte Minimalfunktionsmutation; denn dort kann die Therapie nur über das F508del-Proteinprodukt wirken. Die andere Mutation macht nichts, was als Target fungieren kann. Die klinischen Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Studie bei den 6 bis 11-Jährigen haben einen mindestens beträchtlichen, wenn nicht gar erheblichen Zusatznutzen bei den Patienten mit nur einer F508del-Mutation gezeigt. Bei den Patienten mit zwei F508del-Mutationen sehen wir in allen klinischen Studien sogar noch stärkere Effekte der Dreifachtherapie. Das ist logisch, und das liegt daran, dass mehr Target vorliegt, wenn man zwei Allele hat, die dieses bilden können. Das heißt mehr Target für die Therapie. Ein einziges F508del reicht aus, zwei sind besser, was die Wirksamkeit der Dreifachtherapie angeht. Daher ist auch die Übertragbarkeit des Zusatznutzens mittels des adjustierten Vergleichs zwischen den Patientenpopulationen gegeben. Wir sind sogar konservativ, wenn wir sagen, die Wirksamkeit ist bei den Homozygoten mindestens genauso gut wie bei den Patienten mit einer F508del- und einer Minimalfunktionsmutation. Das bringt uns zum zweiten Prinzip. Mehr CFTR-Aktivität ist besser; denn fehlende CFTR-Aktivität ist das, was die Krankheit verursacht. Je mehr ich diese Aktivität also wieder anheben kann, desto besser ist zwangsläufig das klinische Ergebnis. Im Gesunden haben wir 100 % CFTR-Aktivität. Bei den meisten Patienten, über die wir heute sprechen, haben wir kaum messbare CFTR-Aktivität. Die F508del-Mutation, die Minimalfunktionsmutationen und die Gatingmutation sorgen allesamt für solche drastischen Funktionsverluste. Die bisherigen CFTR-Modulatoren Lumacaftor/Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor heben die CFTR-Aktivität bei der größten Patientenpopulation, den F508del-Homozygoten, auf circa 10 bis 20 % wieder an und sind daher die zVT. Aber die Dreifachtherapie hebt die CFTR-Aktivität auf das Doppelte, also 40 bis 50 % von dem an, was wir beim Gesunden erleben. Dass mehr besser ist, sehen wir anhand des Schweißchlorids, anhand von Lungenfunktionsparametern, anhand dessen, dass die Patienten besser gedeihen, aber auch daran, dass es kaum Patienten gibt, die unter der Dreifachtherapie Exazerbationen entwickeln. Mehr ist also besser, und früh mehr ist sogar noch besser; denn: Was man hat, das hat man, aber was weg ist, ist weg. Diese Erkrankung beginnt bereits im Mutterleib und schreitet aggressiv in allen Organen voran, wo CFTR-Aktivität vorhanden sein sollte, aber aufgrund der Mutation eben nicht da ist. Manche Organe wie die Bauchspeicheldrüse sind im Schulalter, über das wir heute sprechen, unumkehrbar zerstört. Was weg ist, ist weg. Lassen Sie uns daher auf das Organ fokussieren, für das es im Schulkindalter noch nicht zu spät ist; denn auch in der Lunge beginnt bereits mit dem ersten Atemzug ein Schaden zu kumulieren. Die Kinder haben im Vergleich zu Gleichaltrigen Lungenfunktionseinbußen. Viele haben mit zunehmender Regelmäßigkeit Exazerbationen und müssen dafür lange ins Krankenhaus. Sie haben es gehört: Die Lungenschäden sind letztendlich die Todesursache Nummer eins bei den Patienten. Aber all das wird unter der Dreifachtherapie deutlich verbessert bzw. sogar verhindert. Für die Lunge ist es im Schulkindalter noch nicht zu spät, die Substanz zu erhalten. Was man hat, hat man. Es ist daher wichtig, durch die bestmögliche Anhebung der CFTR-Aktivität die Progression der Erkrankung zu bremsen. Ohne CFTR-Modulation würde im weiteren Verlauf der Erkrankung die Lungenfunktion dramatisch, teilweise um mehrere Prozentpunkte pro Jahr abfallen. Durch die bestmögliche und frühestmögliche Anhebung der CFTR-Aktivität schaffen wir mindestens eine Reserve, die letztendlich das Überleben verlängert. Neueste Registerdaten zeigen, dass bei Patienten ab 12 Jahren unter der Dreifachtherapie dieser progressionsbedingte Abfall der Lungenfunktion gar ausbleibt. Folglich: Wenn wir noch früher mit der bestmöglichen CFTR-Modulation beginnen, können wir noch mehr Schaden von den Patienten abwenden und ein längeres und gesünderes Leben ermöglichen. Es besteht hier sogar die Chance auf eine weitgehend normale Kindheit und Schulzeit.

Ich höre nichts mehr, sehe auch Herrn Patchev nicht mehr. War Herr Patchev fertig?

Herr Professor Hecken, noch nicht. Wir haben gerade technische Probleme. Er sollte gleich wieder da sein.

Ich habe gesehen, Frau Brinkmann ist mittlerweile auch zu uns gestoßen. Frau Brinkmann, hören Sie uns?

Auf jeden Fall.

Okay, wunderbar. – Herr Patchev ist noch nicht da. Dann müssten Sie es zu Ende führen, Herr Petry, oder wir machen es später.

Wir sind zusammen im Büro und würden kurz tauschen.

Ja, bitte. Wir müssen nämlich zu den Fragen kommen.

Entschuldigung, ich weiß nicht, was passiert ist. – Was ich zum Schluss sagen wollte, ist noch: Wenn wir wollen, dass die Kindheit möglichst exazerbationsfrei oder -arm ist, wenn wir die Progression der Erkrankung bremsen wollen, müssen wir so früh wie möglich mit der bestmöglichen CFTR-Modulation beginnen. Das ist für die Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation die Triple-Therapie. – Damit komme ich zum Ende, gebe wieder zurück und schaue, dass die technischen Probleme gelöst werden.

Danke schön. – Herr Petry, haben Sie noch etwas hinzuzufügen?

Wir haben gerade gewechselt, Herr Professor Hecken, deshalb habe ich Sie nicht gehört.

Okay. Haben Sie noch etwas hinzuzufügen?

Nein, das wäre es von unserer Seite.