Oral hearing: Avacopan (Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopische Polyangiitis, Kombination mit Rituximab oder Cyclophosphamid)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Gemeinsamen Bundesausschuss, Unterausschuss Arzneimittel. Wir haben Montag, wieder Anhörungstag. Wir sind jetzt bei der Anhörung Avacopan in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung der GPA und der MPA. Basis bei dieser Markteinführung als Orphan ist eine Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 16. Mai dieses Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellungnahmen abgegeben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Fresenius Medical Care, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, als Kliniker Herr Professor Haller von der Medizinischen Hochschule Hannover, Herr Professor Lamprecht vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein und Herr Professor Schwarting von der Universitätsmedizin Mainz sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Es müssten anwesend sein für Fresenius Herr Scott, Herr Dr. Götte, Frau Dr. Schlie-Wolter und Herr Dr. Hardt, für die Medizinische Hochschule Hannover Herr Professor Haller, für die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie Herr Professor Anders, vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Herr Professor Lamprecht und Herr Bussilliat für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ist sonst noch jemand hier, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht in die wesentlichen Punkte zum Wirkstoff und Anwendungsgebiet einzuführen. Dann gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Bitte schön, Herr Götte. Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für Ihre freundliche Begrüßung und die einleitenden Worte. Zu Beginn möchte ich unser Team seitens Vifor vorstellen. Mit mir sind heute anwesend Herr Dr. Thomas Hardt, Leiter des Bereiches Market Access, Herr Martin Scott, er wird statistische Fragen beantworten, sowie Frau Privatdozentin Dr. Sabrina Schlie-Wolter. Sie wird weitergehende Fragen zum Nutzendossier beantworten. Mein Name ist Dr. Dieter Götte. Ich verantworte den Bereich Medizin für seltene Erkrankungen bei uns im Haus. In der heutigen Anhörung geht es um den Wirkstoff Avacopan, der als Orphan Drug in Kombination mit einem Rituximab oder Cyclophosphamid-Dosierungsschema zur Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver Granulomatose mit Polyangiitis, kurz GPA, oder mikroskopischer Polyangiitis, kurz MPA, zugelassen ist. GPA und MPA sind Entitäten der ANCA-assoziierten Vaskulitis, eine chronisch, rezidivierend auftretende Autoimmunerkrankung, die die kleinen Blutgefäße schädigt. Bei dieser Erkrankung führen bestimmte fehlgebildete Antikörper aus der Gruppe der ANCA-Autoantikörper zu einer permanenten Überaktivierung von Abwehrzellen, insbesondere den neutrophilen Granulozyten, die in der Folge eine Entzündung und Vernarbung des Gefäßsystems verursacht und damit Schäden in den betroffenen Organen herbeiführt. Dies wiederum kann die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen und zu schweren Schäden bis hin zum totalen Organversagen führen. In bis zu 80 Prozent der Fälle werden die Nieren betroffen. Aber auch die Atemwege, Herz, Nervensystem, Magen-Darm-Trakt, der Hals-Nasen-Ohren-Bereich, das Auge oder die Haut können betroffen sein. Unbehandelt verlaufen GPA und MPA rasch progredient und führen bei circa 80 Prozent der Patienten innerhalb von zwei Jahren zum Tod. Es handelt sich um eine Systemerkrankung. Deshalb gehören Allgemeinbeschwerden wie Abgeschlagenheit bis zur Fatigue, Müdigkeit, allgemeine Schwäche und häufig rheumatische Beschwerden zum Symptomspektrum. Hinzu kommen spezifische Symptome der befallenen Organe. Da fast immer die Nieren und/oder die Atemwege betroffen sind, leiden Patienten mit schwerem Verlauf unter Luftnot, Lungenbluten, Erstickungsgefühl sowie unter Symptomen, die auf eine schwere Nierenschädigung zurückzuführen sind, bis hin zum kompletten Nierenversagen. Bei schwerer GPA und MPA sind hochdosierte Glucocorticoide, die in Kombination mit Rituximab oder Cyclophosphamid, gefolgt von Azathioprin gegeben werden, aktuell die empfohlenen Behandlungsoptionen. Ziel der Behandlung ist es, eine schnelle und anhaltende Remission zu erreichen, um damit eine weitere Krankheitsprogression zu verhindern oder zumindest zu verzögern. Allerdings sind Glucocorticoide mit teils schweren Nebenwirkungen assoziiert. Heute verstirbt die Mehrzahl der Patienten an schweren Infektionen, die mit den verwendeten hohen Glucocorticoid-Dosen assoziiert sind. Darüber hinaus sprechen zehn bis 15 Prozent der Patienten nicht auf die aktuell verfügbaren Therapien an, und circa zehn Prozent der Patienten versterben trotz Behandlung innerhalb eines Jahres. Die Behandlung wird bei jedem Patienten individuell angepasst. Sie ist abhängig vom Erkrankungsstadium, der generellen körperlichen Verfassung des Patienten sowie dem Ansprechen auf die Therapien und assoziierten Nebenwirkungen. Eine Heilung ist mit aktuell verfügbaren Therapieoptionen nicht möglich. Bisher gibt es keine Therapie, die den Circulus vitiosus aus der Überaktivierung von Immunzellen und dem chronischen Auftreten von Rezidiven unterbrechen kann. Jedes Rezidiv schädigt das oder die betroffenen Organe und führt zu weiterem Funktionsverlust. Deshalb ist eine Therapie, die Rezidive nachhaltig verhindert, von so großer Bedeutung für die Patienten. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Therapieoptionen, die eine schnelle und anhaltende Krankheitsremission erreichen und gleichzeitig Rezidive verhindern. Primäres Therapieziel ist die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten. Dabei sollte der Einsatz von Glucocorticoiden weitestgehend reduziert werden, um mögliche schwere Nebenwirkungen wie Infektionen, Diabetes, Osteoporose oder psychische Symptome zu vermeiden. Avacopan ist ein oral zu verabreichender Komplement-Inhibitor, der über einen neuen und spezifischen Wirkmechanismus verfügt. Avacopan blockiert spezifisch den Komplement C5a-Rezeptor, der in der ANCA-assoziierten Vaskulitis hauptsächlich für die Aktivierung von neutrophilen Zellen verantwortlich ist. Avacopan wurde in der randomisierten, aktiv kontrollierten und doppelblinden Phase-III-Studie ADVOCATE an 330 Patienten untersucht. Besonders hervorzuheben ist, dass die Substanz in den patientenrelevanten Endpunkten anhaltende Remission und Reduzierung von Rezidiven einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm mit Prednison gezeigt hat, was einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen begründet. Relevant ist weiterhin, dass mit Avacopan der Kortisonbedarf für die Remissionsinduktion deutlich gesenkt werden konnte. So haben statistisch signifikant mehr Patienten unter der Therapie mit Avacopan die kritische Cushing-Schwellendosis von Prednison unterschritten. Es traten darüber hinaus unter Avacopan statistisch signifikant weniger durch Glucocorticoide induzierte Nebenwirkungen, gemessen als Glucocorticoid-Toxizitätsindex, GTI, auf. Die Nierenfunktion konnte unter Avacopan nicht nur stabilisiert, sondern auch verbessert werden. In Post-hoc-Analysen, die im Rahmen der schriftlichen Stellungnahme nachgereicht wurden, konnte gezeigt werden, dass unter Avacopan bei einem Teil der Patienten eine Verbesserung der CKD-Stadien um drei Stadien erreicht wurde. Weiterhin lag eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität vor. Sowohl in der gesundheitsbezogenen als auch in der allgemeinen Lebensqualität war Avacopan Prednison statistisch signifikant überlegen. Außerdem wurde eine bedeutsame Vermeidung schwerer Nebenwirkungen erzielt und damit eine gegenüber Prednison bisher nicht erreichte relevante Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch Avacopan. In keinem Endpunkt war Avacopan Prednison statistisch signifikant unterlegen. Ich fasse zusammen: In Anbetracht der hohen Effektivität bezüglich der Verbesserung bzw. Stabilisierung der patientenrelevanten Symptomatik und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Kombination mit einem deutlich besseren und zuvor nicht erreichten Sicherheitsprofil im Vergleich mit Prednison ergibt sich ein Anhaltspunkt auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Avacopan bei der Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver GPA oder MPA. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Herr Götte, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Herr Götte hat zum Krankheitsbild und Krankheitsverlauf einiges ausgeführt. Gleichwohl, Herr Professor Haller, Herr Professor Anders, Herr Professor Lamprecht, interessiert mich, wie man sich den typischen Krankheitsverlauf einer GPA und MPA vorstellen muss und welche Therapieziele bei der Behandlung verfolgt und als regelhaft erstrebenswert festgelegt werden. Dann die Detailfrage: Welchen Stellenwert hat die eGFR im Krankheitsverlauf? Vielleicht können Sie uns, bevor wir in die Detaildiskussion gehen, ein Stück weit mitnehmen. Wer kann oder möchte dazu etwas sagen? – Herr Haller, Sie können beginnen. Die anderen heben virtuell bitte die Hand oder schreiben im Chat eine Wortmeldung. Bitte schön, Herr Professor Haller.

Herzlichen Dank. – Ich fange einmal an, aber andere werden sich genauso gut dazu äußern können. Ich bin von der Medizinischen Hochschule Hannover, war die letzten 20 Jahre dort Direktor und Abteilungsleiter. Davor war ich lange Jahre in Berlin-Buch in einem Zentrum für Vaskulitis-Erkrankungen. Das haben wir in Hannover weitergeführt. Wir haben weit über die Grenze von Hannover hinaus sehr viele Patienten betreut. Ich kenne diese Patienten seit mehr als 40 Jahren. Herr Götte hat das schön zusammengefasst. Der klassische Patient kommt und hat Atemprobleme, bronchiale Probleme. Viele Patienten haben eine lange Leidensgeschichte mit HNO-Problemen hinter sich, die zuerst nicht diagnostiziert wurden. Dann ist es die Niere. Deshalb sehen Nierenspezialisten wie ich diese Patienten häufig mit einer Einschränkung der Nierenfunktion, häufig mit einem akuten Nierenversagen und schweren allgemeinen Symptomen, sehr kranke Patienten, Notfallpatienten, bei denen der Entzündungsprozess mit hohen Dosen von Kortison und Immunsuppression unterbrochen wird. Damit gelingt es uns, das bei vielen Patienten einzufangen, aber auf Kosten von sehr viel Toxizität. Wir bringen jedem Medizinstudenten bei, dass bei den Patienten immer diese Balance zwischen der Toxizität der Medikamente zu halten ist. Man braucht sie, man braucht sie in hohen Dosierungen. Deshalb ist es für uns mit der Einführung eines Komplement-Inhibitors so, dass wir jetzt diesen Weg der Hemmung viel spezifischer machen können. Die ersten Daten deuten darauf hin, dass sich das viel besser auswirkt. Die Vorstellung, dass wir diese schwerkranken Patienten in der Zukunft mit etwas behandeln können, womit wir keine Kortison-Toxizität mehr befürchten müssen, ist für uns richtig bahnbrechend und hochsignifikant.

Herzlichen Dank, Herr Haller. – Herr Anders oder Herr Lamprecht, Ergänzungen?

Ich kann das gern ergänzen. Grundsätzlich unterscheiden wir zwei Behandlungsphasen bei den ANCA-Vaskulitiden. Die erste hat Herr Haller geschildert. Das sind Patienten, die eigentlich schwerkrank in die Klinik kommen und dann um die Erkrankungsaktivität akut zu reduzieren immer noch mit hohen Dosen von Steroiden behandelt werden. Bisher gibt es dazu keine Alternative. Auch wenn die Studien der letzten Jahre gezeigt haben, dass man mit weniger Kortison auskommt, als das vielleicht noch vor zehn Jahren üblich war, sind es immer noch Steroid-Dosen, die wesentliche Toxizität verursachen und insbesondere für infektiöse Komplikationen verantwortlich sind, vor allem in den ersten Monaten der Behandlung. Dann gibt es eine chronische Behandlungsphase, in der man vor allem die Rezidive fürchtet. Es gelingt in den meisten Fällen – wir haben es gehört, 85 Prozent der Patienten –, die akute Situation mit den bisher verfügbaren Therapien gut unter Kontrolle zu bringen, aber dann die Gefahr der Rezidive. Diese Phase ist aber, glaube ich, in der Studie, die ein Jahr gedauert hat, nicht gut abgebildet. Wir reden vor allem über die erste Phase, die ersten Monate, das erste Jahr. Hier die Steroide signifikant zu reduzieren, ist in der Studie überzeugend gezeigt worden und hat einen großen klinischen Stellenwert hinsichtlich folgestationärer Aufnahmen wegen infektiöser Komplikationen, Morbidität und Mortalität. Das hat Herr Haller schon erwähnt, insofern kann ich mich seiner Einschätzung nur anschließen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Anders. – Herr Lamprecht, Ergänzungen?

Ich möchte noch ergänzen: Die Erkrankung als solches ist nach wie vor durch eine Exzess-Mortalität gekennzeichnet. Auch mit unseren modernen Immunsuppressiva, die uns bisher zur Verfügung gestanden haben, sehen wir eine Exzess-Mortalität, die ungefähr das Zweieinhalbfache gegenüber der Normalbevölkerung beträgt. Wir sprechen hier von Patienten, deren Erkrankung sich hauptsächlich in der Mitte ihres Lebens manifestiert, die an und für sich quoad vitam noch viele Jahre vor sich hätten. Die Exzess-Mortalität kommt im ersten Jahr hauptsächlich durch die Vaskulitis selbst, also der aktiven Vaskulitis, zustande und zum zweiten durch die Infektionen. Das ist durch meine Kollegen schon hervorgehoben worden. Die Infektionen sind wiederum bedingt durch die hohen Glucocorticoid-Dosen, die hier primär verwandt werden müssen, wohingegen wir zum ersten Mal unter der Gabe von Avacopan eine Besserung der Infektionsraten in der Therapie sehen. In den Folgejahren wird die Exzess-Mortalität durch die Infektionen fortgetragen, aber auch durch die kardiovaskuläre Mortalität, die sich dort bedingt aufzeigt. Was auch relevant ist: In den Folgejahren akkumuliert sowohl die Schädigung durch die vorausgegangene Vaskulitis, also das, was wir als Vasculitis Damage in der Folge der Vaskulitis sehen – hier spielt die Nierenfunktion eine wesentliche Rolle – und darüber hinaus die durch die Immunsuppression zustande kommende Damage-Situation, also im Wesentlichen durch die Glucocorticoide zustande gekommene Damage. Bevor sich Herr Haller dort gleich einklinkt, will ich noch einmal auf die Nierenfunktion zu sprechen kommen. Die ADVOCATE-Studie ist die erste Studie, die im Vergleich zur Standardtherapie aufzeigt, dass wir eine wesentliche Besserung der renalen Funktion in dem Avacopan-Therapiearm gesehen haben, die für die Folgejahre für die Patienten erheblich von Bedeutung sein wird, weil hierdurch weniger Patienten dialysepflichtig werden werden.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lamprecht. – Jetzt habe ich noch eine Zwischenmeldung von Herrn Professor Haller, dann kommt Frau Wenzel-Seifert, Kassenärztliche Bundesvereinigung, mit einer Frage. Bitte schön, Herr Professor Haller.

Herzlichen Dank. – Ich wollte noch hinzufügen, weil es um die klinische Einschätzung geht: Das ist die Erkrankung, bei der wir am meisten Kortison einsetzen, nicht nur in der initialen Phase, wirklich im Gramm-Bereich, sondern dann versuchen wir, die Erkrankung nicht wieder zum Ausbruch kommen zu lassen, sodass wir im Zweifelsfall über einen längeren Zeitraum sehr hohe Kortisondosen geben. Das müssen wir auch, damit wir mit den Patienten auf der sicheren Seite sind. Ich habe schon darauf hingewiesen, dass wir diesen Weg dort haben. Gerade bei dieser Erkrankung ist die Toxizität sehr hoch, weil wir so viel geben müssen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Haller. – Frau Wenzel-Seifert, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte.

Guten Tag. – Ich habe eine ganze Latte von Fragen, fange aber mit der ersten an. Das war auch eine Frage von Ihnen, Herr Hecken, die konkreten Behandlungsziele in dieser Situation, in der sich die Patienten mit einer schweren aktiven Vaskulitis befinden, in denen erst einmal eine Remission erzielt werden muss. Da habe ich die Frage: Ist die Definition oder Operationalisierung der Remission, wie sie in dieser Studie gewählt wird, nicht sehr sportlich? Die Patienten werden zumindest im Vergleichsarm mit relativ hohen Dosen von Prednison behandelt, dann innerhalb von 20 Wochen auf vorzugsweise Null heruntertitriert. Die Remission ist jetzt so definiert, dass sie ein BVAS von Null erreichen müssen, keine Krankheitsaktivität und kein Kortison mehr bekommen dürfen, zumindest nicht im Rahmen der Behandlung dieser Grunderkrankung. Sie können bis zu einer gewissen Grenze, so habe ich es verstanden, Kortison zur Behandlung von allergischen Reaktionen oder einer Nebennierenrindeninsuffizienz bekommen. Aber hier ist das Ziel Null Milligramm Prednisonäquivalent angestrebt. Wenn man sich die EULAR-Leitlinie – die stammt zwar aus dem Jahr 2007, aber eine aktuellere gibt es nicht – mit den Empfehlungen zur Planung von Studien in diesem Anwendungsgebiet anschaut, wird empfohlen, dass man hier eine Prednisondosis unterhalb der Cushing-Dosis von 7,25 Milligramm in diese Definition hineinnimmt. Deshalb die Frage: Ist das hier nicht ein etwas sportliches Ziel, das man sich gesetzt hätte?

Danke schön, Frau Wenzel-Seifert. – Erste Frage, erste Antwort Herr Professor Haller.

Die EULAR-Richtlinie, auf die Sie hingewiesen haben, ist eine Notlösung gewesen. Das ist eine Notlösung, weil wir uns zu dem Zeitpunkt nicht vorstellen konnten, dass wir Kortison tatsächlich richtig ersetzen können, das heißt, ein Medikament zu haben, von dem wir – – Es ist in Untersuchungen vorher gezeigt worden, dass man tatsächlich Kortison herausnehmen kann. Es ist wichtig noch einmal darauf hinzuweisen: Wir fürchten diese kumulative Toxizität. Das addiert sich über den Krankheitsverlauf und das Leben der Patienten. Aber wie gesagt: Ursprünglich konnte man sich das nicht vorstellen. Für uns als Kliniker ist klar kein Kortison das Ziel, nicht ein wenig, sondern kein Kortison.

Danke schön, Herr Haller. – Ergänzungen? – Ich sehe Herrn Professor Lamprecht.

Das Ziel kann man jetzt nicht mehr als sportlich bezeichnen. Die Vergleichsstudie, die man heranziehen müsste, ist die RAVE-Trial, die schon 2010 publizierte Studie zur Gabe von Rituximab plus Steroide in der Remissionsinduktion im Vergleich zur damaligen Standardtherapie Cyclophosphamid plus Fortsetzung mit Azathioprin und Glucocorticoiden. Auch in der Studie ist schon die Steroidreduktion auf null innerhalb von 24 Wochen angestrebt worden. Das ist der eigentliche Vergleichsarm, der für die ADVOCATE-Studie für den Standard of Care relevant gewesen ist. Das heißt, das Kortison auf null zu bringen, versuchen wir, wie es Herr Haller ausgeführt hat, eigentlich immer und schon seit Jahren. Das schlägt sich jetzt in dem Update der EULAR-Richtlinien zu den Therapieempfehlungen der ANCA-assoziierten Vaskulitis nieder, wie sie Anfang des Monats in Kopenhagen vorgestellt worden ist. Dort wird ebenfalls empfohlen, die Glucocorticoid-Dosis innerhalb von sechs Monaten zu reduzieren und nach Möglichkeit auf null Milligramm herunterzubringen. Das heißt, diese Glucocorticoid-Reduktion, wie sie in der ADVOCATE-Studie abgebildet ist, stellt den Standard of Care dar und ist in der Hinsicht nichts Außergewöhnliches mehr und daher auch nicht als sportlich zu bezeichnen.

Danke schön, Herr Lamprecht. – Herr Anders, okay, oder haben Sie noch Ergänzungen?

Ich kann das nur ergänzen. Natürlich wird die Therapie personalisiert, und es gibt Patienten, bei denen man besonders in Sorge ist, auch die letzten Milligramm Kortison zu belassen. Das sind insbesondere Diabetiker, übergewichtige Patienten, Patienten mit Hochdruck oder die, die schon infektiöse Komplikationen hatten. Aber das Vorhergesagte gilt natürlich. Das Therapieziel gilt für alle, möglichst steroidfrei auszukommen. Aber bei manchen Patienten ist es besonders ärgerlich, wenn das nicht gelingt. Ich möchte auch meinen, dass das Studiendesign der ADVOCATE-Studie sicherlich dem speziellen Wirkmechanismus des Komplement-Inhibitors geschuldet ist, der insbesondere geeignet ist, das Kortison in seiner antientzündlichen Funktion zu ersetzen. Das hätten wir vielleicht mit einem anderen Medikament nicht so machen müssen. Aber bei diesem Medikament ist insbesondere die Potenz gegeben, die spezifischen antientzündlichen Effekte des Kortisons zu ersetzen. Das zeichnet dieses Medikament gegenüber anderen Immunsuppressiva aus, die ihre Wirkung vor allem in Milz und Lymphknoten entfalten und nicht im entzündeten Organ selber. Aber das ist insbesondere bei der Komplement-Blockade der Fall. Die Wirkung wird sicherlich vor allem am Ort der Entzündung sein. Das unterscheidet dieses Medikament von anderen Immunsuppressiva, die vor allem in den Lymphorganen ihre Wirkung entfalten.

Danke schön, Herr Professor Anders. – Frau Wenzel-Seifert, Sie haben wieder das Wort. Danach kommt Herr Niemann, wenn Sie Ihre Fragen abgeschlossen haben.

Ich habe eine Frage zum Einsatz des Prednisons im Interventionsarm. Es ist nicht so, dass da gar kein Prednison gegeben wurde. Es sind insgesamt über den Studienverlauf 1 000 Milligramm gegeben worden. Dazu gibt es eine Abbildung im EPAR, das ist da als Prednisongabe festgehalten, die nicht im Rahmen der Behandlung der Patienten in diesem Anwendungsgebiet erfolgt. Richtig verstanden habe ich das nicht. Ist es so, dass diese 1 000 Milligramm tatsächlich die Prednisondosis waren, die die Patienten zur Behandlung ihrer Nebennierenrindeninsuffizienz oder von allergischen Reaktionen bekommen haben? Das sind keine Rescue-Therapien, die letztendlich erforderlich waren.