Oral hearing: Lorlatinib (Neues Anwendungsgebiet: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, ALK+, Erstlinie)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel. Wir sind jetzt in der Anhörung Lorlatinib in einem neuen Anwendungsgebiet ALK-positives, fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom. Wir haben es mit einem neuen Anwendungsgebiet des Wirkstoffs zu tun, das unter besonderen Bedingungen zugelassen wurde. Basis der heutigen Anhörung ist die Dosierbewertung des IQWiG vom 30. Mai dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer, also von Pfizer Pharma GmbH, von der Arbeitsgemeinschaft Thorakale Onkologie in der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und eine Stellungnahme des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller sowie von Amgen GmbH, Eisai GmbH, Janssen-Cilag GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Roche Pharma AG und Takeda GmbH. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für Pfizer, müssten anwesend sein Frau Schmitter, Frau Kauffmann, Frau Dr. Brinkmann und Herr Dr. Kayser, für die AIO Herr Professor Griesinger – er fehlt, Fragezeichen –, für die DGHO Herr Wörmann, für die AkdÄ Herr Professor Wiedemann und Herr Professor Maschmeyer, für Janssen-Cilag Frau Erdmann und Frau Wortmann, für Amgen Frau Feldhus und Frau Potzner, für Eisai Frau Knöhr und Frau Dr. Hüber, für MSD Frau Dr. Matheiowetz und Herr Dr. Strueß – Fragezeichen –, für Roche Frau Dr. Thomas-ten Haaf und Frau Dr. Hoffmann, für Takeda Herr Dr. Petschulies und für den vfa Herr Bussilliat. Ist sonst noch jemand zugeschaltet, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung und des Dossiers einzugehen. Wer macht das? – Ich sehe, Frau Schmitter macht das. Bitte.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Wenn Sie einverstanden sind, stellen sich meine Kolleginnen, mein Kollege und ich uns zuerst kurz selbst vor.

Ja, bitte.

Anschließend würde ich auf die wichtigsten Punkte zur Nutzenbewertung von Lorlatinib in der Indikation Erstlinienbehandlung des ALK-positiven, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms eingehen. Danach wird Dr. Kayser den Stellenwert von Lorlatinib für die Patientinnen und Patienten darstellen. Mein Name ist Sarah Schmitter, und ich leite bei Pfizer das Team, das für alle Projekte im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung bei Pfizer verantwortlich ist. – Ich übergebe an meine Kollegin, Frau Kauffmann.

Guten Tag! Mein Name ist Stephanie Kauffmann. Ich arbeite im Team von Frau Schmitter in der Nutzenbewertung und bin bei Lorlatinib insbesondere für die statistischen Auswertungen zuständig. – Damit übergebe ich an meine Kollegin, Frau Dr. Julia Brinkmann.

Schönen guten Morgen! Mein Name ist Julia Brinkmann. Ich bin bei Pfizer Onkologie in der globalen Organisation als Medizinische Direktorin tätig, und damit übergebe ich an Herrn Dr. Kayser.

Guten Morgen auch von mir. Antonin Kayser ist mein Name. Ich bin bei Pfizer in der Medizinabteilung für Lorlatinib zuständig. – Damit übergebe ich zurück an Frau Schmitter.

Sehr geehrte Damen und Herren! Seit Januar ist Lorlatinib für die Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit anaplastischer-Lymphomkinase – kurz ALK-positivem, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden, zugelassen. Es gibt eine hohe Dynamik in der Erstlinienbehandlung des ALK-positiven, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, die sich auch in den vom G-BA bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapien zeigt. Zum Zeitpunkt der Initiierung der Zulassungsstudie CROWN für Lorlatinib entsprach der Komparator Crizotinib noch der vom G-BA in einer frühen Beratung festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie. In der CROWN-Studie konnte die Überlegenheit von Lorlatinib gegenüber Crizotinib überzeugend nachgewiesen werden. Gleichzeitig sind die Ergebnisse dieser direkt vergleichenden Studie für diese Nutzenbewertung nicht mehr entscheidend, da mittlerweile Alectinib oder Brigatinib zweckmäßige Vergleichstherapien sind. Aus diesem Grund sprechen wir heute ebenfalls über die Ergebnisse des adjustierten indirekten Vergleichs von Lorlatinib gegenüber Brigatinib, der vom IQWiG grundsätzlich als geeignet bewertet wurde. In diesem indirekten Vergleich zeigen sich die Vorteile von Lorlatinib gegenüber Brigatinib vor allem in den Endpunkten progressionsfreies Überleben und Zeit bis zur intrakraniellen Progression. Die Ergebnisse dieser beiden Endpunkte sind interpretierbar und können zur Beurteilung des Zusatznutzens herangezogen werden. Die aktuellen Ergebnisse der Studie CROWN und des indirekten Vergleichs bestätigen den beträchtlichen Zusatznutzen von Lorlatinib. Warum die Therapie mit Lorlatinib für die Patientinnen und Patienten wichtig ist, wird Ihnen nun mein Kollege, Herr Kayser, erläutern.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Das ALK-positive Lungenkarzinom tritt im Vergleich zu anderen Formen des Lungenkarzinoms häufiger bei jüngeren Patientinnen und Patienten auf. Oft haben diese nur wenig oder nie geraucht. Zudem sind häufiger Frauen betroffen. Wie von Frau Schmitter bereits betont, ist dies ein Patientenkollektiv, für das erfreulicherweise bereits große Fortschritte erzielt wurden und weiterhin werden. Zuletzt konnten die ALK-TKI der zweiten Generation Alectinib und Brigatinib die Therapieergebnisse gegenüber Crizotinib verbessern. Die besten Ergebnisse konnten mit diesen Substanzen erzielt werden, wenn sie direkt als erste Therapie gegeben wurden. Dies entspricht dem gängigen onkologischen Therapieprinzip the strongest first, also dem Einsatz des besten Medikaments als erstes. Lorlatinib ist ein ALK-TKI der dritten Generation, der seit 2019 erfolgreich zum Einsatz kommt, wenn unter einem Zweitgenerations-TKI ein Progress aufgetreten ist. Bei der Entwicklung von Lorlatinib wurden zwei wichtige Ziele erreicht. Es weist eine hohe Wirksamkeit im zentralen Nervensystem auf, und es bewirkt eine starke Hemmung des onkogenen ALK-Fusionsproteins, und zwar selbst dann noch, wenn sich dieses durch Resistenzmutation im ALK-Gen unter vorherigen Therapien verändert hat. Trotz dieser positiven Entwicklungen entstehen bei ALK-positiven Lungenkarzinomen im Therapieverlauf Resistenzen, und es besteht bei dieser Form des Lungenkrebses ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Hirnmetastasen. Daher besteht weiterhin ein hoher medizinischer Bedarf an Therapien, die eine hohe und langfristige Wirksamkeit aufweisen, insbesondere auch intrakraniell. Lorlatinib hat in der CROWN-Studie nun ebenfalls in der Erstlinie auf beeindruckende Weise Vorteile gegenüber Crizotinib demonstriert. Darüber hinaus zeigt Lorlatinib nun auch in einem indirekten Vergleich mit Brigatinib signifikante Wirksamkeitsvorteile beim progressionsfreien Überleben und der Zeit bis zum ZNS-Progress. Auch hier gemäß dem Prinzip strongest first zu behandeln, hieße somit, Lorlatinib in der Erstlinie zu geben. Das volle Potenzial von Lorlatinib lässt sich insbesondere in der Erstlinie ausschöpfen. Anstatt erst dann mit Lorlatinib zu behandeln, wenn unter anderen Therapien Hirnmetastasen gewachsen oder neu aufgetreten sind, können diese wirkungsvoller behandelt oder sogar über Jahre weitestgehend verhindert werden, wenn man mit Lorlatinib in der Erstlinie behandelt. Auch führt eine sequenzielle TKI-Therapie zur Akkumulation von ALK-Resistenzmutationen. Es ist plausibel, anzunehmen – und es gibt entsprechende präklinische Daten –, dass mit Lorlatinib in der Erstlinie die Entstehung und somit die Akkumulation von Mutationen verhindert werden kann – eine mögliche Erklärung für das sehr lange PFS, das in der CROWN-Studie beobachtet wurde. Dies kann an einigen Zahlen verdeutlicht werden. Von den Patientinnen und Patienten, die in der CROWN-Studie mit Lorlatinib behandelt wurden, waren nach drei Jahren noch 64 Prozent frei von einer Tumorprogression – ein bisher bei diesen Patienten unerreichter Wert. Insbesondere die ZNS-Wirksamkeit war eindrücklich. Von den Patienten in der CROWN-Studie mit messbaren Hirnmetastasen erreichten 72 Prozent eine vollständige Remission im ZNS. Von den 112 Patienten in der CROWN-Studie, die zu Studienbeginn keine Hirnmetastasen aufwiesen, entwickelte sich über einen Zeitraum von drei Jahren nur bei einer einzigen Person eine Hirnmetastasierung; ein klares Zeichen dafür, dass durch den frühen Einsatz von Lorlatinib eine zerebrale Metastasierung äußert lange hinausgezögert oder sogar verhindert werden kann. Es ist zu betonen, dass es bei Komplettremissionen und der Zeit bis zu einer erstmaligen zerebralen Metastasierung nicht etwa nur um unterschiedliche Ausmaße einer zerebralen Metastasierung geht, sondern um die Frage, ob Hirnmetastasen vorliegen oder nicht. Die Bedeutung dieser Tatsache für Patienten ist nicht zu unterschätzen, nicht zuletzt aufgrund der Vermeidung zerebraler Bestrahlungen und der Beschwerden, die mit Hirnmetastasen assoziiert sein können. Das in der Erstlinie beobachtete Nebenwirkungsspektrum entspricht dem, das aus späteren Linien bekannt ist und es lässt sich gut kontrollieren. Dies zeigt sich an der nebenwirkungsbedingten Abbruchrate, die in der CROWN-Studie bei nur 7 Prozent lag. Daher sind wir davon überzeugt, dass die Gabe von Lorlatinib in der Erstlinie eine sehr wichtige Therapieoption für das ALK-positive NSCLC darstellt und Lorlatinib einen beträchtlichen Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten aufweist. – Vielen Dank. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Schmitter und Herr Kayser, für diese Einführung. – Ich stelle für das Protokoll fest, dass Herr Professor Griesinger, der bei der Anwesenheitsabfrage noch abgängig war, mittlerweile anwesend ist. – Meine erste Frage geht unmittelbar an die Kliniker. Wir haben gerade gehört, dass es wegen der Veränderungen in der zVT keine direkt vergleichenden Studien mit den neuen ALK-Inhibitoren Alectinib und Brigatinib gibt; gleichwohl die Frage an die Kliniker: Wo sehen Sie im Vergleich den Stellenwert von Lorlatinib, insbesondere im Zusammenhang mit den gerade von Herrn Kayser als besonders bedeutsam herausgestellten ZNS-Metastasen, die in der Versorgungsrealität mit sehr hoher Morbidität assoziiert sind? – Ich habe dazu zwei Wortmeldungen, zum einen von Herrn Professor Maschmeyer und von Herrn Professor Wörmann. – Herr Maschmeyer, Sie haben das Wort.

Schönen guten Morgen an alle! Danke für die Einladung. – Ich würde als Kliniker gemeinsam mit Herrn Wiedemann für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Stellung nehmen. Aus unserer Sicht ist Lorlatinib bei ALKpositiven NSCLCs hochwirksam. Wir sehen eine Ansprechrate von etwa 76 Prozent, bei einer ZNS-Wirksamkeit in der Originalarbeit von Shaw aus der CROWN-Studie von 66 Prozent. Wir sehen eine lang anhaltende Wirksamkeit und sind davon natürlich beeindruckt. Auf der anderen Seite sehen wir gegenüber Brigatinib aus den vorliegenden Studiendaten, im Wesentlichen aus der ALTA-Studie, keine Überlegenheit, keinen Zusatznutzen, und zwar in keinem einzigen Punkt. Overall Survival-Daten liegen bislang zu Lorlatinib nicht vor – ein sehr entscheidender Endpunkt. In der Shaw-Arbeit ist gegenüber Crizotinib trotz der stark überlegenen Ansprechraten kein Overall Survival-Unterschied zu sehen. Die ZNS-Wirksamkeit liegt bei Brigatinib ebenfalls sehr hoch, nämlich bei 78 Prozent. Das hört sich höher an als bei Lorlatinib in der Shaw-Studie, aber im Crizotinib-Arm – in beiden Studien der Vergleichsarm – liegt die Ansprechrate auch etwa 10 Prozent unterschiedlich. Wir können davon ausgehen, dass es gleichwertig ist. Zweiter Punkt: Wir sind wegen der erheblichen Nebenwirkungen besorgt, die für Lorlatinib in Bezug auf neurologische und psychiatrische unerwünschte Nebenwirkungen dargestellt worden sind, und zwar laut Fachinformation des Herstellers Pfizer in der Größenordnung von 28 Prozent, in der jetzt noch einmal aktuell dargestellten Sachlage durch Solomon et al. im JCO bei 35 Prozent, 39 Prozent davon Grad 2 bis 3, und knapp 40 Prozent zum Zeitpunkt der Auswertung unresolved, also nicht überwunden. Die psychiatrischen Nebenwirkungen liegen bei 2,8 Prozent versus 1,2 Prozent bei Brigatinib. Dazu gibt es eine eigene gute Publikation. Wenn man das mit Solomon et al. vergleicht, sieht man, dass die 2,8 Prozent um einen deutlichen Prozentsatz höher liegen als bei den Vergleichssubstanzen. Das mag gering klingen, aber auch hier sind viele der psychiatrischen Nebenwirkungen nicht reversibel bzw. nicht überwunden. Ein Drittel der psychiatrischen Nebenwirkungen hat zu Hospitalisierungen geführt. Dritter Punkt: Das mediane Alter der NSCLC-Patienten in Deutschland liegt bei 69 bis 70 Jahren – Angaben der DGHO. In der CROWN-Studie lag das mediane Alter bei 61 Jahren mit einem Range von 51 bis 69, hört also genau dort auf, wo eigentlich das mediane Erkrankungsalter liegt. Interessanterweise sagt die Fachinformation von Pfizer zu der Substanz, dass keine Dosierungsempfehlung für betroffene Menschen über 65 Jahre gegeben werden kann, weil es dazu keine Daten gebe. Man kann unterstellen, dass die psychiatrischen und neurologischen Nebenwirkungen, die ich zitiert habe, bei Menschen, die im Median 69 oder 70 Jahre alt sind und dementsprechend viele noch älter, noch deutlicher ausgeprägt sind. Zwei kurze Schlussbemerkungen: Der eine Punkt ist: ALK-Translokation findet man beim NSCLC bei 3 bis 5 Prozent. Das ist also eine kleine Subgruppe, die besonders gut behandelbar ist. Wir haben, glaube ich, zurzeit fünf oder sechs verschiedene ALK-Inhibitoren. Letzter Punkt: In der CROWN-Studie waren nicht nur ungewöhnlich junge Menschen, sondern auch ungefähr 45 Prozent asiatische Patientinnen und Patienten behandelt worden. All das lässt den Brückenvergleich zu Brigatinib und die Beurteilung des Zusatznutzens für Menschen in unserem Versorgungsbereich noch schwieriger erscheinen. Noch mal: Aus Sicht der AkdÄ zeigt Lorlatinib im indirekten Vergleich mit Brigatinib keinen Zusatznutzen. – Danke.

Herzlichen Dank, Herr Professor Maschmeyer. – Jetzt Herr Professor Wörmann.

Es war offensichtlich richtig, dass Sie Herrn Professor Maschmeyer im letzten Jahr einen Vertrag bei der DGHO gegeben haben. – Danke schön. Ich habe nur eine einzige Ergänzung: Das sind die Kriterien, die wir schon bei Brigatinib angemahnt haben. Für neurologisches Ansprechen sollte das heute nach RANO-Kriterien erfolgen und nicht nach RECIST-Kriterien. In der CROWN-Studie ist es nach RECIST-Kriterien gegangen, das halten wir für nicht mehr angemessen. Es ist präziser, nach RANO vorzugehen, und wir denken, dass Studien grundsätzlich alle bei neurologischen und ZNS-Manifestationen nach RANO gehen sollten. Insofern haben wir aus formalen Gründen auch ein Problem mit dem Vergleich Alectinib gegen Brigatinib. Wir halten die Klassifikation für unangemessen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Griesinger, bitte.

Ich will sagen, dass wir bei Lorlatinib ein PFS haben nach 36,8 Monaten im Median – das ist gerade noch einmal geupdatet worden – von 68 Prozent. Das sind unerreichte Daten. Die gibt es mit keiner anderen Substanz. Die CR-Rate bei zerebralen Metastasen ist gerade wiedergegeben worden. Sie ist unerreicht. Bei keiner anderen Substanz gibt es diese komplette Remissionsrate von Lorlatinib, sodass es aus klinischer Sicht insbesondere bei Patienten mit einer behandlungsbedüftigen zerebralen Metastasierung eine große Rolle spielen wird. Herr Kayser hat schon gesagt – das hat uns wirklich alle sehr beeindruckt –, dass bei 112 Patienten nach 36,8 Monaten im Median als Follow up nur ein einziger Patient eine Progression im ZNS hat, wohingegen das bei 70 Prozent unter Crizotinib der Fall ist. Es sind überragende Daten. Die gibt es mit keiner anderen Substanz. Insofern würde ich die Einschätzung ein wenig alterieren. Ich habe keinen Vertrag mit der DGHO, sondern bin ein reiner Kliniker. Was die Nebenwirkungsrate angeht, ist das sicherlich etwas, wo wir in Deutschland momentan nur Daten in der Zweit-, Dritt-, Viert-, Fünftlinientherapie haben, in denen wir die Substanz eingesetzt haben. Es gibt noch keine große Erfahrung mit Lorlatinib in der Erstlinientherapie. Was zu konstatieren ist: Es ist völlig richtig, was Herr Maschmeyer gesagt hat. Aber was richtig relevant ist, ist die Frage, wie viele Therapieabbrüche bezogen auf treatment-related adverse events passieren, und das war um 2 Prozent niedriger als beim Crizotinib, sodass insgesamt die Substanz in der Erstlinientherapie mit den Möglichkeiten der Dosisreduktion – sagen wir einmal – relativ tolerabel zu sein scheint. Wir sind, glaube ich, alle sehr davon überzeugt, dass es eine extrem wirkungsvolle Substanz ist, und ich glaube, dass es momentan noch schwer einzuschätzen ist, wie das Toxizitätsprofil von Lorlatinib im klinischen Alltag ist. Von der Studie her hat man zumindest den Eindruck, dass es beherrschbar ist, mit der Dosisreduktion beherrschbar ist und dass es offensichtlich auch längerfristig gegeben werden kann. Es gibt auch Daten, dass die Dosisreduktion, die dann notwendig ist, offensichtlich nicht mit einem Wirkungsverlust verbunden ist. Insofern würde ich es etwas positiver einschätzen als die Einschätzung, die Herr Maschmeyer gegeben hat. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Griesinger. – Frau Wenzel-Seifert, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte.

Guten Tag! Wir haben eine Frage zu dem indirekten Vergleich, zu dem jetzt Daten vorgelegt werden. Sie haben in Ihrer Stellungnahme – das ist eine Frage an das pharmazeutische Unternehmen – ausgeführt, dass diese Problematik der unterschiedlichen Operationalisierung bei den Endpunkten Morbidität und Lebensqualität und Safety aus Ihrer Sicht bei den Safety-Daten eine weniger große Rolle spielt, weil dort unabhängig vom Schweregrad diese Ereignisse – das ist immer die Zeit bis zum ersten Ereignis, das wir verzeichnen oder erfassen und betrachten – zum überwiegenden Anteil vor dem Progress stattfinden. Ich habe in der Stellungnahme darüber hinaus keine weiteren Daten gefunden. Wir schauen nicht auf die UE insgesamt, dort sind unterschiedliche Schweregrade subsummiert, sondern wir schauen uns die SUE, die schweren UE und die Abbrüche wegen UE an. Haben Sie dazu Daten nachgereicht und genauere Daten – das wäre auch von Interesse – zu den einzelnen Endpunkten, also nicht nur zu den Safety-Endpunkten, sondern auch zu Morbidität und Lebensqualität hinsichtlich der tatsächlichen Beobachtungsdauern; denn die fehlten auch, wenn ich die IQWiG-Bewertung richtig verstanden habe. Vielleicht könnten Sie das ausführen.

Danke schön, Frau Wenzel-Seifert. – Wer möchte vom pU antworten? – Frau Kauffmann, bitte.

Wir sind der Meinung, dass diese Problematik der unterschiedlichen Nachbeobachtungsdauer für jeden Endpunkt spezifisch betrachtet werden sollte, weil die Auswirkungen unterschiedlich sein können. Wir können nicht bei allen Endpunkten nachvollziehen, wann das erste Ereignis jeweils aufgetreten ist. Wie Sie schon gesagt haben, ist es bei den unerwünschten Ereignissen jeglichen Schweregrades aufgrund von publizierten Daten tatsächlich ersichtlich, dass alle Patienten bereits vor dem Treatment switching, also vor der Progression, im Crizotinib-Arm das erste unerwünschte Ereignis erlitten haben und daher auch für diesen Endpunkt die unterschiedliche Nachbeobachtung keine Rolle spielt. Wichtig ist, zu betonen, dass insbesondere bei den Wirksamkeitsendpunkten progressionsfreies Überleben und intrakranielle Zeit bis zur Progression die unterschiedliche Nachbeobachtung keine Rolle spielt, da die Zeit bis zur ersten Progression betrachtet wird und die Patienten in der ALTA-Studie nur nach der Progression auf die Behandlung mit Brigatinib wechseln konnten, sodass die Ereignisse, die eventuell später eingetreten sind, in dieser Analyse keine Auswertung haben. Daher können wir davon ausgehen, dass wir hier aussagekräftige Daten haben, die den Vergleich zwischen Lorlatinib und Brigatinib ermöglichen und dass wir diese sehr gute Wirksamkeit, die wir hier zeigen konnten, durchaus so interpretieren können.

Danke schön. – Dazu Frau Nink vom IQWiG.