Oral hearing: Daratumumab (Neubewertung nach Fristablauf: Multiples Myelom, nach mind. 1 Vortherapie, Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel. Wir beginnen pünktlich, weil wir heute neun Anhörungen haben und versuchen müssen, die Zeiten einzuhalten. Wir beginnen mit Daratumumab nach Fristablauf. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Juni dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben der pharmazeutische Unternehmer Janssen-Cilag GmbH, Amgen GmbH, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Stemline Therapeutics Switzerland, Takeda, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom, die Germanspeaking Myeloma Multicenter Group in einer gemeinsamen Stellungnahme die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir stellen wegen des Wortprotokolls zunächst wieder die Anwesenheit fest. Für den pharmazeutischen Unternehmer Janssen-Cilag sind anwesend Herr Dr. Sindern, Frau Heck, Frau Dr. Penner und Herr Dr. Blees, für die DGHO Herr Professor Wörmann, Frau Professor Weisel, Herr Professor Knop, für die AkdÄ Herr Professor Mühlbauer und Herr Dr. Spehn, für Bristol-Myers Squibb Frau Bühler und Frau Land, für Takeda Frau Schröpfer und Herr Dr. Petschulies, für Stemline Therapeutics Switzerland Frau Dr. Kausche und Herr Dr. Lechner, für Amgen Frau Dr. Ertel und Frau Dr. Floßmann, für GlaxoSmithKline Herr Bopp und Frau Adad und für den vfa Herr Dr. Rasch. Ich erteile zunächst – ich vermute, Sie machen das – Herrn Dr. Sindern das Wort, um aus seiner Sicht auf die maßgeblichen Punkte einzugehen. Danach gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Herr Dr. Sindern, Sie dürfen.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren. Bevor ich die aus unserer Sicht wichtigsten Punkte anspreche, möchte ich uns kurz vorstellen. In der Abteilung Marktzugang für das Dossier zuständig sind Frau Alina Heck sowie Frau Dr. Leonie Penner, in der Medizinabteilung verantwortlich für Daratumumab ist Herr Dr. Andreas Blees. Mein Name ist Jörn Sindern, zuständig für den Bereich der Nutzenbewertung in der Abteilung Marktzugang bei Janssen. Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom und mindestens einer vorherigen Therapie in der Kombination mit Lenalidomid bzw. Bortezomib und Dexamethason wurde bereits 2017 nutzenbewertet. Für die Studien POLLUX und CASTOR liegen jetzt die finalen Datenschnitte mit einer Nachbeobachtungszeit von sechs Jahren vor. Während in den Endpunktkategorien Morbidität, Lebensqualität und Verträglichkeit seit dem Datenschnitt aus dem Jahr 2017 vergleichsweise wenige neue Ereignisse dazugekommen sind, beruht die Aussage für den Endpunkt Gesamtüberleben jetzt auf 58 Prozent der Patienten mit Ereignis für die Studie POLLUX bzw. 64 Prozent mit Ereignis für die Studie CASTOR. In beiden Studien wurden die Mediane in jeweils beiden Armen erreicht. Es ist aus unserer Sicht das wichtigste Ergebnis, dass die finalen Analysen die Reduktion des Risikos zu versterben bestätigen, jetzt aber mit einer Bestätigung aus einer medianen Nachbeobachtungszeit von über sechs Jahren. Unter der Therapie mit Daratumumab und Lenalidomid wurde das mediane Gesamtüberleben 16 Monate später erreicht, unter Daratumumab mit Bortezomib sind es elf Monate später. Aus unserer Sicht ergibt sich daraus ein beträchtlicher Zusatznutzen für die gesamte Population. Das IQWiG kommt in der Nutzenbewertung hinsichtlich des Ausmaßes des Zusatznutzens zu einem anderen Bild und sieht einen beträchtlichen Zusatznutzen lediglich bei Patienten in den Stadien ISS II und III, jedoch für Patienten im ISS-Stadium I nur einen geringen Zusatznutzen. In der Metaanalyse des IQWiG ist eine signifikante Subgruppeninteraktion im Endpunkt schwere UE Grad ≥ 3 durch das Merkmal ISS-Stadium aufgetreten. Die Unterteilung der Population hält das IQWiG für erforderlich, weil es von einer Effektmodifikation ausgeht. Die Frage, ob hier tatsächlich eine Effektmodifikation anzunehmen ist oder ein Zufallsbefund vorliegt, ist aus unserer Sicht heute in der Anhörung der wichtigste Punkt. Wir haben in der schriftlichen Stellungnahme begründet, warum wir nicht von einer tatsächlichen Modifizierung der unter der Therapie mit Daratumumab verursachten Nebenwirkungen größer oder gleich Grad 3 und damit von einer tatsächlich vorliegenden Effektmodifikation ausgehen. Für diese Einschätzung spricht, dass aus klinischer Sicht kein Zusammenhang zwischen dem ISS-Stadium und dem Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Es wäre zu erwarten, dass sich die Effektmodifikation konsistent über mehrere Endpunkte oder Endpunktkategorien zeigt. Das ist nicht der Fall. Die Einzelauswertungen der Studien CASTOR und POLLUX zeigen die signifikante Subgruppeninteraktion im Endpunkt schwere UE durch das Merkmal ISS nicht. Diese zeigt sich nur in der Metaanalyse in der Nutzenbewertung. Insgesamt liegt keine biologische Rationale für eine tatsächliche Effektmodifikation vor, sodass aus unserer Sicht von einem Zufallsbefund auszugehen ist. Infolge dessen ist aus unserer Sicht eine Unterteilung der Population nach ISS-Stadium für die Nutzenbewertung nicht sachgerecht, und der Zusatznutzen kann daher für die Gesamtpopulation abgeleitet werden. Aufgrund der Evidenz aus zwei Langzeit-RCTs besteht eine hohe Aussagesicherheit, die sich insbesondere aus den deutlich konkludenten Effekten im Endpunkt Gesamtüberleben ergibt. Wir haben im Dossier dargestellt, dass wir eine qualitative Zusammenfassung der Studien für möglich und sinnvoll halten. Eine darüber hinausgehende metaanalytische Zusammenfassung ist aus unserer Sicht nicht sachgerecht, worauf ich zum Abschluss eingehen möchte. Bevor eine Metaanalyse durchgeführt wird, muss zunächst überlegt werden, ob inhaltliche Gründe gegen eine gemeinsame Effektschätzung der Studien sprechen. Inhaltliche Gründe sind hier klinische Gründe, die sich aus der Wahl von Lenalidomid oder Bortezomib ergeben. Das sind zum Beispiel Unterschiede in Therapiedauern, Vortherapien, Refraktäritätsmustern und Nebenwirkungsprofilen. Die Patienten in den Studien CASTOR und POLLUX finden sich – so kann man es zusammenfassen – auf unterschiedlichen Therpiepfaden. Es handelt sich um ein gemeinsames Anwendungsgebiet, da in beiden Studien Patienten mit multiplem Myelom in der Rezidivsituation nach mindestens einer Vortherapie untersucht werden. Daher haben die Patienten viele Gemeinsamkeiten. Aber obwohl es sich bei CASTOR und POLLUX um Zwillingsstudien im gleichen Therapiegebiet handelt, kann man jedoch nicht den Gedanken sagen, dass man diese Patienten zufällig der einen oder anderen Studie zuordnen könnte, da sich die Patienten, wie gesagt, auf unterschiedlichen Therapiepfaden befinden. Genau diese Annahme aber macht man, wenn man ein Modell mit festen Effekten rechnet. Um diesem Sachverhalt gerecht zu werden, ist aus unserer Sicht die qualitative Zusammenfassung der Ergebnisse einer Metaanalyse vorzuziehen. Im Einklang mit dem IQWiG sehen auch wir die Aussagesicherheit in Form eines Belegs, auch wenn für die Berechnung einer Metaanalyse mit festen Effekten aus unserer Sicht die hinreichende Vergleichbarkeit der Studien fehlt. Wir sehen den Beleg für den beträchtlichen Zusatznutzen durch die Bestätigung der starken Effekte auf das Gesamtüberleben aus der qualitativen Zusammenfassung aus beiden Studien in der Langzeitbeobachtung aus sechs Jahren begründet. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Dr. Sindern. Sie haben den entscheidenden Punkt angesprochen: Effektmodifikation oder Zufallsbefund. Deshalb meine erste Frage an die Fachgesellschaften, weil das in der Tat die entscheidende Frage ist, über die wir heute diskutieren müssen. Sie haben in Ihren Stellungnahmen durchgängig auf eine fehlende Rationale und fehlende klinische Relevanz hingewiesen, die diese unterschiedliche Bewertung, wie sie das IQWiG vorgenommen hat, für Sie jedenfalls fraglich erscheinen lässt. Sie sehen die Aussagekraft als sehr kritisch an. Deshalb würde mich interessieren, welche Bedeutung die adressierten Unterschiede bislang in der klinischen Praxis im vorliegenden Anwendungsgebiet hatten. Wir haben das schon seit einigen Jahren in der klinischen Praxis, sodass sich hieraus vielleicht doch einiges ergeben könnte. – Herr Wörmann hat sich als erster gemeldet, danach Frau Weisel und Herr Mühlbauer.

Wir haben eine etwas andere Einschätzung, als es der pharmazeutische Unternehmer eben präsentiert hat, aber nicht in zentralen Punkten. Der wichtigste Punkt für uns ist hier, dass wir eine erfreuliche Luxussituation haben. Wir machen im Grunde eine späte Nutzenbewertung nach fünf Jahren, und wir haben zwei randomisierte gute Phase-III-Studien vorliegen. Das ist fast eine Traumsituation. Insofern ist es ein wichtiger Punkt, dass diese Nachhaltigkeit der Ergebnisse von hoher Relevanz ist. Ganz konkret: Die biologische Rationale wäre von uns eigentlich umgedreht gewesen. Wir hätten eher erwartet, dass Patienten in einer schlechten Myelom-Situation mehr Nebenwirkungen haben, weil sie in einem schlechteren Ausgangszustand sind. Wir haben das bei hämatologischer Toxizität öfter diskutiert, wenn das Knochenmark schon intensiv betroffen ist, dass dann der Eindruck entsteht, als würde das neue Medikament auch diese Nebenwirkung verstärken und die Erholungsphase verzögert. Wir sehen hier genau das Gegenteil. – Das wäre der erste Punkt bezüglich der biologischen Rationale. Der zweite Punkt ist: Uns – und das ist die große Gruppe der Myelom-Experten, die hier gut vertreten ist – ist keine andere Medikamentenstudie bekannt, in der dieser Effekt beschrieben worden wäre. Das spricht für uns auch eher für einen Zufallsbefund. Frau Weisel hat das in unserer Vordiskussion sehr differenziert kommentiert, vielleicht kann sie das noch ausführen. Aber das sind unsere zentralen Punkte.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Frau Professor Weisel, danach Herr Professor Mühlbauer.

In Ergänzung zu Herrn Wörmann: Wir wissen auch aus der Covid-Pandemie, gerade aus der ersten Welle, zum Verlauf zum Beispiel dieser schweren Infektionen mit der Alpha-Variante bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien, dass die Patienten, die am wenigsten gefährdet waren, die mit einer kontrollierten Myelomerkrankung waren. Wir sind immer davon ausgegangen, dass Patienten gerade in Niedrigrisikosituationen besser und länger ansprechen und daher durch eine kontrollierte Myelomerkrankung geringer immunsupprimiert sind. Dafür sprechen eigentlich alle Daten. Man muss auch sagen, dass Patienten, die sehr gut kontrolliert sind, sehr lange auf Dauertherapien verbleiben, verbleiben dürfen, und länger Zeit haben, ein gewisses Nebenwirkungsspektrum zu akquirieren, weil das in Studien regelhaft bis Tag 28 nach der letzten Studienmedikationsgabe dokumentiert wird. Grundsätzlich aus der klinischen Sicht: Wir haben Anti-CD38-Antikörper schon einige Jahre im Alltag. Man muss sagen – ich glaube, da darf ich für alle sprechen –, dass wir im klinischen Alltag nie den konkreten Hinweis darauf hatten, dass Patienten in Niedrigrisikosituationen mehr Komplikationen akquirieren. Grundsätzlich, glaube ich, können wir sagen, dass die Anti-CD38-Antikörper-gerichteten Therapeutika in der Myelomtherapie in der Prognose der Patienten ein großer Schritt nach vorn waren. Auch wenn wir sie jetzt regelhaft in der ersten Therapielinie einsetzen, sind diese Patienten im Moment Gott sei Dank in der Regel noch nicht so progredient, sodass wir für die Patienten, die gerade progredient sind, immer versuchen, zum frühestmöglichen Zeitpunkt aufgrund der Gesamtüberlebensvorteile die Anti-CD38-Antikörper-Therapie in das Therapieprinzip zu integrieren. Wir würden umgekehrt nie einem Patienten das aufgrund der Ergebnisse verwehren wollen, die wir mit der Langzeitbeobachtung haben.

Herzlichen Dank, Frau Professor Weisel. – Jetzt habe ich Herrn Professor Mühlbauer und danach Herrn Blindzellner.

Guten Morgen in die Runde! Wir haben tatsächlich einmal die Situation, dass sich die Fachgesellschaften ziemlich einig sind. Die AkdÄ sieht ebenfalls das Argument mit den Subgruppen nach ISS-Stadien eher gering vertretbar. Uns fehlt, sagen wir einmal, die pharmakologisch-pathophysiologische Plausibilität, und methodisch ist es eine sehr hohe Anzahl von Subgruppenanalysen. Also sagt auch die AkdÄ – da war sich die Expertenrunde einig – relativ geringe Aussagekraft dieser Subgruppenanalyse. Ich glaube, da sind wir uns in den Fachgesellschaften sehr einig. Ich möchte eher, wenn wir uns in diesem Punkt – ich möchte der Diskussion nicht vorgreifen – relativ einig gezeigt haben, darauf hinweisen, dass die AkdÄ in der Belegstärke einen Diskussionspunkt findet, also nicht nur in der Subgruppenanalyse, da sind wir uns offensichtlich einig. Auf der einen Seite muss man sagen, bei einem offenen Design hat man ein gewisses Verzerrungspotenzial für die Morbidität und die Nebenwirkungen. Aber was uns in der Fachgruppe, in der wir das diskutiert haben, umgetrieben hat, war eigentlich ein anderes Thema. Das ist die Frage der Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungsstandard. Da ist die Frage: Ist die Vergleichstherapie tatsächlich die adäquate gewesen? Wir sind uns ziemlich einig, dass das zum heutigen Zeitpunkt nicht stimmt. Wenn Sie einverstanden wären, lieber Herr Professor Hecken, würde ich das Wort gern an den Kliniker unter uns, an Herrn Dr. Spehn, übergeben, der dieses Thema etwas ausführen würde, was eigentlich der Versorgungsstandard ist. Ich möchte aber der Diskussion nicht vorgreifen, wenn zur Subgruppenanalyse, also ISS-Differenzierung, noch Diskussionsbedarf besteht.

Nein, Herr Spehn kann das sofort machen, dann haben wir das auf dem Tisch. Danach Herr Blindzellner, Frau Müller und dann können wir das gesammelt diskutieren. – Herr Dr. Spehn, bitte.

Nur kurz, um das zusammenzufassen: Ergänzend zur Frage der Subgruppen: In der Rechnung fällt auf, dass die Effekte zwischen den Gruppen gleichgerichtet waren. Es war für die Patienten im Stadium I eine Hazard Ratio von 1,7, Stadium II 1,1 und 1,3. Das ist ein zusätzliches Argument dafür, dass auf diese Subgruppenanalyse schwer eine Entscheidung zu bauen ist. Zu der Übertragbarkeit auf die deutschen Versorgungsverhältnisse fallen zwei Dinge auf. Einmal – das wurde schon diskutiert – wird ein Triple mit einem Doublet verglichen, was seit etwa vier, fünf Jahren nicht mehr der Standard ist. Zum Zeitpunkt der Studienrekrutierung war allerdings ein Doublet noch zulässig. Die heutige Versorgungssituation ist so, dass im ersten, zweiten und eventuell auch im dritten Rezidiv ein Triplet gegeben wird. Dadurch besteht eine gewisse Einschränkung der Aussagekraft. Das Zweite, was uns auffiel, ist, dass nur 60 Prozent der Patienten aus der Kontrollgruppe in der Folgetherapie trotz einer sehr langen Nachbeobachtungszeit von fast sieben Jahren Daratumumab erhielten. Das erscheint uns zu gering und erzeugt möglicherweise eine Unsicherheit in der Bewertung der Unterschiede zwischen den beiden Therapiearmen. Wir haben auch nach anderen, jetzt teuren Folgetherapien geschaut. Für Elotuzumab fanden wir in der Folgetherapie von Patienten aus der Kontrollgruppe keine Angaben, Carfilzomib etwa 30 Prozent der Patienten. Von daher fänden wir es vielleicht lohnend, wenn eine Post-hoc-Analyse des Überlebens für Kontrollgruppenpatienten nach dem Merkmal Daratumumab Folgetherapie ja oder nein gemacht würde. Weil die Daratumumab-Therapie nur bei 60 Prozent der Kontrollarmpatienten gegeben wurde, sehen wir eine gewisse Unsicherheit in der Bewertung.

Danke schön, Herr Dr. Spehn. – Jetzt habe ich Herrn Blindzellner, Frau Müller und Herrn Sindern.

Ich wollte eigentlich genau das fragen, was Herr Spehn gerade ausgeführt hat. Aber vielleicht kann ich die Position von Herrn Spehn an die Vertreter der Fachgesellschaften weitergeben, ob sie das im Hinblick auf die Folgetherapien in der Studie ähnlich sehen.

Okay. Herr Knop, bitte.

Die erste Anmerkung, die Herr Spehn machte, ist richtig. Man bezieht sich bei solchen Dingen bei abgeschlossenen Protokollen immer auf die Gemengelage zum Zeitpunkt nicht einmal der Rekrutierung, sondern des Studiendesigns. Das heißt, man überlegt sich: Wie sieht der Markt aus? Welche Ideen gibt es zum Zeitpunkt des Studiendesigns? Worauf hat man Zugriff? Dementsprechend wird das Protokoll gestaltet. Ich glaube, man muss irgendwo einpreisen, dass sich der Fortschritt – wir sprechen jetzt von Nachbeobachtungszeiten von sechs Jahren – verändert und sich das immer darauf bezieht, welchen Bezugspunkt man hatte. Zweiter Punkt, 60 Prozent Daratumumab: Ich glaube, da müsste man noch einmal im Detail schauen. Das war eine internationale Studie. Wir haben selbst in Europa heute noch die Situation, dass beispielsweise der Zugriff auf Pomalidomid, Carfilzomib und erst recht auf die Anti-CD38-Antikörper extrem heterogen ist. Das heißt, auch hier ist die Frage der Zugänglichkeit sehr wichtig. Man wird keine hundertprozentige Abdeckung haben, weil man einen Markt hat, der sehr heterogen ist und für viele der Patientinnen und Patienten jetzt Daratumumab sicher nicht zur Verfügung steht.

Danke schön, Herr Professor Knop. – Jetzt Frau Weisel und danach Herr Mühlbauer.

Ich stimme dem zu. In der Diskussion mit unseren Kollegen global erfahren wir immer, dass, wenn Patienten aus Studien ausscheiden, fehlen Patienten, obwohl vielleicht, wenn die Zulassung vorliegt, in der klinischen Praxis das eine oder andere Medikament nicht bereitgestellt werden kann. Elotuzumab ist nur in sehr wenigen Ländern verfügbar, aber das wissen die Vertreter der pharmazeutischen Industrie sicherlich wesentlich besser, als wir das aus der Diskussion kennen. Grundsätzlich muss man sagen: Was wir definitiv aus Studien wissen, ist, dass wir beim Myelom nie nachholen können, was wir verpassen. Wir wissen, dass etwa ein Drittel der Patienten die nächste Therapielinie oft aus unterschiedlichen Gründen nicht mehr bekommen kann. Insofern sehen wir im klinischen Alltag immer die Notwendigkeit, das, was in dieser Linie evidenzbasiert das Beste für den Patienten ist, einzusetzen und nicht aufzubewahren.

Danke schön, Frau Weisel. – Jetzt habe ich Herrn Mühlbauer, danach Frau Dr. Penner vom pU, ich nehme an, auch dazu. Herr Sindern, wenn Sie auch zu diesem Komplex etwas sagen möchten, können Sie dies tun. Ansonsten würde ich Herrn Blindzellner fragen, ob seine Frage beantwortet ist. Danach wäre Frau Müller an der Reihe. – Herr Mühlbauer, bitte.

Vielen Dank. – Ich möchte den Vorrednern erneut zustimmen, insbesondere dem, was Frau Weisel und Herr Knop gesagt haben und was Herr Spehn angeregt hat. Interessant wäre eine Subgruppenanalyse nach den Folgetherapien. Das haben wir nicht, und ich weiß nicht, ob wir das bekommen könnten, ob das die Datenlage hergibt. Wir haben indirekt einen Hinweis auf diese – sagen wir – etwas unklare Situation der Folgetherapien. Das ist die Subgruppenanalyse nach Regionen, die wir sowohl für POLLUX als auch für CASTOR haben. Das ist immer im Modul 4, für das eine auf Seite 1 707 und das andere auf Seite 2 618. Da ist es entsprechend der Subgruppenanalyse nach Regionen gemacht. Das finden wir ein ziemlich heterogenes Bild. Für die POLLUX finden wir einen geringeren Benefit in Westeuropa, USA, Kanada als in Asien und anderen Regionen. In CASTOR finden wir genau das Gegenteil. Das heißt also, das ist ein relativ heterogenes Bild, sodass wir eine Subgruppenanalyse begrüßen würden. Ich bezweifle etwas, ob sich das aus dem Datenmaterial herstellen lässt. Das wäre eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Aber das war letztendlich die Unschärfe unserer Argumentation, der Argumentation der AkdÄ, dass wir gesagt haben, wir müssen zum heutigen Zeitpunkt den Zusatznutzen im Vergleich zum Versorgungsstandard, zum Versorgungsalltag darstellen. Deshalb haben wir gesagt, wir sehen als AkdÄ keinen Beleg, sondern einen Hinweis. Dementsprechend müsste man weitere Daten erzeugen, um eine Belegstärke zu erreichen. – Danke schön.

Danke schön. – Jetzt habe ich Frau Penner, Herrn Sindern, wenn er dazu etwas sagen möchte, danach Frau Nink vom IQWiG. Dann machen wir mit Herrn Blindzellner, Frau Müller und Frau Heck weiter.

Herr Professor Hecken, wenn Sie erlauben, würde ich beginnen und dann meine Kollegin übernehmen. Ich beginne mit der ersten Aussage von Herrn Dr. Spehn, was den Vergleich zur Zweifachkombination angeht. Auf der Grundlage der beiden Studien, um die es heute geht, ist Daratumumab in den Kombinationen der Dreifachkombination in den Leitlinien Standard geworden. Das ist auch Gegenstand der ersten Nutzenbewertung gewesen. Die Frage heute ist, ob sich der Zusatznutzen im Gesamtüberleben, der in der ersten Nutzenbewertung gezeigt wurde, auch in der Langzeitbeobachtung erweist. Deshalb ist dieser Vergleich, den wir jetzt haben, genau der richtige; denn es geht um die Frage, ob sich das in der Langzeitbeobachtung bestätigt. Wir hatten, glaube ich, zwei Themenkomplexe. Das eine war die Folgetherapie und das andere die Frage, ob es regionale Unterschiede gibt. Zum Thema Folgetherapie würde ich jetzt gern an Frau Penner übergeben.