Oral hearing: Empagliflozin (Neues Anwendungsgebiet: chronische Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion LVEF > 40 %)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich begrüße Sie ganz herzlich zur Anhörung Empagliflozin: neues Anwendungsgebiet, jetzt Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Juni dieses Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer Boehringer Ingelheim GmbH & Co. KG – hier in Kooperation mit Lilly Deutschland GmbH, weil das ja ein Joint Venture ist – Stellung genommen hat, zum anderen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Außerdem gibt es eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung, der Deutschen Diabetes Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin und der Deutschen Gesellschaft für Prävention und Rehabilitation von Herz- und Kreislauferkrankungen, außerdem von anderen pharmazeutischen Unternehmern, hier namentlich AstraZeneca, Bayer Vital GmbH, Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich stelle zunächst die Anwesenheit fest, weil wir wieder Wortprotokoll führen: Für Boehringer Ingelheim GmbH & Co. KG sind Frau Brunschier, Frau Dr. Elsäßer, Herr Dr. Raming und Herr Dr. Henschel zugeschaltet, auf dem Lilly-Ticket Frau Professor Brückmann und Frau Zeller, außerdem Herr Professor Dr. Dr. Döhner von der DGK, Herr Professor Ertl von der DGIM, Herr Dr. Bestehorn von der DGPR, Herr Professor Müller-Wieland von der DDG, Herr Professor Mühlbauer und Herr Dr. Klinge von der AkdÄ sowie Herr Dr. Lüdtke von Novo Nordisk.

Frau Dr. Knerr-Rupp ist anwesend, hat aber im Moment Tonprobleme! Sie wählt sich neu ein!

– Okay, wunderbar; danke. – Zugeschaltet sind ferner Frau Dr. Laing und Herr Schulze von Astra, Herr Petersen und Herr Kuklan von Bayer, Frau Lieb und Herr Simang von Bristol sowie Herr Bussiliat vom vfa. Das müssten alle gewesen sein. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Niemand. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, zum Dossier, zur Dossierbewertung und zum Wirkstoff einzuführen, und dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. – Herr Henschel, Sie haben das Wort.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken, für die freundliche Begrüßung und für die Möglichkeit einer kurzen Einleitung. Sehr geehrte Damen und Herren! Zu Beginn möchte ich Ihnen gern meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen, die heute mit mir hier sind. Dabei ist Frau Esther Brunschier; sie ist innerhalb des Bereichs Marktzugang die verantwortliche Projektleiterin für das Dossier. Für die Biostatistik sind Frau Dr. Amelie Elsäßer und Frau Cordula Zeller anwesend. Frau Elsäßer hat den statistischen Beitrag zum Dossier verantwortet, und Frau Zeller betreut vonseiten der globalen Statistik das Entwicklungsprogramm der Herzinsuffizienz. Unsere medizinische Fachabteilung vertreten heute Frau Professor Dr. Martina Brückmann und Herr Dr. Burkhard Raming. Frau Brückmann leitet bei Boehringer das globale Studienprogramm zu Empagliflozin in der Herzinsuffizienz, und Herr Raming hat das Dossierprojekt aus medizinischer Perspektive verantwortet. Mein Name ist Andreas Henschel; ich leite bei Boehringer Ingelheim das Team Health Technology Assessment. In der heutigen Anhörung möchten wir mit Ihnen über ein neues Anwendungsgebiet von Empagliflozin sprechen. Nach einer Indikationserweiterung im letzten Jahr für Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion wurde die Zulassung von Empagliflozin im März dieses Jahres auf alle Patientinnen und Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz ausgeweitet. Die von diesem neuen Anwendungsgebiet zusätzlich umfassten Patientinnen und Patienten sind Erwachsene mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion von über 40 Prozent. Bislang gab es keine spezifisch zugelassenen Arzneimittel in dieser Indikation. Lassen Sie uns nun einen kurzen Blick auf die Erkrankung und die Evidenz der hier relevanten EMPEROR-Preserved-Studie werfen, auf der die Zulassung basiert. Dazu möchte ich gern das Wort an Frau Brunschier abgeben, wenn Sie erlauben, Herr Vorsitzender.

Ja, gerne. – Bitte.

Sehr geehrte Damen und Herren! Als Erstes möchte ich kurz auf die Erkrankung eingehen. Die chronische Herzinsuffizienz ist eine schwerwiegende, chronisch fortschreitende Erkrankung. Dabei verliert das Herz immer mehr die Fähigkeit, seine Pumpfunktion zu erfüllen und den Organismus ausreichend mit Blut zu versorgen. Das führt zu den typischen Beschwerden wie Wassereinlagerungen in den Beinen, Atemnot, Erschöpfung und Müdigkeit, die den Alltag von Patientinnen und Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz so beschwerlich machen. Die Symptome treten mit dem Fortschreiten der Erkrankung bei immer geringfügigeren Aktivitäten auf und machen alltägliche Dinge, zum Beispiel Hausarbeit, Treppensteigen oder Einkaufengehen zunehmend unmöglich, ganz zu schweigen von Freizeitaktivitäten. Dadurch leidet dann auch die Lebensqualität immer mehr. Neben diesen alltäglichen Einschränkungen kommt es bei vielen Patientinnen und Patienten im Verlauf zu plötzlichen Krankheitsverschlechterungen, die eine Krankenhausbehandlung erforderlich machen, oft sogar auf der Intensivstation. Die chronische Herzinsuffizienz ist die in Deutschland häufigste Ursache für eine Krankenhauseinweisung. Entsprechend ergibt sich der therapeutische Bedarf insbesondere bei der Vermeidung von Hospitalisierungen, der Milderung der Symptome und dem möglichst langen Erhalt der Lebensqualität. Was können wir durch die Behandlung mit Empagliflozin nun für diese Patientinnen und Patienten erreichen? Mit der EMPEROR-Preserved-Studie, einer sehr großen Studie mit fast 6.000 Patientinnen und Patienten, liegt nach zwei Jahrzehnten nicht zur Zulassung führender Phase-III-Studien erstmals eine erfolgreiche Studie im Anwendungsgebiet der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion vor. In der EMPEROR-Preserved-Studie sehen wir Vorteile für die Morbidität, für die Lebensqualität und hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen. Mit Empagliflozin müssen fast 30 Prozent weniger Patientinnen bzw. Patienten wegen einer Herzinsuffizienz im Krankenhaus behandelt werden. Das bedeutet, dass Empagliflozin das Risiko für schwerwiegende Symptome verringert. Dies bildet sich konsistent auch in Vorteilen für die Lebensqualität ab. Hier zeigen sich sowohl signifikante, klinisch relevante positive Effekte für die Verbesserung der Lebensqualität als auch als geringeres Risiko für eine Verschlechterung, beides Perspektiven, die für die betroffenen Patientinnen und Patienten gleichermaßen von hoher Bedeutung sind. Schauen wir noch auf die Sicherheitsdaten. Auch hier sehen wir weitere Vorteile, da Empagliflozin die Gesamtrate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse signifikant reduziert und Vorteile hinsichtlich der spezifischen unerwünschten Ereignisse zeigt. Diese Einschätzung ergibt sich auch aus der Bewertung des IQWiG. In der Gesamtschau belegen die Ergebnisse der EMPEROR-Preserved-Studie einen bisher nicht erreichten deutlichen therapierelevanten Nutzen für die Patientinnen und Patienten. Empagliflozin verzögert das Fortschreiten der Erkrankung, indem es schwerwiegende Symptome und Ereignisse verhindert und spürbare Vorteile für die Lebensqualität erreicht werden. – Wenn Sie gestatten, Herr Vorsitzender, gebe ich noch einmal zurück an meinen Kollegen Herrn Henschel.

Ja, klar.

Ich möchte gern nur noch auf zwei Punkte aus der IQWiG-Nutzenbewertung eingehen, zum einen auf die vom IQWiG vorgenommene Aufteilung der Patientinnen und Patienten in vier Subpopulationen, zum anderen auf die Umsetzung der zVT in einer dieser Subpopulationen, nämlich bei den Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes und ohne chronische Nierenerkrankung. Zuerst zur Aufteilung der EMPEROR-Preserved-Studie in Subpopulationen. In der Nutzenbewertung des IQWiG wurde zunächst die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in den zugrunde liegenden Erkrankungen Hypertonie, Herz-Rhythmus-Störung, koronare Herzkrankheit und Hypercholesterinämie betrachtet und als angemessen bewertet. Im nächsten Schritt wurden dann auf Basis der Patientencharakteristika Typ-2-Diabetes und chronische Nierenerkrankung vier Subpopulationen abgeleitet. Wir finden diese nachträgliche Aufteilung nicht adäquat. Warum? Weder lagen mehrere bewertungsrelevante Studien vor, aus denen sich diese Einteilung ableiten lässt, noch hat der G BA die zVT in mehrere Patientengruppen unterteilt. Auch zeigten sich in der EMPEROR-Preserved-Studie keine relevanten Effektmodifikationen für die genannten Merkmale Typ-2-Diabetes oder chronische Nierenerkrankung. Deshalb sind wir der Meinung, dass die Studie EM-PEROR-Preserved gesamthaft zur Bewertung der Herzinsuffizienz herangezogen werden sollte. Werfen wir gleichwohl einen kurzen Blick auf die Umsetzung der Vergleichstherapie bei den Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes und ohne chronische Nierenerkrankung. Der HbA1c-Wert der Diabetiker lag zu Studienbeginn im Median bei 6,8 Prozent. Anders als in Diabetes-Outcome-Studien war der Blutzucker in unserer Studie zur Herzinsuffizienz somit sehr gut kontrolliert. Entsprechend der Nationalen VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes liegt für Patientinnen und Patienten mit einem HbA1c-Wert ≤ 7 Prozent keine Evidenz für eine sofortige Kombinationsbehandlung mit SGLT2-Hemmern oder GLP-1-Rezeptor-Agonisten vor, es sei denn, es liegt gleichzeitig eine Herzinsuffizienz vor. Wenn eine Herzinsuffizienz vorliegt, führt die NVL die Dapa-HF-Studie als begründende Evidenz an. Diese hat als Erstes Daten für die Wirksamkeit einer solchen Kombinationsbehandlung bei einem HbA1c-Wert ≤ 7 Prozent geliefert, und zwar für Patientinnen und Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion. Mit der EMPEROR-Preserved-Studie haben wir nun Daten auch für die Population mit erhaltener Ejektionsfraktion generiert. Ziel unserer Studie war aber natürlich, die Behandlung aller Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion zu verbessern, und zwar bei gleichzeitig optimierter Hintergrundtherapie aller Grunderkrankungen. Die Umsetzung dieser Vorgaben sehen wir durch die Prüfärztinnen und Prüfärzte bestätigt. Bereits zu Studienbeginn erhielten dementsprechend 99,6 Prozent der Patientinnen und Patienten eine optimale leitliniengerechte Therapie der Herzinsuffizienz und der Begleiterkrankung inklusive Typ-2-Diabetes. Aus unserer Sicht wurde die zVT somit in der Studie vollumfänglich umgesetzt. Lassen Sie mich abschließend kurz festhalten: Die chronische Herzinsuffizienz ist eine lebensbedrohliche progrediente Erkrankung, die für alle Patientinnen und Patienten auch mit einer Ejektionsfraktion von über 40 Prozent nun erstmals mit einer spezifisch zugelassenen Therapie mit Empagliflozin erfolgreich behandelbar ist. Wir sehen in unserer Studie insbesondere deutliche Vorteile in der Vermeidung von Krankenhauseinweisungen und signifikant positive Effekte für die Lebensqualität. Gesamthaft betrachtet, sieht Boehringer Ingelheim deshalb einen beträchtlichen Zusatznutzen von Empagliflozin für alle Patientinnen und Patienten in diesem Anwendungsgebiet. – Nun freuen wir uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Henschel, Frau Brunschier, für diese Einführung. – Ich habe die erste Wortmeldung von Herrn Professor Mühlbauer. – Bitte schön, Herr Mühlbauer.

Danke, Herr Vorsitzender, für die Worterteilung. – Die AkdÄ sieht durchaus auch Vorteile für die genannten Patienten. Hinsichtlich des Ausmaßes ist sie allerdings etwas weniger begeistert, als das der freundliche Herr Dr. Henschel eben dargestellt hat. Zur zweckmäßigen Vergleichstherapie wird nachher noch Herr Dr. Klinge Stellung beziehen. Ich möchte zunächst auf die Effektstärke und anschließend auch noch auf eine gewisse Einschränkung durch den Einschluss von Patienten hinweisen. Wie Sie eben dargestellt gehört haben, wurde als die erhaltene Ejektionsfraktion eine Prozentzahl von über 40 genannt. Das widerspricht der NVL und auch internationalen Leitlinien, die eigentlich hier eine Zahl von > 50 einsetzen. Das heißt also, es ist eine Patientenpopulation dabei mit einer Ejektionsfraktion zwischen 40 und 50 dabei. Sie wird international als „mildly reduced“ oder geringgradig reduziert bezeichnet, also reduzierte Ejektionsfraktion. Das wäre hier zunächst ein eher formaler Gedanke, der vielleicht nicht so viel klinische Relevanz hätte. Aber wir müssen uns insgesamt das Ausmaß der Effekte aus Patientensicht angucken. Wir haben gesehen: Es sind 3,2 Prozent absolut geringere Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz. Aber demgegenüber sehen wir keinen Effekt auf die Gesamthospitalisierung, wir sehen keinen Effekt auf die Mortalität oder die kardiovaskuläre Mortalität, wir sehen ebenfalls keine Effekte auf Myokardinfarkte oder Schlaganfälle. Sieht man sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität an, so sehen wir ebenfalls keine Unterschiede. Das heißt also, der Effekt ist insgesamt gering. Jetzt komme ich wieder auf meine Spitzfindigkeit mit dem Formalen zurück; denn insgesamt scheint die Effektivität tatsächlich mit der zunehmenden Ejektionsfraktion, also der gesünderen Ejektionsfraktion, abzunehmen. Das bedeutet, durch die Hinzunahme eines Kollektivs von Patienten, die ernsthafter erkrankt sind, verstärkt man den Effekt noch. Wenn man also wirklich die nach Leitlinien reduzierten respektive erhaltenen Ejektionsfraktionen hinsichtlich der Trennlinie ansieht – das ist die 50 –, bekommt man dadurch hier einen etwas begünstigten Blick auf einen Effekt. Das heißt also, in der Realität wird dieser Effekt noch negativer aussehen. Das soll es für den Moment erst einmal sein. Auf die zweckmäßige Vergleichstherapie und die Umsetzung derselben kommt Herr Dr. Klinge später noch einmal zurück. Insgesamt sah die AkdÄ durchaus einen Zusatznutzen, aber wir haben ihn als einen Anhaltspunkt eingeschätzt und auch hinsichtlich des Ausmaßes als gering bewertet.

Herr Dr. Henschel dazu.

Auf die Frage zur Ejektionsfraktion und zu den Gesamthospitalisierungen würde gerne Frau Brückmann etwas sagen.

Frau Brückmann.

Zunächst einmal möchte ich kurz auf die Herzinsuffizienz mit mittelgradig eingeschränkter Ejektionsfraktion eingehen. Zum Zeitpunkt des Starts der EM-PEROR-Preserved-Studie wurde eine dichotome Einteilung in kleiner / größer 40 Prozent historisch bedingt in Herzinsuffizienz-Studien oft vorgenommen; deswegen haben wir das auch gemacht, auch als Komplement zu unserer EMPEROR-Reduced-Studie. Wenn Sie sich diese Gruppe mit der Ejektionsfraktion zwischen 40 und 50 Prozent isoliert anschauen, dann sehen Sie, dass diese Gruppe gleichermaßen einen Benefit gegenüber der Gruppe mit einer Ejektionsfraktion über 50 Prozent erhält. Also, die Patienten über 50 Prozent haben auch einen Benefit hinsichtlich der Hauptendpunkte. Ebenso ist zu sagen, dass dies ja die allererste Studie war, in der überhaupt einmal ein Benefit in einer Population mit erhaltener Ejektionsfraktion gezeigt wurde. Die relative Risikoreduktion betrug für die Zeit bis zur ersten Herzinsuffizienz-Hospitalisierung annähernd 30 Prozent und ist daher aus unserer Sicht durchaus klinisch deutlich relevant. Hinzu kommt eine Verbesserung der Lebensqualität, gemessen am KCCQ, also Vermeidung von Verschlechterung oder Verbesserung, eine Abnahme der schweren unerwünschten oder insgesamt der unerwünschten Nebenwirkungen und auch eine Stabilisierung der Nierenfunktion. Sie haben richtig erwähnt, dass die Mortalität nicht signifikant reduziert war; aber es gab doch einen Trend in die richtige Richtung. Insgesamt erachten wir also die Population als angemessen und auch die Effektgröße in den verschiedenen Subpopulationen mid-range und mit Ejektionsfraktion über 50 Prozent als klinisch relevant. Zu den Gesamthospitalisierungen möchte ich noch kurz anmerken, dass die Zeit bis zur ersten Gesamthospitalisierung ebenfalls signifikant reduziert war.

Fragen? Anmerkungen? – Herr Vervölgyi vom IQWiG, bitte.

Ich möchte nur ganz kurz auf zwei Punkte eingehen, die Herr Henschel eben ansprach, als es um die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und die Aufteilung der Population ging. Vielleicht zunächst einmal zur Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Sie sagten eben, wir hätten anerkannt, dass die Therapien für die Begleiterkrankung hinreichend seien. Ich glaube, dass es so nicht ganz stimmt. Wir hatten in der Dossierbewertung geschrieben, dass es anhand der Mittelwerte zum Beispiel für Bluthochdruck oder Blutzucker im Mittel schon im normalen Bereich oder im richtigen Bereich war. Aber wir betrachten hier nicht Mittelwerte, sondern einzelne Patienten, und deswegen ist es wichtig, festzustellen, ob denn alle Patienten individuell optimal eingestellt sind. Das kann man anhand der Daten, die uns vorliegen, so einfach nicht nachprüfen. Der zweite Punkt bezieht sich auf die Aufteilung der Patientenpopulation. Es ist richtig: Das ergibt sich nicht aus den Vorgaben, aus der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA. Wohl aber gibt es für die verschiedenen Gruppen, die wir aufgeteilt haben, natürlich unterschiedliche Empfehlungen, was die Begleitung der Grunderkrankung angeht. Nehmen wir die Patienten mit Typ-2-Diabetes und relevanter kardiovaskulärer Erkrankung, so gibt es für sie eine klare Empfehlung, SGLT2-Inhibitoren einzusetzen. Das ist in der Studie nun einmal im Vergleichsarm nicht passiert. Hier gibt es im Unterschied zur Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion eben keine spezifischen Therapien. Hier ist man darauf angewiesen, die Begleiterkrankung möglichst optimal zu behandeln. Gerade für Patienten mit Typ-2-Diabetes sind es eben in diesem Fall SGLT2-Inhibitoren, die einfach in der Studie im Vergleichsarm nicht eingesetzt werden konnten. Deswegen muss man sich fragen: Diese Studie, die für die Zulassung gemacht worden ist, placebokontrolliert, kann konsistent auch über alle Gruppen hinweg Wirksamkeit zeigen; deshalb zeigt sie auch keine großartige Effektmodifikation. Wenn man aber jetzt die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie im Sinne einer Nutzenbewertung betrachtet, also die Zugabe von Empagliflozin in einer Welt, in der es Empagliflozin für die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion noch nicht gibt, wohl aber für die Grunderkrankung, dann muss man natürlich auch berücksichtigen, dass diese in der Grunderkrankung auch eingesetzt werden kann. Somit können ganz andere Effekte auftreten, die natürlich auch weg wären, wenn die Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes einfach leitliniengerecht mit SGLT2-Inhibitoren behandelt worden wären.

Ich habe jetzt eine Wortmeldung von Herrn Professor Ertl dazu. – Bitte schön, Herr Professor Ertl.

Vielleicht einmal von der Praxis aus gesprochen: Die gerade stattfindende Erörterung ist höchst theoretisch. Wir sind ja Ärzte, die das Medikament am Ende verschreiben. Insofern gibt es für uns ein paar Punkte, die dabei ganz wichtig sind. Einer davon ist: Gerade bei diesen Patienten, die zum Teil auch sehr alt sind, betrachtet man eigentlich zunehmend die Lebensqualität und das Heraushalten aus dem Krankenhaus als ganz entscheidend. Wenn die Mortalität gesichert nicht gesteigert wird – das könnte am Ende auch noch passieren; das hatten wir auch schon in der Geschichte der Medikamente im Herz-Kreislauf-Bereich –, dann sind wir schon sehr dankbar, dass wir so etwas haben, und sehen darin natürlich auch einen erheblichen Zusatznutzen, weil es bisher gar kein Medikament gab, das über diese sehr heterogene Gruppe der Patienten mit einer HFpEF oder mit einer HFmrEF gewirkt hätte. Wenn es Wirkstoffe gäbe, die das leisten können, dann wäre das toll. Wenn man am Ende sagt: „Ja, der hätte ja sowieso wegen seiner Komorbidität einen SGLT2-Inhibitor bekommen“, dann ist das meines Erachtens mehr als spitzfindig; denn er soll ihn ja kriegen, und der Diabetiker wird am Ende wahrscheinlich sogar einen noch größeren Nutzen davon haben als der Nichtdiabetiker, weil er den ja sowieso schon braucht. Insofern vielleicht noch ein Punkt: Die relative Reduktion von 30 Prozent an einem Endpunkt sehen wir als ganz erheblich an. Wir haben das in vielen Studien bisher nicht erreicht. Insofern ist auch das meiner Meinung nach ein gewichtiges Argument für diese Substanz in dieser neuen Indikation.

Jetzt habe ich Herrn Henschel, der sich als Erster gemeldet hatte.

Herr Raming will noch auf zwei Punkte eingehen, zum einen auf das Thema Umsetzung der zVT auf patientenindividueller Ebene, zum anderen auf die Empfehlung der SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit HbA1c unter 7 Prozent.