Oral hearing: Pegcetacoplan (Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie, vorbehandelte Patienten)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir sind drei Minuten zu spät, aber trotzdem noch einigermaßen in der Zeit. Wir sind jetzt in der Anhörung Pegcetacoplan, Markteinführung, Orphan. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. Juli 2022, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Swedish Orphan Biovitrum, Stellung genommen hat sowie als weitere pharmazeutische Unternehmer Novartis Pharma GmbH und Alexion Pharma Germany GmbH Stellung genommen haben, außerdem als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie, dann Herr Professor Schubert von den Elblandkliniken Riesa und Herr Dr. Panse von der Uniklinik in Aachen sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Swedish Orphan sind Herr Hohmann, Frau Dr. Hüging, Frau Rost und Herr Dr. Mechelke zugeschaltet, für die Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin Herr Professor Schrezenmeier und Frau Dr. Höchsmann, weiter Herr Professor Schubert von den Elblandkliniken Riesa. Herr Schubert, sind Sie der Call-in-Benutzer? – Wir wissen es nicht. Dann machen wir ein Fragezeichen. Ist Herr Professor Röth von der DGHO anwesend?

Der nimmt heute nicht teil wegen Coronastress!

– Okay. Aber Herr Professor Wörmann ist da. Zugeschaltet sind ferner Herr Dr. Panse von der RWTH, Frau Dr. Meyer und Frau Dr. Howe von Novartis, Frau Emmermann und Frau Salmen für Alexion sowie Herr Dr. Rasch vom vfa. Dann würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer das Wort geben, um einzuführen. Wer möchte das machen? – Herr Hohmann, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen herzlichen Dank für die freundliche Begrüßung und Ihre einleitenden Worte zur heutigen Anhörung und dass Sie uns die Möglichkeit geben, zu Beginn kurz auf die für uns wichtigen Punkte zur Bewertung des Zusatznutzens von Pegcetacoplan einzugehen. Beginnen möchten wir mit einer kurzen Vorstellung des Sobi-Teams für die heutige Anhörung. – Herr Professor Hecken, wenn Sie erlauben, würde ich dafür direkt an meine Kollegen übergeben.

Ja, okay.

Guten Morgen! Ich heiße Michael Mechelke, ich arbeite in der Market-Access-Abteilung von Herrn Hohmann und habe die Dossiererstellung geleitet.

Hallo, mein Name ist Dr. Kerstin Hüging. Ich bin bei Sobi in der Medizinischen Abteilung tätig und habe das Dossier aus dieser Perspektive begleitet.

Hallo, mein Name ist Monika Rost. Ich betreue die statistischen Aspekte und die Analysen rund um das Pegcetacoplan-Dossier und freue mich, entsprechende offene Punkte klären zu können.

Mein Name ist David Hohmann. Ich verantworte bei Sobi den Bereich Market Access für die DACH-Region. Swedish Orphan Biovitrum, kurz Sobi, ist ein schwedisches mittelständisches Biotec-Unternehmen mit Sitz in Stockholm, und wie der Name schon sagt, liegt der Fokus von Sobi auf der Entwicklung und dem Vertrieb von Medikamenten für seltene und sehr seltene Erkrankungen. Genau mit solch einer sehr seltenen Erkrankung haben wir es auch heute hier zu tun, und zwar mit der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie, kurz PNH. In der heutigen Anhörung geht es um den Wirkstoff Pegcetacoplan, den ersten zugelassenen C3-Inhibitor zur Behandlung von PNH-Patienten, die trotz einer Therapie mit C5-Inhibitoren nach drei Monaten nach wie vor anämisch sind, das heißt, nicht adäquat ansprechen. Die C5-Inhibitoren stellten bis dato die einzige zugelassene medikamentöse Therapie für die Behandlung der PNH dar. Allerdings leiden immer noch mehr als die Hälfte der C5-behandelten PNH-Patienten unter einer fortbestehenden Anämie, die durch chronische Hämolyse bedingt ist. Diese Patienten haben in der Regel mit einer dramatischen Einschränkung ihrer Lebensqualität zu tun. So klagen die Betroffenen über eine schwere Fatigue, also eine extreme Erschöpfung, die zur Folge hat, dass sie ihren täglichen Aktivitäten nicht mehr nachgehen können, bis hin zur Arbeitsunfähigkeit. Kurzum: Ein normales Leben ist für viele dieser Patienten nicht möglich. Darüber hinaus ist es häufig notwendig, den Patienten für die Therapie der chronischen Anämie lebenslang und in teils engmaschigen Zeitabständen Bluttransfusionen zu verabreichen, mit allen damit einhergehenden medizinischen Risiken und persönlichen Unannehmlichkeiten. Die Anämie wird häufig durch eine extravasale Hämolyse verursacht, die durch C5-Inhibitoren nicht verhindert werden kann. Pegcetacoplan basiert auf einem neuartigen Wirkmechanismus, der sogenannten C3-Inhibition, die früher in der Komplementkaskade ansetzt und hierdurch in der Lage ist, beide zu hemmen, also sowohl die intravasale als auch die extravasale Hämolyse. Dadurch bietet sich eine neue Therapiemöglichkeit, um die anämiebedingte Symptomatik dieser stark erkrankten und durch C5-Inhibitoren nicht ausreichend therapierten Patienten nachhaltig zu behandeln. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegcetacoplan in der PNH wurde im Rahmen der randomisierten und kontrollierten Open-Label-Studie PEGASUS im Vergleich zu Eculizumab, dem damals einzigen C5-Inhibitor, untersucht. Die Studienergebnisse demonstrieren die Überlegenheit von Pegcetacoplan gegenüber Eculizumab in dieser mit C5-Inhibitor vortherapierten Patientengruppe und bestätigen, dass Pegcetacoplan nicht nur die intravasale, sondern auch die extravasale Hämolyse hemmt und die chronische Anämie erfolgreich behandelt. So zeigte sich in der Studie binnen weniger Wochen ein durchschnittlicher Anstieg des Hämoglobinwertes um annähernd 4 g/dl, was bis zu einer Normalisierung des Hb-Spiegels führte. In der Konsequenz konnten mehr als 80 Prozent der Patienten im Pegcetacoplan-Arm eine anhaltende Transfusionsfreiheit erreichen, was im Vergleichsarm unter Behandlung mit Eculizumab lediglich in knapp 15 Prozent der Fälle gelang. Die starke Beeinträchtigung der Lebensqualität dieser Patientengruppe stellt einen wesentlichen ungedeckten medizinischen Bedarf unter den aktuell verfügbaren Therapien dar. In der PEGASUS-Studie wurde dieser Tatsache durch die systematische Erhebung mittels drei verschiedener Messinstrumente Rechnung getragen. Die Ergebnisse dieser drei Lebensqualitätsfragebögen zeigen ein klares und konsistentes Bild der positiven Therapieeffekte von Pegcetacoplan gegenüber dem Eculizumab-Vergleichsarm. Die Ergebnisse der drei eingesetzten validierten Lebensqualitätsfragebögen verdeutlichen eindrucksvoll die nahezu sofort einsetzenden statistisch signifikanten und klinisch relevanten Effekte von Pegcetacoplan auf das Kernsymptom der Fatigue sowie auf die gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten. Am Beispiel des FACIT-Fatigue-Scores sieht man bereits zu Woche 16, wie die Patienten unter Pegcetacoplan-Therapie klinisch relevant verbesserte Fatigue-Werte erreichen, die zum Beispiel mit der Normalbevölkerung vergleichbar sind, wohingegen die Patienten unter Eculizumab auf dem Ausgangsniveau verharrten. Bezogen auf das Sicherheitsprofil von Pegcetacoplan zeigte die PEGASUS-Studie ein sehr ausgeglichenes Bild, vergleichbar mit dem Profil der C5-Inhibitoren und gut verträglich für die Patienten. Die Langzeitbeobachtung über 48 Wochen hinweg bestätigte ebenfalls die hohe anhaltende Wirksamkeit und somit die langfristigen Therapieerfolge der Behandlung mit Pegcetacoplan. Zusammenfassend lässt sich aus den Studiendaten demnach festhalten, dass mit Pegcetacoplan ein Wirkstoff mit neuem Wirkmechanismus zur Verfügung steht, der den hohen therapeutischen Bedarf von PNH-Patienten decken kann, die nicht adäquat auf eine Therapie mit einem C5-Inhibitor ansprechen. Aus Sicht von Sobi zeigen die Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Zulassungsstudie im Vergleich zu Eculizumab beträchtliche Vorteile in Bezug auf die Vermeidung von Bluttransfusionen, die Verbesserung der Fatigue und der allgemeinen Lebensqualität dieser Patienten. Damit liegt für die Bewertung von Pegcetacoplan ein Studienprogramm hoher Evidenzstufe vor, was sich trotz der Seltenheit der Erkrankung an den Standards für Non-Orphan-Indikationen orientiert. Herr Professor Hecken, meine sehr geehrten Damen und Herren, damit bedanke ich mich für die Möglichkeit, unsere wichtigsten Punkte hier zu Beginn kurz vorzubringen. Wir stehen nun gerne für Ihre Fragen zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Herr Hohmann. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Sie haben ja gesehen, dass in der Dossierbewertung ganz zentral ein Verzerrungspotenzial durch Carry-Over-Effekte durch die Kombinationsbehandlung während der Run-in-Periode problematisiert worden ist. Wie schätzen Sie diesen in der Dossierbewertung beschriebenen Effekt aus klinischer Sicht ein? Das ist der erste Teil der Frage. Zweiter Teil: Herr Hohmann hat gerade auf die Bedeutung der Transfusionsfreiheit hingewiesen. Ab welchem Zeitpunkt geht man im vorliegenden Anwendungsgebiet im klinischen Alltag von einer Transfusionsfreiheit aus? Gibt es da irgendwelche Kennzahlen, Schwellenwerte, die man hier möglicherweise zugrunde legen könnte? Wer kann oder möchte dazu etwas sagen? – Niemand. – Ja, doch; jetzt habe ich Herrn Wörmann und danach Frau Höchsmann.

Eigentlich kann ich die Kollegin jetzt nur etwas unhöflich nötigen. Herr Professor Schubert ist einer der ersten überhaupt weltweit, der den Pathomechanismus der PNH mit aufgeklärt hat, und Professor Schrezenmeier, Herr Panse und Frau Höchsmann sind weltweit diejenigen, die mit die meisten Patienten in den Studien behandelt haben. Sie sind wahrscheinlich aus Höflichkeit so zurückhaltend. Aber alle drei, glaube ich, können Ihre Fragen perfekt beantworten.

Okay. Dann sind wir jetzt unhöflich, Herr Wörmann. Also, ich muss ehrlich gestehen, ich habe mir das gestern Abend mal angeschaut, um überhaupt zu wissen, über welche Erkrankung wir hier sprechen. Das ist ja in der Tat sicherlich alles ein bisschen schwierig. – Bitte schön, Frau Höchsmann.

Ich meine, da waren jetzt mehrere Fragen inkludiert. Das eine war die Frage, inwieweit wir denken, dass das Studiendesign ausreichend Antwort geben kann.

Genau.

Das würde ich auf jeden Fall bejahen. Ich muss sagen, ich war vom Studiendesign durchaus beeindruckt. Wir haben an zahlreichen klinischen Studien teilgenommen. Gerade dadurch, dass im Prinzip sowohl ein Vergleich zwischen zwei Gruppen als auch ein Vergleich innerhalb dieser Gruppen stattgefunden hat, ist dieses Studiendesign für mich wirklich sehr aussagekräftig. Daher würde ich diesen Überlappungseffekt in der Gesamtschau der Studie als nicht relevant betrachten. Was die Beurteilbarkeit der Transfusionsfreiheit angeht, hatte ich in der Stellungnahme auch darauf hingewiesen, dass das Zeitintervall von 16 Wochen für mich durchaus aussagekräftig genug ist, da wir davon ausgehen können, dass im Rahmen dieses Zeitintervalls keine ausreichende Wirksamkeit einer Transfusion mehr vorhanden ist. Wir gehen üblicherweise von drei, maximal vier Wochen aus. Wenn jemand weiterhin regelmäßige Transfusionsbedürftigkeit hätte, bräuchte er im Normalfall dann erneut eine Transfusion, sofern eine aktive stärkere Hämolyse da wäre, also ein Abbau, sogar häufiger. Das bezieht sich auf Patienten, die eben eine mangelnde Bildung haben. Von daher sind diese 16 Wochen durchaus aussagekräftig, allein schon aufgrund dieser Haltbarkeit der transfundierten Erythrozyten und der Hämatopoese, der Dauer der Nachbildung. Von daher kann ich also auf jeden Fall bejahen, dass wir da eine ausreichende Wirksamkeit haben. Dieses Zeitintervall ist nicht nur ein Bauchgefühl aufgrund regelmäßiger Transfusionstätigkeit, sondern es gibt dazu durchaus Untersuchungen, die entsprechend auch in den Leitlinien und Richtlinien zur Transfusion aufgrund entsprechender Untersuchung fixiert sind. Von daher würden mir die 16 Wochen durchaus auch reichen.

Jetzt habe ich Herrn Schrezenmeier.

Ich schließe mich Frau Höchsmann an. Das Studiendesign halten wir für sehr aussagekräftig. Wir hatten ja auch in unserer Stellungnahme vonseiten der Fachgesellschaft, der DGTI, in der ersten Anmerkung sehr betont, dass diese PEGASUS-Studie eine sehr aussagekräftige Studie ist, weil sie ja doch ein Design hat, das jeweils den Status der Patienten unter C5-Inhibition, unter der Kombination mit der Überlappung und dann mit der Pegcetacoplan-Therapie alleine zeigt. Bezüglich Letzterem, Pegcetacoplan alleine, hatten Sie die Carry-Over-Effekte im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Eculizumab angesprochen. Angesichts der Dauer der Effekte respektive der Auswertung nach 16 Wochen sehen wir das als hinreichenden Nachweis der Wirksamkeit und der Überlegenheit im primären Endpunkt und Nichtunterlegenheit bei den Secondary Endpoints gegeben und quasi nicht als Carry-Over-Effekt. Der zweite Aspekt – auch das hatten wir ausführlich in unserer Stellungnahme thematisiert; das war dann die Anmerkung 2 – ist die Transfusionsfreiheit als Key secondary Endpoint in der PEGASUS-Studie. Das halten wir für sehr relevant. Dazu gibt es in der Dossierbewertung im Abschnitt 2.3.2 auf Seite 17 sehr kritische Anmerkungen, die sich dann vor allem an den Kriterien für die Gabe der Transfusion orientieren. Diese Kriterien stellen aus unserer Sicht aber wirklich die relevanten, leitliniengerechten klinischen Kriterien für die Gabe von Transfusionen dar. Dieser Unterschied von 85 Prozent vs. 15 Prozent Transfusionsfreiheit ist klinisch sehr relevant. Gerade die anhaltende Transfusionsbedürftigkeit der Patientengruppe, die hier die Einschlusskriterien für die PEGASUS-Studie unter C5-Inhibition erfüllte, ist wirklich ein klinisches Problem, wo ein Bedarf für Verbesserung der Therapie besteht. Dieser deutliche Effekt von 85 auf 15 Prozent ist auch in der entsprechenden Auswertung dargestellt, Tabelle 3 in der Originalpublikation. Auch da halten wir – Frau Höchsmann hat das schon ausgeführt – hinsichtlich der entsprechend zu erwartenden Dauer der Wirksamkeit einer Transfusion diese Auswertung nach 16 Wochen für klinisch relevant und aussagekräftig. Eine Anmerkung noch am Rande: Auch die Transfusionsfrequenz der untersuchten Patientenpopulation oder die der in der PEGASUS-Studie eingeschlossenen Patientenpopulation war durchaus variabel. Das wird jedoch entsprechend der Stratifizierung berücksichtigt, was unseres Erachtens dann auch das Verzerrungspotenzial reduzierte.

Herzlichen Dank, Herr Schrezenmeier. – Bitte schön, Herr Panse.

Ich möchte es kurz machen. Natürlich schließe ich mich dem Vorgesagten an. Ich wollte nur noch einmal versuchen, das so verständlich wie möglich darzustellen. Wir nehmen innerhalb der seltenen Gruppe der PNH-Patienten hier diejenigen, die auf die bisherige Standardtherapie de facto eigentlich nicht wirklich ansprechen, und kombinieren das mit einem neuen Medikament, wobei sich ein sofortiges, wirklich blitzartiges Ansprechen zeigt. Dann nehmen wir die im Vorfeld nicht wirksame Therapie bei einem Teil der Patienten sozusagen wieder als Standard, während der andere Teil nur die neue Therapie bekommt. Am Ende von 16 Wochen, was im klinischen Setting für diese Patienten natürlich extrem relevant ist – ich weiß, dass 16 Wochen immer ein bisschen schräg beäugt werden, gerade bei G-BA-Ausschüssen; das sind ja vier Monate, in denen die Patienten wieder zurück auf die vorher nicht wirksame Therapie müssen –, nach diesen vier Monaten zeigt sich im Prinzip der gleiche Effekt wie auch zu Beginn. Das heißt, wenn wir einen Carry-Over-Effekt hätten, dann hätten wir ihn am Anfang auch gehabt, weil wir diese Patienten mehr oder weniger sozusagen schon mit dem schlechten Medikament fahren. Deswegen kann ich mich dem nur ganz klar anschließen: Klinisch ist das ein wirklich bedeutsamer Effekt, den man zu beiden Zeitpunkten sieht, und dadurch wird dieses Studiendesign, das für uns alle, glaube ich, am Anfang provokativ und überraschend war, noch einmal in seiner Art und Weise viel besser, weil es zweimal zeigt, dass es funktioniert. Es zeigt das sozusagen, wenn man hineingeht, und nachdem man wieder zurückmusste, zeigt es beim zweiten Mal im Prinzip wieder genau die gleiche Kurve. Deswegen muss ich das ganz klar als klinisch relevant bewerten. Wir behandeln hier wirklich innerhalb der Gruppe die schlechten, und die schlechten werden auf einmal besser; sie sind alle schon jahrelang behandelt worden. Zur Transfusionshäufigkeit will ich noch sagen, dass der mediane Transfusionszeitpunkt über die sämtliche Gruppen bis zum Einschluss in die Studie 35 Tage war. Wenn man 35 Tage sozusagen als Intervall nimmt und dann auf einmal 16 Wochen transfusionsfrei ist bzw. das Transfusionsintervall verbreitert wird, dann zeigt sich das, wenn man Transfusionsrichtlinien heranzieht, die ja für alle Patienten und nicht für spezifische PNH-Patienten gelten, als ein klinisch wichtiger Endpunkt. Deswegen kann ich Frau Höchsmann und Herrn Schrezenmeier da nur ganz klar recht geben und das noch einmal zu unterstützen versuchen.

Frau Höchsmann hat noch eine Ergänzung.