Oral hearing: Avapritinib (Neues Anwendungsgebiet: Systemische Mastozytose, nach mind. 1 Vortherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel. Zunächst einmal Entschuldigung: Wir sind über eine halbe Stunde zu spät, weil sich die vorherige Anhörung gezogen hat. Wir sind jetzt in der mündlichen Anhörung zur Nutzenbewertung von Avapritinib, neues Anwendungsgebiet eines Orphans. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des G-BA vom 1. Juli 2022, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Blueprint Germany GmbH, Stellung genommen hat, zum anderen Novartis Pharma, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie. Wir führen Wortprotokoll; deshalb muss ich die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Blueprint Medicines (Germany) GmbH sind Frau Dr. Silies, Herr Dr. Uhlenbusch und Herr Dr. von Poblotzki zugeschaltet, für die DGHO sind Herr Professor Wörmann und Herr Professor Reiter zugeschaltet, für Novartis Frau Docter und Herr Ehneß, Herr Rasch für den vfa sowie Herr Meyer und Herr Wilken für den BPI. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte zu der Dossierbewertung und zum Wirkstoff auszuführen, und anschließend gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Silies, bitte.

Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die einführenden Worte, Herr Vorsitzender Professor Hecken. Jetzt wollen wir mal gucken, unseren Teil dazu beitragen zu können, um etwas von Ihrer wertvollen Zeit aufzuholen. Sehr geehrte Damen und Herren! Heute geht es, wie schon gehört, um das Orphan Drug Avapritinib mit Handelsnamen Ayvakyt in der Behandlung der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie. Es handelt sich hierbei um eine Indikationserweiterung, die von der EMA am 24. März dieses Jahres zugelassen wurde. Bevor ich weitermache, möchte ich mich aber vorstellen und, wenn Sie erlauben, Herr Professor Hecken, meine beiden Kollegen bitten, sich ebenfalls kurz vorzustellen.

Gerne.

Mein Name ist Hedwig Silies. Ich bin Mitglied der Geschäftsführung bei Blueprint Medicines und leite den Bereich Marktzugang.

Mein Name ist Rainer Uhlenbusch. Ich bin als externer ärztlicher Berater seit mehr als einem Jahr für Blueprint Medicines tätig und betreue zentrale Aspekte des Avapritinib-Programms bei Blueprint Medicines.

Mein Name ist Andreas von Poblotzki, und ich bin bei Blueprint Medicines Deutschland als Geschäftsführer tätig.

Wie Sie wahrscheinlich schon gemerkt haben, sind wir hier in einem Raum versammelt. Wir haben uns mit unseren Laptops jeweils einzeln eingeschaltet, aber sprechen über einen zentralen Lautsprecher. Ich sage das, damit Sie sich nachher nicht wundern, dass wir uns nicht getrennt zum Sprechen einwählen. Im nun Folgenden gehe ich auf die Erkrankung Fortgeschrittene systemische Mastozytose, auf Diagnose und Behandlungsoptionen sowie auf Avapritinib als neue Therapieoption ein. Zur fortgeschrittenen systemischen Mastozytose, auch Advanced SM genannt, gehören nach der WHO-Klassifizierung folgende drei Subtypen: zum einen die aggressive systemische Mastozytose, zum anderen die systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie und schließlich die Mastzellleukämie. Die Erkrankung ist selten und lebensbedrohlich. Wir gehen davon aus, dass etwa 400 bis 500 Patienten in Deutschland unter der Advanced SM leiden. In etwa 90 bis 95 Prozent der Fälle liegt bei dieser Erkrankung eine KIT-D816V-Mutation vor. Steht Patienten mit der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose keine wirksame mastzellspezifische Therapie zur Verfügung, kommt es aufgrund der Schwere der Erkrankung und der ausgeprägten Symptome innerhalb von kurzer Zeit zum Tod. Je nach Advanced-SM-Subtyp liegt die mediane Überlebenszeit der Patienten zwischen nur wenigen Monaten und knapp sechs Jahren. Generell ist die Advanced SM durch eine pathologische Anhäufung von Mastzellen in verschiedenen Geweben charakterisiert. Diese wandern dann in die umliegenden Organe. Es kommt zu Organschäden und dann zur Organdysfunktion. Das führt zum Auftreten von schwerwiegenden Symptomen und damit einhergehend zu deutlichen Einschränkungen der Lebensqualität. Zu den Hauptsymptomen der Advanced SM zählen Zytopenien, Milz- und Leberschäden, gastrointestinale Symptome und Knochenveränderungen wie Osteolysen bis hin zu Knochenbrüchen. Durch die Freisetzung von Mastzellmediatoren treten zusätzlich unter anderem Pruritus, also Juckreiz, Nesselsucht, Übelkeit, Diarrhö und auch lebensbedrohliche anaphylaktische Ereignisse auf. Aufgrund dieses diffusen Erscheinungsbildes der Erkrankung erfolgt die Diagnosestellung oft sehr verzögert. Es kann Jahre dauern, bis der Patient weiß, was er hat. Die aktuell vorhandenen Therapieoptionen zur Behandlung von Patienten mit Advanced SM sind, wie auch in den DGHO-Leitlinien beschrieben, stark limitiert. Es gibt derzeit neben Avapritinib nur ein zugelassenes Medikament, das als Multikinase-Inhibitor auch eine Aktivität gegen die KIT-D816V-Mutation zeigt. Damit bleibt der therapeutische Bedarf an hochselektiv auf KIT D816V zielgerichteten Therapieoptionen weiterhin sehr groß, insbesondere bei Nichtansprechen, nicht nachhaltigem Ansprechen oder auch aus Gründen der Unverträglichkeit. Jetzt komme ich zu Avapritinib als neuer Therapieoption. Mit Avapritinib steht nun erstmals eine hochselektive, auf KIT-D816V-zielgerichtete, spezifisch wirksame Therapie zur Verfügung, die den hohen therapeutischen Bedarf in dieser Erkrankung decken kann. Die Daten aus der PATHFINDER-Studie, die die Basis für die Zulassung von Avapritinib sind, belegen, dass Avapritinib wirkt. Das Gesamtüberleben unter Therapie von Avapritinib ist besser. Nach einiger Beobachtungszeit leben vier von fünf Patienten. Diejenigen Patienten, die mit Avapritinib therapiert werden, leben im Durchschnitt länger. Patienten sprechen gut auf die Therapie mit Avapritinib an. Die hohe Gesamtansprechrate – sechs von zehn Patienten sprechen auf Avapritinib an –, das schnelle Ansprechen in nur knapp zwei Monaten und das langanhaltende Ansprechen zeigen, dass Avapritinib wirkt. Die Anzahl der krankmachenden mutierten Mastzellen wird durch die Therapie mit Avapritinib reduziert. Bei vier von fünf Patienten wurden diese Mastzellen im Knochenmark um mehr als die Hälfte reduziert, und bei zwei von drei Patienten wurden die mutierten KIT-D816V-Allel-Fraktionen im Blut ebenfalls um mehr als die Hälfte reduziert. Die krankheitsbedingten, oft schwerwiegenden Symptome werden mit Avapritinib reduziert. Ebenso wird die Lebensqualität der Patienten unter Therapie mit Avapritinib verbessert. Zum Beispiel konnte gezeigt werden, dass bei zwei von drei Patienten eine Verringerung des Milzvolumens eingetreten ist; das heißt, damit verbundene Schmerzen und Einschränkungen waren deutlich verringert. Die Patienten berichteten unter Behandlung mit Avapritinib im Studienverlauf eine Verbesserung des globalen Gesundheitszustands und nahezu aller Funktionsscores des EORTC. Das heißt, Avapritinib ist in der Lage, das Leiden der Patienten zu lindern. Das Sicherheitsprofil ist unter Berücksichtigung der Gesamtsituation gut handhabbar. Zusammenfassend bietet Avapritinib mit der Einnahme nur einer Filmtablette pro Tag eine zielgerichtete, hochwirksame Therapieoption nach vorangegangener systemischer Therapie für Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose mit deutlicher Verbesserung der Mortalität, Morbidität und Lebensqualität. Sehr geehrter Herr Vorsitzender, sehr geehrte Damen und Herren, damit möchte ich meine Ausführungen beenden, bedanke mich für Ihr Zuhören und freue mich auf die nun anschließende Diskussion. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Silies, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Wir haben gesehen und auch in der Dossierbewertung ist darauf rekurriert worden, dass der indirekte Vergleich eigentlich nur Auswertungen für das Gesamtüberleben und damit für nur einen patientenrelevanten Wirksamkeitsendpunkt beinhaltet. Wir haben demgegenüber aber eine große Anzahl von spezifischen Confoundern, die nicht berücksichtigt worden sind, weil es in der BAT-Kohorte und wegen der Nichtvergleichbarkeit zwischen der Avapritinib-Kohorte und der BAT-Kohorte hier offensichtlich Probleme gab. Hierzu zählen neben dem Body-Mass-Index ganz relevante Punkte wie die Anzahl der Komutationen, die Mastzellinfiltration im Knochenmark, das Vorhandensein von Mastzellaggregaten und verschiedene Labormessungen, Komorbiditäten und eben auch die mit der Mastzellaktivierung verbundenen Symptome. Zudem sehen wir nichts zu Stammzelltransplantation und zum Behandlungsort der Patienten. Deshalb aus meiner Sicht einmal die ganz wichtige Frage: Wie schätzen Sie die Relevanz all dieser Faktoren, die wir eben hier in diesem indirekten Vergleich nicht sehen, in der vorliegenden Therapiesituation ein? Ist das überhaupt allein, fokussiert auf den vorgelegten indirekten Vergleich, bezogen auf das Gesamtüberleben aussagekräftig oder nicht? – Herr Wörmann, Sie haben die Hand gehoben.

Ich brauche nur 30 Sekunden. Schelte für den Pharmaunternehmer können wir nicht beantworten. Aber das, was wir, glaube ich, machen können, ist, dieses sehr heterogene Krankheitsbild der Advanced Mastozytose einzuordnen. Es ist ja eine Erkrankung, die chronisch verläuft, die viele Patienten vorab behandelt bekommen. Es gibt in Deutschland aber ein Zentrum, das auch an der Studie beteiligt war, und das hat Herr Professor Reiter in Mannheim aufgebaut. Deswegen muss er jetzt all Ihre Fragen beantworten.

Ja. – Bitte schön.

Ich bin Hämatoonkologe am Universitätsklinikum Mannheim, und ich freue mich, dass ich hier heute teilnehmen darf. Ich werde ganz kurz versuchen, in zwei, drei Minuten etwas zu unserem Hintergrund hier in Mannheim zu sagen. Wir kümmern uns hier seit etwa 15 Jahren sowohl genetisch in der Diagnostik als auch klinisch um Patienten mit Mastozytose im Allgemeinen und mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose. Ich persönlich kenne etwa 150 Patienten mit fortgeschrittener SM. Wir betreuen hier in Mannheim insgesamt etwa 500 Patienten mit SM. Es gibt zwei größere Zentren in Deutschland, zum einen in Aachen und zum anderen hier in Mannheim. Insgesamt kümmern sich vielleicht fünf hämatologische Zentren etwas intensiver um diese zugegebenermaßen sehr seltene Krankheit. Das hat aber eben auch die Vorteile, dass tatsächlich viele dieser Patienten in diesen sehr erfahrenen Zentren gesehen werden. An diesem Punkt würde ich schon einmal gerne auf einen Kritikpunkt in der retrospektiven Analyse eingehen. Dadurch, dass wir so große Zentren in Deutschland sind, und wegen des sehr guten Networking sind wir eigentlich auch in den weltweiten Studien mehr oder weniger das dominierende Land. Also, wir haben mehr Patienten eingeschlossen als zum Beispiel die USA. Ein ganz großer Vorteil ist, dass wir diese Patientendaten in Zentren mit großer Expertise sammeln. Sie haben jetzt viele negative Punkte angesprochen, zum Beispiel BMI und Ko-Mutationen, an denen wir also selbst als Kliniker beteiligt waren, oder auch Mastzellinfiltration. Aber Sie müssen verstehen, dass das natürlich eine retrospektive Erhebung ist. Die ganz große Stärke dieses indirekten Vergleichs ist, dass etwa 60 Prozent dieser Patienten aus Deutschland kamen und 50 Prozent dieser Patienten aus zwei Zentren und dass diese lokalen Daten in qualitativer Hinsicht sehr viel besser sind, als wenn Sie das zum Beispiel mit normalen Registerdaten verglichen, die meistens aus sehr, sehr vielen Zentren kommen. Ich will hier die Qualität dieses retrospektiven Vergleichs ganz dick unterstreichen. Wir haben bei dieser sehr seltenen Erkrankung alles darangesetzt, einfach durch eine homogene Kohorte, diese Kohorten vergleichbar zu machen. Hierzu sind sehr viel mehr positive Dinge zu sagen, die jetzt natürlich nicht wie die negativen Dinge erwähnt wurden, zum Beispiel Ko-Mutationen. Ich meine, dieses Thema kennen wir einfach erst seit ein paar wenigen Jahren, sodass die prognostische Relevanz natürlich in diesen retrospektiven Daten gar nicht eingebracht werden konnte. Ich erwähne auch noch, dass wir hier in Mannheim auch ein Exzellenz-Zentrum des Europäischen Kompetenznetzwerkes für Mastozytose sind, das von Wien aus geleitet wird. Wir sind gemeinsam mit unseren Kollegen in Aachen auch Autoren der DGHO-Leitlinie. Ich bin wirklich besonders stolz darauf, dass wir uns jetzt seit 15 Jahren um eine Erkrankung kümmern, die auch deswegen so selten ist, weil sie einfach gar niemand erkannt hat. Wir haben uns jetzt wirklich bemüht, die Diagnostik zu verbessern, und wir haben uns nicht nur bemüht, sondern dabei auch große Erfolge erzielt. Zunächst hatten wir gar keine zugelassene Therapie. Jetzt haben wir Möglichkeiten, zuerst mit dem Midostaurin, wobei wir hinsichtlich der Rekrutierung ebenfalls das größte Zentrum der Welt waren. Damit haben wir schon wahnsinnige Fortschritte erzielt. Wir haben jetzt das Avapritinib, wir können jetzt über Sequenztherapie sprechen. Ich weiß nicht, ob ich das jetzt schon sagen soll: Ich sehe gerade bei Avapritinib die besondere Stärke dieses Medikaments in seiner Wirksamkeit in der Second-Line-Therapie. Also, wir sehen hier komplette Remissionen, diese komplette Normalisierung des Knochenmarks. Das ist vielleicht auch ein Punkt, an dem ich gerne widersprechen würde, auch den Ausführungen in der initialen Beurteilung. Natürlich kann man sagen, dass Tryptase und zum Beispiel die Milzgröße nur Laborwerte sind; aber das Medikament reduziert auch eindeutig die Mastzellinfiltration im Knochenmark. Das ist gleichbedeutend mit Tumorgröße, das ist gleichbedeutend mit der Remission bei onkologischen Tumoren. Letztendlich entspricht die Erkrankung einer akuten Leukämie. Diesem Kritikpunkt ist entgegenzuhalten, dass sich nicht nur die Mastzellinfiltration bessert, sondern es sogar zum kompletten Verschwinden der Mastzellinfiltrate kommt, auch in der Zweitlinientherapie, und dass dies ein eindeutiger Ansprechparameter im Sinne einer Elimination der Erkrankung zu diesem Zeitpunkt ist, was natürlich wahnsinnig wichtig ist, weil auch die Organinfiltration besser wird, die Symptome der Patienten besser werden. Zudem wird, wie wir jetzt aus Daten wissen, insgesamt sowohl das progressionsfreie Überlegen als auch das Gesamtüberleben der Patienten verbessert. Folgendes vielleicht als Letztes; ich habe das vorhin schon erwähnt: Ich bin besonders davon überzeugt, dass wir jetzt für diese Patienten neue Möglichkeiten haben, auch in der sequenziellen Therapie einschließlich – dies zuletzt noch – allogener Stammzelltransplantation, die wir leider überhaupt bei nur sehr wenigen Patienten durchführen können; denn ohne Remission keine Stammzelltransplantation. Mit Midostaurin hatten wir bei ein paar wenigen Patienten und mit Avapritinib haben wir jetzt bei vielen Patienten überhaupt erst die Möglichkeit, ihnen mit gutem Gewissen allogene Stammzelltransplantationen anzubieten.

Jetzt bekommt Frau Müller das Wort.

Herr Hecken hat eigentlich das gefragt, was ich jetzt fragen wollte.

Das ist auch nicht beantwortet worden, Frau Müller. Ich habe das einfach zur Kenntnis genommen. Ich habe das jetzt gehört, dass wir ein tolles Zentrum haben, aber die Fragen sind nicht beantwortet. – Bitte.

Genau. Da will ich jetzt anknüpfen. Sie haben dafür geworben, dass man diesen historischen Vergleich anerkennt; Sie sagen, er ist gut gemacht worden, das ist alles, was man aus den historischen Daten hat. Die Frage von Herrn Professor Hecken war: Sind die Confounder, für die nicht adjustiert wurde, aus Ihrer Sicht nicht adjustiert werden konnten – das haben Sie alles erklärt –, so relevant, dass man deshalb den historischen Vergleich mit großem Fragezeichen sehen muss? Ich sage es mal so. Das ist die erste Frage. Anschließend stelle ich noch mal eine ganz konkrete.

Herr Reiter.

Ist diese Frage an mich oder an Blueprint?

Nein, an Sie.

An die Fachgesellschaften, bitte! Blueprint ist klar; sie haben diesen Vergleich eingereicht und werden ihn für hinreichend halten.

Wir haben für den indirekten Vergleich einfach auch wegen der bestmöglichen Vergleichbarkeit der Daten drei Endpunkte gewählt. Das eine war das Überleben, und das Überleben ist ja wohl der wichtigste Parameter. Das Überleben ist in dieser Propensity-Score-basierten Analyse signifikant überlegen.