Oral hearing: Casirivimab/Imdevimab (COVID-19-Infektion, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen. Zunächst einmal Entschuldigung, wir sind elf Minuten zu spät, aber wir hatten vorhin eine Asthma-Anhörung, die etwas länger gedauert hat. Wir sind jetzt im Anhörungsverfahren Casirivimab/Imdevimab in zwei Anwendungsgebieten, also zwei Dossiers, zum einen D-809, zum anderen D-810, das eine Prophylaxe von COVID, das andere Behandlung von COVID. Basis sind die Dossierbewertungen des IQWiG zum einen vom 13. Juli 2022, zum anderen vom 12. Juli 2022. Hierzu haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma, die Arbeitsgemeinschaft Infektion in der Hämatologie und Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Infektiologie, als weitere pharmazeutische Unternehmer Gilead Sciences GmbH, Astra Zeneca, Pfizer Pharma GmbH, GlaxoSmithKline, Shionogi GmbH, MSD Sharp & Dohme und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren. Wir haben eine etwas längere Liste. Für Roche müssten hier sein Herr Tchernook, Frau Luig, Frau Sommer und Frau Roske, Herr Professor Fätkenheuer von der DGI, Herr Professor Wörmann von der DGHO, Frau Professor von Lilienfeld-Toal für die AGIHO, Frau Dransfeld von Gilead, Frau Wallisch und Frau Mohrlang von Glaxo, Herr Danzl und Herr Kölling von Shionogi, Frau Worf und Frau Yearley von MSD, Frau Surmund und Herr Jah von Astra, Herr Bellmann und Herr Löffler von Pfizer sowie Herr Rasch vom vfa. Dann gebe ich zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, dann gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pU? – Ich sehe eine Hand. Frau Dr. Roske, bitte.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir zu Beginn die wichtigsten Aspekte darstellen dürfen. Bevor ich beginne, würde ich, wenn Sie gestatten, meine Kollegen bitten, sich selbst kurz vorzustellen.

Ja, bitte.

Mein Name ist Christina Luig, und ich bin für die medizinischen Aspekte in diesem Dossier verantwortlich.

Mein Name ist Harriet Sommer, und ich bin für die methodischen und statistischen Aspekte verantwortlich.

Mein Name ist Ivan Tchernook, und ich war gesamthaft für die Projektleitung bei der Anfertigung der beiden Nutzendossiers verantwortlich.

Danke schön. Mein Name ist Anne-Eve Roske, ich bin Teamleiter in der HTA-Abteilung bei Roche. Wir haben es hier mit einem außergewöhnlichen Verfahren zu tun. Vergeblich werden Sie nach einem Rezept fragen und im Dossier Annahmen für kommende Patientenzahlen suchen, aber dafür gibt es einen Grund. Das Medikament war ausschließlich für den pandemischen Gebrauch durch Ambulanzen mit COVID-Expertise unter Berücksichtigung von Virusvarianten und Patientenstatus verteilt worden. Aussagen zu künftigen Virusvarianten und die Berücksichtigung von Impfstatus und Dauer der Immunität sind, wie wir in den letzten zwei Jahren gesehen haben, spekulativ. Casirivimab/Imdevimab – im Weiteren liebevoll als Casim bezeichnet –, wird zur Behandlung einer COVID-19-Erkrankung bei Patienten, die keine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht sowie zur Postexpositionsprophylaxe angewendet. Die Zulassung umfasst Jugendliche und Erwachsene ab zwölf Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht. Informationen über die Aktivität gegen besorgniserregende Virusvarianten sind stets zu berücksichtigen. Was ist das Besondere an Casim? COVID-19 hält jeden von uns seit Anfang 2020 als Pandemie in Atem. Niemand blieb im Familien-, Freundes- oder Kollegenkreis verschont. Wir wissen alle, dass das Spektrum an Symptomen, Erkrankungsdauer, Erkrankungsschwere, Komplikationen und Immunantwort sehr breit ist. Der Bericht der Bundesregierung zu Maßnahmen zur Eindämmung der COVID-19-Pandemie zeigt einmal mehr, dass Datenerfassung und Aufbereitung zur sicheren Interpretation bei einem solchen Ausmaß und noch dazu meldepflichtiger Infektionskrankheit zwingend erforderlich sind. Wir wissen bis heute nicht, welchen Virustiter es braucht, um seine Mitmenschen zu gefährden, welchen Antikörpertiter es braucht, um als geschützt zu gelten und wie lange der Effekt nach Infektion oder Impfung zum eigenen Schutz anhält und noch so vieles mehr. Von Anfang an wurde im Eiltempo durch die einzigartige Entwicklung von Casim versucht, Teil der Pandemiebekämpfung zu sein. Die Protokolle der hier zur Bewertung stehenden Studien wurden bereits im Mai 2020, also ein halbes Jahr nach Kenntnis von COVID-19, verabschiedet. Im Juni wurde jeweils der erste Patient eingeschlossen. Die Zahl randomisierter und behandelter Patienten in Phase III, die dieser Bewertung zugrunde liegen, beträgt insgesamt fast 6.000 Patienten. Vom Labor über die Protokolle bis zur Zulassung dieser völlig neuen Wirkstoffe im November 2021 vergingen gerade 1,5 Jahre. Das ist besonders. Seit Ende Dezember 2020 war ebenso unerwartet schnell die erste Impfung in Europa erhältlich. Zum Zeitpunkt des Studienendes im März 2021 haben in Deutschland gerade drei Prozent der Bevölkerung die zweite Impfung erhalten. Ich werde nicht in die Details des besonderen Wirkmechanismus eintauchen, aber drei Dinge sind für Sie wichtig: Casim war die erste zugelassene Kombination zweier neutralisierender monoklonaler Antikörper, die das Eindringen des Virus in die Wirtszelle verhindert und den ersten Schritt der viralen Replikation blockiert hat. Diese frühe Blockade der Virusvermehrung kann vor schweren Infektionen schützen und auch die Gefahr der Ansteckung, die von den primären Infizierten ausgeht, reduzieren. Die Wirksamkeit ist vom Serostatus, das heißt, ob jemand geimpft oder genesen ist, unabhängig belegt. Lassen Sie uns über den Wert von Casim in der Pandemie sprechen, denn dies sind die Daten der Nutzenbewertung. Wir haben anhand der Evidenz aus großen, randomisiert kontrollierten Studien die Vorteile von Casim in den Nutzendossiers belegt. In der Postexpositionsprophylaxe zeigt Casim eine beträchtliche Reduktion des Anteils von Personen mit einer COVID-19-Infektion, sowohl mit als auch ohne Symptomatik. Mit der Einmalgabe von Casim wird signifikant die Zahl der Ansteckungen und eine potenziell weitere Ausbreitung deutlich reduziert. Dabei waren die Nebenwirkungen auf Placeboniveau. Wie sieht es nach einer Ansteckung aus? Wir betrachten jetzt die ambulante Behandlung von Patienten mit Risiko für einen schweren Verlauf. Casim als Einmaldosis zeigt gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie eine erhebliche Reduktion des Anteils von Patienten mit Hospitalisierung aufgrund von COVID-19 und signifikante Vorteile für die Zeit bis zum Abklingen der Symptomatik. Diese Ergebnisse führten mit beschleunigtem Zulassungsverfahren in der Pandemie zur schnellen Anwendbarkeit an allen geeigneten Zentren. Die Option zu wirksamer Behandlung und Prophylaxe konnte und kann Belastungssituationen in Krankenhäusern reduzieren helfen. Die Entwicklung fand zu einem Zeitpunkt statt, als Impfungen noch nicht zur Verfügung standen. Die Wirksamkeit ist unabhängig vom Wissen um den vorhandenen Schutz, und jeder Betroffene in den Anwendungsgebieten kann von einer Prophylaxe nach Kontakt oder von einer Behandlung profitieren. Einzige Voraussetzung dafür ist stets die nachgewiesene Aktivität gegen die zu diesem Zeitpunkt erwartete oder dominierende Virusvariante. Die Ergebnisse kurz zusammengefasst: Casim ist anders und hemmt die meisten COVID-19-Viren bereits vor der Vermehrung. Die Postexpositionsprophylaxe reduziert beträchtlich die Zahl der Ansteckungen mit und ohne Symptomatik. Die ambulante Therapie reduziert erheblich den Anteil an COVID-bedingten Hospitalisierungen. Die Therapie und Postexpositionsprophylaxe sind jeweils eine Einmaldosis und garantieren damit höchste Zuverlässigkeit. Die Verträglichkeit auf Placeboniveau führt zu sicherer Anwendung. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Roske. – Wir haben es hier in der Tat mit einem besonderen Verfahren zu tun, als Sie zurecht ausführen, hier hat es ein sehr schnelles Zulassungsverfahren gegeben, bei dem im Rolling Review Prozess auch nachgelagert immer Evidenz mit der Folge eingespeist wurde, dass wir, um den pharmazeutischen Unternehmern entgegenzukommen, gesagt haben, wir wollen nicht mit der Zulassung eine Nutzenbewertung, sondern wir wollen dann, wenn man einen einigermaßen geordneten Evidenzkörper hat, völlig unabhängig davon, ob das über Rezept an den Patienten gelangt oder zentral beschafft wird, weil beides zulasten der GKV geht. Das klären wir noch in einem gerichtlichen Verfahren. Vor diesem Hintergrund brauchen wir das an dieser Stelle nicht zu erörtern. Sie sind im Übrigen kein Unternehmen, das jetzt allein dasteht, sondern andere Wirkstoffe sind in ähnlicher Weise behandelt worden. Was die Besonderheit dieses Verfahrens ausmacht, das, was Sie für die Vergangenheit retrospektiv geschildert haben, ist alles – ich sage einfach mal – korrekt, ohne damit eine absolute Richtigkeitsvermutung aussprechen zu wollen. Aber die entscheidende Frage ist, wie sich COVID fortentwickelt hat, und wie das, was Sie liebevoll als Casim bezeichnen, heute noch vom Stellenwert in der Versorgung ist, denn wir wissen, dass mittlerweile die absolut dominierende Variante die Omikron-Variante ist, und da stellen sich einige Fragen, die im Prinzip das, was Sie bezogen auf die Vergangenheit dargestellt haben, heute vielleicht in einem etwas anderen Licht erscheinen lassen. Deshalb meine erste Frage an die Kliniker: Wir haben alle die aktuellen Informationen und die Aussagen des RKI zur Kenntnis genommen, die davon ausgehen, dass wir im Augenblick faktisch 100 Prozent der Infektionen haben, die dem Omikron zuzuschreiben sind, und hier haben wir die Situation, dass Casim in diesem Bereich nicht empfohlen wird. Vor diesem Hintergrund stellt sich uns und mir die Frage: Bei welchen Patientinnen und Patienten halten Sie das Medikament heute – nicht vor einem Jahr, nicht vor zwei Jahren – in Anbetracht der aktuellen Pandemiesituation und unter Berücksichtigung der derzeitigen Variantenverbreitung für angezeigt? Das kann morgen, übermorgen schon alles ganz anders sein, weil wir nicht wissen, wie es weitergeht. Unabhängig von Omikron: Spielt der Immunstatus der Patienten durch Impfung oder durchlaufene Infektion eine Rolle bei der Therapieentscheidung? – Ich sehe Wortmeldungen von Herrn Wörmann und Herrn Fätkenheuer. – Herr Prof. Wörmann, bitte schön und dann Herr Prof. Fätkenheuer.

Vielleicht zuerst einmal erklärend, warum wir uns als Nichtinfektiologen in den letzten Jahren so reingehängt haben: Wir sind leider wohl offensichtlich die Fachgruppe, die weiterhin Patienten an COVID-19 verliert. Wir haben gerade einen Patienten mit einer chronisch-lymphatischen Leukämie verloren. Das ist nicht an uns vorbeigegangen. Leider ist COVID-19 nicht vorbei, auch wenn es die Bevölkerung in vielen Punkten etwas anders und gelassener erlebt. Drei Punkte sind für uns wichtig. Der erste Punkt ist der, den Sie gerade angesprochen haben, Herr Hecken. Omikron dominiert. Die aus der letzten Woche, glaube ich, aktuell korrekten Daten des RKI sagen, BA.5 – 95 Prozent, BA-4-Variante 4 Prozent und BA.2-Variante 1 Prozent. Da sind wir bei 100 Prozent. Natürlich müssen wir korrekterweise diskutieren, ob wir Omikron in einen Topf hineintun dürfen, vielleicht nicht. Vielleicht ist BA.2 anders als BA.4 oder BA.5 zu bewerten. Trotzdem haben wir die Daten dafür nicht, und das macht es so schwierig für uns, weil die in der Studie nicht eingeschlossen waren. Deshalb hat das RKI sich so geäußert, wie Sie es eben zitiert haben. Der zweite Punkt, der für uns aus klinischer Sicht wichtig ist: Die Gruppe der Patienten, die damals als Hochrisiko eingestuft wurde, ist nicht exakt das, was wir heute als vulnerable Patienten erleben. Zum Beispiel wurde Alter über 50 als ein Risikofaktor angesehen oder BMI über 30. Bei allem Respekt, da treffen relativ viele in diese Risikogruppe, und wir würden heute eigentlich eher die Immunsupprimierten, die sehr alten Patienten oder die mit mehreren Komorbiditäten belasteten Patienten als Risikogruppen ansehen. Das sind die, die wir weiter in den Kliniken und in den Intensivstationen sehen. Der dritte Punkt betrifft die Einteilung des IQWiG mit der Subgruppenbildung. Wir können, glaube ich, heute nicht mit höchster Zuverlässigkeit sagen, wer als immun zu gelten hat. Es geht sicher nicht einfach nach der Anzahl der durchgemachten Infektionen, nicht allein nach der Anzahl der Immunisierungen, sondern auch nach dem Zeitpunkt, wann die Immunisierung stattgefunden hat, weil wir wissen, dass die Titer heruntergehen. Deshalb ist, glaube ich, so eine sehr schematische Einteilung, wie das als Subgruppenvorschlag vorliegt, für uns schwierig. Deshalb unsere Zusammenfassung: Wir tun uns schwer, hier zum jetzigen Zeitpunkt einen Nutzen zu sehen.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Jetzt habe ich Herrn Professor Fätkenheuer und dann Frau Professor Lilienfeld-Toal. Herr Fätkenheuer bitte.

Vielen Dank. – Die Frage, die Sie gestellt haben, wer heute dieses Medikament bei uns bekommt, kann man sehr einfach beantworten: Niemand. Die Begründung ist schon gesagt worden, weil diese Omikron-Variante praktisch vollständig das Feld beherrscht und weil das Medikament gegen diese Variante nicht wirksam ist. Nun plädieren wir dafür, dass uns dieses Medikament dennoch zur Verfügung stehen sollte, weil sich – das haben wir erlebt – das Virus ständig wandelt, zumindest in der Vergangenheit. Es gibt Änderungen, durch die ein Medikament, das zunächst einmal unwirksam wird, durch die Änderung des Virus, durch weitere Änderungen, Mutationen, wieder eine Wirksamkeit oder eine Teilwirksamkeit erlangen kann. Solche Dinge haben wir erlebt. Ich muss noch etwas zum Stellenwert dieser Substanzgruppe, der Antikörper überhaupt sagen. Als wir noch kein Omikron hatten und das Casim wirksam war, war es für uns in der Klinik gerade für die schwer immunsupprimierten Patienten die wichtigste Substanzgruppe, weil man damit letztendlich eine passive Immunität erzeugen kann. Das kann man sonst mit keinen anderen Medikamenten. Wir wissen, dass man der Immunität, die man entweder durch die Impfung erzeugt, aber bei diesen Patienten nicht durch die Impfung, weil sie auf die Impfung nicht ansprechen, zumindest nicht ausreichend, mit einer passiven Impfung nachhelfen kann. Das war die wichtigste und effektivste Substanzgruppe. Die ist uns im Moment vollständig weggebrochen, weil wir keine Substanz haben, die gegen die Omikron-Variante wirksam ist. Wir kennen aber aus dem Labor Substanzen, die gegen Omikron zumindest teilweise wirksam wären. Das heißt, wir brauchen, denke ich, diese Substanzgruppe insgesamt in breiter Aufstellung zur Verfügung, weil uns das Virus unterschiedliche Streiche spielen, unterschiedliche Wege gehen kann und wenn es eine Re-Anwendbarkeit gibt, die das dann unbedingt tun sollte. Das ist die grundlegende Überlegung, die uns dazu führt, zu sagen, dieses Medikament ist wichtig, wir brauchen es, auch wenn wir es im Moment überhaupt nicht anwenden würden. Das ist mehr für die Zukunft weitergedacht. – Ich glaube, das war das Wichtigste, was ich hierzu sagen würde. – Danke schön.

Danke schön, Herr Fätkenheuer. – Jetzt Frau von Lilienfeld-Toal.

Vielen Dank. – Ich möchte ergänzend zu den absolut unterstützenswerten Wortmeldungen meiner beiden Vorredner betonen, wie wichtig die Entwicklung von Casim war, wie sauber die Studien sind und dass hiermit der prinzipielle Wirkmechanismus bewiesen und belegt ist. Das, finde ich, ist eine wichtige Erkenntnis, die man nicht außer Acht lassen darf. Natürlich ist es so, dass es im Moment nicht eingesetzt wird. Ich möchte aber auch das betonen, was Herr Fätkenheuer gesagt hat. Wir wissen nicht, was in Zukunft sein wird. Es ist nicht hundertprozentig gesagt, dass das Virus immer so mutiert, dass dann nichts mehr hilft. Es kann auch sein, dass wieder ein Wirkungspotenzial einsetzt, und es ist sehr gut möglich, dass das, was wir in der Vergangenheit erlebt haben, dass es hundertprozentig abgelöst wird, in Zukunft auch nicht mehr so sein wird, sondern dass wir es dann mit verschiedenen Genotypen zu tun haben werden. Vor diesem Hintergrund möchte ich für die recht spezifische Gruppe der Menschen mit hämatologischen Krebserkrankungen insbesondere den medical need hervorheben. Das ist eine Gruppe, die zu einem gewissen Teil von den Entwicklungen nicht so profitiert hat, wie der Rest der Bevölkerung, insbesondere diejenigen, die kein Impfansprechen auch Langzeit entwickeln können. Diese Gruppe hat einen hohen medical need, vor allem deshalb, weil sie die Gruppe ist, die das Virus ganz besonders schlecht loswird und sehr lange damit zu tun hat, sehr lange dadurch verschiedenste negative Konsequenzen hat. Das heißt, diese Gruppe möchten wir erstens besonders gut schützen und zweitens besonders rasch antiviral behandeln. Da spielen die monoklonalen Antikörper eine Rolle. Warum nun besonders die monoklonalen Antikörper? Weil drittens diese Gruppe oft eine Komedikation hat, die potenziell andere Therapeutika schwierig machen vom Interaktionsprofil. Das gilt nicht für alle. Man kann auch andere antiviralen Substanzen gut einsetzen. Aber der Benefit der monoklonalen Antikörper in der Verabreichung, in der Verträglichkeit ist hier prinzipiell sehr groß. Das wollte ich für den medical need dieser Substanzklasse an sich noch einmal zu bedenken geben. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank. – Jetzt habe ich die erste Frage von Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung. Bitte schön, Frau Bickel.

Ja, vielen Dank. – Ich habe gerade bei den Klinikern herausgehört, dass wir nicht in die Glaskugel schauen können, wie sich die einzelnen Varianten entwickeln. Aber vielleicht können Sie trotzdem eine Prognose wagen. Wir haben eine vorherrschende Variante, das ist Omikron, und hiergegen sind diese Substanz oder diese Antikörper nicht wirksam. Für wie wahrscheinlich halten Sie es, dass sich aus Omikron noch einmal eine Variante entwickelt, gegen die das Medikament wirksam sein wird?

Frau Bickel, Sie stellen Fragen!

Ich wollte es gern noch an die Kliniker richten, bitte.

Ja, ich wollte das nicht beantworten, deshalb habe ich gesagt: Sie stellen Fragen! Ich wollte jetzt die Klangschale hier bedienen, aber Herr Fätkenheuer äußert sich und gibt ein prognostisches Urteil ab.

Das wird er definitiv nicht tun, weil das wirklich reinste Spekulation ist, und darauf können wir uns nicht verlassen.

Herr Fätkenheuer, waren Sie fertig?