Oral hearing: Dupilumab (Neues Anwendungsgebiet: Asthma bronchiale, 6 bis 11 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben wieder Anhörungstag und beginnen mit Dupilumab, neues Anwendungsgebiet, jetzt schweres Asthma bei Kindern zwischen sechs und elf Jahren. Wir haben hierzu schon mehrere Verfahren gehabt. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 8. Juli dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, als Fachgesellschaften die Deutsche Atemwegsliga, die Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie, die Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin, die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie, als weitere pharmazeutische Unternehmer LEO Pharma GmbH, AstraZeneca, GlaxoSmithKline und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Sanofi müssten anwesend sein Herr Denis Azabdaftari, Frau Zietze, Frau Dr. Atenhan und Herr Dr. Klaus, für die Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie Frau Professor Gappa und Herr Professor Hamelmann, für die Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin Herr Professor Kopp, für die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie Frau Professor Lau, für die Deutsche Atemwegsliga Herr Dr. Kardos, für LEO Pharma Herr Dambacher und Frau Dr. Link, für AstraZeneca Frau Glinzer und Frau Surmund, für GlaxoSmithKline Frau Weihing und Frau Heinemann – Frau Heinemann? – Fragezeichen –, für den vfa Herr Rasch. Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung des Wirkstoffs im neuen Anwendungsgebiet zu adressieren. Danach treten wir in die Frage-und Antwortrunde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das mache ich gern, Herr Professor Hecken.

Ja, bitte schön. Dann haben Sie das Wort, Frau Zietze.

Danke schön, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, die Nutzenbewertung für Dupilumab in der Indikation schweres Asthma bei Kindern zwischen sechs und elf Jahren diskutieren zu können. Zunächst möchte ich Ihnen gern unsere Delegation vorstellen. Wir haben uns heute hier in Berlin zusammengefunden. Mit mir im Raum sind Frau Dr. Atenhan, sie verantwortet die Medizin im Bereich Immunologie und Atemwege, Herr Azabdaftari und Herr Dr. Klaus waren maßgeblich für das Nutzendossier und die Stellungnahme verantwortlich. Mein Name ist Henny Zietze, ich leite den Bereich Evidenzbasierte Medizin bei Sanofi. Wir sprechen heute über schweres, unkontrolliertes Asthma, eine Erkrankung, die grundsätzlich für die Betroffenen sehr belastend ist. Bei Kindern – das können Sie sich leicht vorstellen – ist die Krankheitslast ebenfalls gravierend. Wenn Kinder aufgrund schwerer Exazerbationen des Asthmas in die Notaufnahme gebracht werden oder längere Zeit im Krankenhaus bleiben müssen, stellt das für sie und ihre Eltern eine enorme Belastung dar. Dazu können die Asthmasymptome unter anderem zu Problemen beim Durchschlafen führen. Die Kinder sind weniger belastbar, können an Aktivitäten nicht im selben Maße teilnehmen wie ihre Altersgenossen und werden deshalb oft ausgegrenzt. Dank stetiger Forschung eröffnen sich zunehmend bessere Therapiemöglichkeiten für betroffene Kinder; dennoch sind die therapeutischen Möglichkeiten bei schwerem Asthma nach wie vor begrenzt. Bisher wurden deshalb häufig dauerhaft hochdosierte inhalative Kortikosteroide, kurz: ICS, eingesetzt. Diese sind zwar wirksam, jedoch gerade in der Langzeitanwendung mit gravierenden Nebenwirkungen verbunden. Insbesondere können sie das Körperwachstum negativ beeinflussen. Mittlerweile stehen für die von schwerem Asthma betroffenen Kinder Therapieoptionen mit monoklonalen Antikörpern zur Verfügung. Vor Dupilumab waren bereits zwei Biologika verfügbar, diese sind jedoch in unterschiedlichen spezifischen Patientenpopulationen zugelassen und nicht für alle Kinder mit schwerem Asthma einsetzbar. Dupilumab ist im Anwendungsgebiet schweres Asthma bei Kindern für eine breite Patientenpopulation zugelassen, nämlich für schwer betroffene Kinder ab sechs Jahren mit einer zugrunde liegenden Typ-2-Inflammation, charakterisiert durch erhöhte Werte von Eosinophilen im Blut oder durch erhöhte fraktionierte ausgeatmete Stickstoffmonoxidwerte, kurz FeNo-Werte. Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Dupilumab wurden in einer doppelblinden randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie, der Studie VOYAGE, mit über 400 Kindern über 52 Wochen nachgewiesen. In diese Studie wurden Kinder eingeschlossen, die trotz mitteloder hochdosiertem ICS und einer weiteren Kontrollmedikation keine Asthmakontrolle erreichten. Die Kinder mussten unter anderem im Jahr vor Studieneinschluss eine Hospitalisierung oder den Einsatz von systemischen Kortikosteroiden oder einen Besuch in der Notaufnahme aufgrund ihrer Asthmasymptome erfahren haben. Die Studie VOYAGE vergleicht Dupilumab plus Hintergrundtherapie mit Placebo plus Hintergrundtherapie. Als Hintergrundtherapie waren mitteldosierte ICS plus eine weitere Kontrollmedikation oder hochdosierte ICS plus eine weitere Kontrollmedikation erlaubt. Als Kontrollmedikation waren dabei lang wirksame Beta-2-Sympathomimetika, kurz: LABA, lang wirksame Muskarinrezeptor-Antagonisten, kurz LAMA, Leukotrienrezeptor-Antagonisten, kurz: LTRA, sowie Methylxanthine vorgesehen. Die Mehrzahl der Patienten wurde mit ICS und LABA behandelt. Der Einsatz von LAMA war in der Studie erlaubt, er war jedoch damals nicht etabliert. Die Hintergrundtherapie und die Eskalationsmöglichkeiten entsprachen dem zum Zeitpunkt der Studienplanung gültigen medizinischen Stand und setzen aus Sicht von Sanofi die zweckmäßige Vergleichstherapie des G-BA hinreichend um. In der Studie VOYAGE wurde bei den eingeschlossenen Kindern die Rate der Asthma-Exazerbationen um 59 Prozent gesenkt. Sie mussten damit aufgrund ihres Asthmas seltener in die Notaufnahme oder ins Krankenhaus und seltener mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden als die Kinder im Kontrollarm. Sie erreichten auch eine bessere Kontrolle ihres Asthmas. Der ACQ 5, ein etabliertes Instrument zur Messung der Asthmakontrolle, verbesserte sich statistisch signifikant und klinisch relevant im Vergleich zum Kontrollarm. Dies gilt ebenso für die Lebensqualität. Auch hier zeigten sich in der Studie statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für die Kinder im Dupilumab-Arm. Damit steht nun mit Dupilumab eine innovative Therapieoption zur Verfügung, die einen erheblichen Zusatznutzen in patientenrelevanten Endpunkten zeigen konnte. Diese eindrücklichen Ergebnisse sind jedoch leider in der Nutzenbewertung nicht berücksichtigt worden. Die Generierung belastbarer Evidenz bei Kindern zwischen sechs bis elf Jahren, insbesondere mit dem eher seltenen Krankheitsbild schweres unkontrolliertes Asthma ist schwierig. Mit der Studie VOYAGE ist für Dupilumab qualitativ hochwertige Evidenz aus einer doppelblinden RCT für diese Altersgruppe verfügbar. Limitationen bei der Umsetzung der zVT in der Studie wurden von Sanofi proaktiv beschrieben und auch dargelegt, weshalb die vom G-BA festgelegte zVT nach Ansicht von Sanofi hinreichend umgesetzt ist. Wir sehen die Studie deshalb weiterhin als für die Nutzenbewertung geeignet an. – Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stehen jetzt gern für die Diskussion zur Verfügung.

Ganz herzlichen Dank, Frau Zietze, für diese Einführung. Damit sind wir beim zentralen Problem, VOYAGE bewerten oder nicht, zVT umgesetzt oder nicht. Ich habe drei Fragen an die Kliniker, die auf das eingehen, was in den Stellungnahmen ein Stück weit zum Ausdruck gebracht wurde. Die erste Frage ist: Wie hoch ist aus Ihrer Sicht der Anteil an Kindern mit schwerem Asthma im Anwendungsgebiet von Dupilumab, für die eine Behandlung mit Omalizumab infrage kommt? Sie haben in Ihren Stellungnahmen gesagt, dass es eine relativ kleine Gruppe wäre. Dann würde uns interessieren, wie in der klinischen Praxis der Therapieerfolg bei Kindern mit schwerem unkontrolliertem Asthma durch die Eskalation mit Tiotropium eingeschätzt wird. Als letzte Frage: Welchen Stellenwert für die Therapieentscheidung hat die exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion? Auch hierzu ist einiges geschrieben worden. Könnten Sie uns dazu einige Anhaltspunkte geben? Die Fragen gehen ausdrücklich an die Kliniker. – Wer möchte dazu etwas sagen? – Bitte im Chat eine Wortmeldung. – Frau Professor Lau, bitte.

Ich möchte nicht Frau Gappa zuvorkommen, vielleicht Frau Gappa zuerst. Sie hatte ihre Hand nicht per Zeichen, sondern quasi real gehoben. – Monika, mach Du zuerst, und ich schaue einmal, dann kommt Matthias, jetzt kommen alle.

Moment einmal. Ich wäre dankbar, wenn Sie das im Chat machen. Ich habe nur zwölf Bilder vor mir, und wenn jemand die Hand hebt, den ich nicht vor mir sehe, haben wir Pech gehabt. – Sie haben jetzt die Wortmeldungen verteilt. Wer beginnt?

Frau Gappa würde ich sagen. Ich habe nichts zu sagen, aber ich würde es vorschlagen.

Danach Frau Lau, Herr Kopp, Herr Kardos, und dann schauen wir einmal, wer noch etwas sagen möchte. Herr Hamelmann hat sich auch gemeldet. – Okay, bitte schön.

Vielen Dank. – Ich spreche für die Gesellschaft Pädiatrische Pneumologie und in meiner Eigenschaft als Sprecherin der AG Asthma. Wir haben uns die VOYAGE-Studie im Vorfeld angeschaut und in unserer Stellungnahme bereits zu den Fragen, die Sie gerade gestellt haben, Stellung genommen. Ich würde das noch einmal bekräftigen. Aus der VOYAGE-Studie ist es so, dass man nach den Daten, die enthalten sind, annehmen kann, dass ungefähr ein Fünftel der Kinder für eine Omalizumab-Therapie infrage kämen, das heißt, dass die anderen entweder aus dem IgE-Indikationsspektrum herausfallen oder die perenniale Sensibilisierung nicht aufweisen oder bei den Jugendlichen die Lungenfunktionskriterien nicht erfüllen, sodass ein wesentlicher Anteil, nämlich drei Viertel bzw. vier Fünftel der in die Studie eingeschlossenen Probanden nicht für eine Omalizumab-Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie in Betracht käme. Das andere, was wir ausgeführt haben, ist, dass eine Studie, in die Omalizumab mit aufgenommen würde, nicht denkbar ist, weil eine Doppeltherapie mit Biologika weder jemals durchgeführt noch vertretbar wäre, sodass diese Option eigentlich ausgeschlossen ist. Die letzte Frage, die Sie gestellt haben, war zur Anwendung der LAMAs, sprich: Tiotropium, in der Pädiatrie. Das ist eine zusätzliche Option, aber die Wirksamkeit ist sicherlich auch auf eine Untergruppe beschränkt, wie jede Kombination von Antiasthmatika jeweils bei einigen Patienten wirkt oder nicht wirkt. Das ist in mehreren Studien gezeigt worden. Wir können nach den Daten, die aus dem Register „Schweres Asthma“ zur Verfügung stehen, sagen, dass wiederum maximal ein Fünftel der Kinder dort dauerhaft mit einem LAMA behandelt ist. Es ist keine Therapie, die für die Mehrheit der Patienten wirksam infrage kommt.

Herzlichen Dank, Frau Professor Gappa. – Jetzt habe ich Frau Professor Lau, Herrn Professor Kopp, Herrn Dr. Kardos und Herrn Professor Hamelmann. – Bitte schön, Frau Lau.

Vielen Dank. – Ich schließe mich der Vorrednerin an, gerade in Bezug auf die Eligibility für Omalizumab. Das ist in der Tat eine Subgruppe, längst nicht alle Kinder mit schwerem unkontrolliertem Asthma. Zu der Ausführung von Tiotropium-Bromid: Es ist so, dass das eigentlich sehr selten auf dem Weg zu Stufe 5 oder 6 noch einen spürbaren Benefit bringt, wenn ein Asthma schlecht kontrolliert ist, auch Patienten allein von der Adhärenz, wenn sie sehr viele inhalative Medikamente haben, eher kapitulieren. Die meisten Patienten kommen gut mit einem Kombinationspräparat plus Notfallspray klar. Wenn Sie noch ein drittes oder gar viertes Medikament nehmen, ist das oft nicht unbedingt regelmäßig. Das muss man sagen. Zum FeNo: Das war eine weitere Frage, die Sie gestellt haben. Es ist so, dass bei dem schweren Asthma, sofern mittel- oder hochdosiert inhalative Steroide eingesetzt werden oder sich der Patient auch einmal selbst mit Steroiden systemisch therapiert, oft der FeNo-Wert nicht mehr so hoch ist, wie vielleicht am Anfang, als man die Diagnose gestellt hat. Das heißt, er ist im Grunde genommen ein guter Wert, um zu schauen, ob der Patient seine Medikamente überhaupt nimmt, aber ich glaube, dass das einen im Verlauf eines schweren Asthmas nicht mehr ganz zuverlässig leiten kann.

Ganz herzlichen Dank, Frau Professor Lau. – Jetzt Herr Professor Kopp, dann Herr Kardos, Herr Hamelmann und danach eine Frage von Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung. Bitte schön, Herr Kopp.

Ich spreche für die GPA. Ich möchte mich meinen Vorrednerinnen anschließen. Der Anteil der Patienten, die mit Omalizumab hätten behandelt werden können, liegt bei etwa 20 Prozent. Mir ist noch wichtig, zu betonen, und das steht im ersten Satz der Asthma-Definition von GINA und der nationalen Versorgungsleitlinie, dass Asthma eine heterogene Erkrankung ist. Wir können also nicht alle Patienten sozusagen nach dem gleichen Muster behandeln, und gerade für das schwere Asthma gibt es einen klaren medical need, dass wir verschiedene Therapieoptionen brauchen. Deshalb schließen wir uns, wie in der Stellungnahme betont, nicht der Bewertung des IQWiG an. Für die zweite Frage wollte ich noch darauf hinweisen, dass für die LAMAs gezeigt werden konnte, dass es zu einer Verbesserung der Lungenfunktion kommt. Effekte auf die Asthma-Kontrolle oder die Asthma-Exazerbation konnten für die LAMAs nicht gezeigt werden. Das ist aus meiner Sicht ein wichtiger Hinweis. Das schwere Asthma ist nicht durch die Anzahl an Medikamenten definiert, sondern wie in der Definition festgehalten, hoher Bedarf an inhalativen Kortikosteroiden, hochdosiert. Das ist für einen Großteil der Patienten, die in der VOYAGE-Studie eingeschlossen sind, für über 80 Prozent, gegeben. Deshalb verstehen wir vonseiten der GPA nicht, warum die Studie VOYAGE nicht zur Nutzenbewertung von Dupilumab herangezogen worden ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Kopp. – Jetzt Herr Dr. Kardos, bitte.

Ich spreche für die Deutsche Atemwegsliga. Ich bin Erwachsenen-Mediziner, der viel seltener als die Vorredner Kinder behandelt. Ich möchte das Statement unterstreichen. Asthma ist eine heterogene Erkrankung. In meinen Worten bedeutet das, dass keinesfalls alle Kinder auf das hervorragende Medikament Omalizumab ansprechen. Es gibt Responder, es gibt Superresponder, es gibt welche, die gar nicht ansprechen, sodass für die Behandlung dieser Kinder immer noch eine Lücke bleibt. Dasselbe gilt im Großen und Ganzen für LAMAs, wobei die Datenlage für LAMAs im Hinblick auf die Vermeidung von Exazerbationen bei Kindern im Gegensatz zu den Erwachsenen deutlich schlechter oder nicht vorhanden ist. Ich denke, das sind wichtige Punkte. Der nächste Punkt ist eher aus Sicht des Erwachsenen-Mediziners. Wenn ich Kinder mit acht, neun und zehn Jahren behandele, weiß ich, dass ein Großteil dieser Kinder ein Leben lang Asthma haben wird, und diese Kinder werden, wie es heute aussieht, ein Leben lang inhalative Steroide nehmen. Wir wissen, dass die inhalativen Steroide in der Langzeitanwendung Nebenwirkungen haben, was wir vor 20 Jahren vielleicht in dieser Deutlichkeit nicht wussten. Insofern ist es ein Therapieziel, bei den Kindern hochdosierte inhalative Steroide zu vermeiden. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Kardos. – Herr Professor Hamelmann, dann Frau Bickel, KBV, Frau Göppel, GKV-SV, und Frau Preukschat vom IQWiG. – Bitte schön, Herr Hamelmann.

Guten Morgen in die Runde! Vielen Dank, dass ich mich hier auch äußern darf. Ich möchte mich den Vorrednern, insbesondere den pädiatrischen, sehr gerne anschließen und kurz auf Ihre erste Frage eingehen. Sie fragten nach der Häufigkeit des Problems. Wir haben in Deutschland den großen Vorteil, dass wir im German Asthma Net das weltweit größte Register mit schwerem Asthma etablieren konnten, das mittlerweile auch international Patienten einschließt. Deshalb haben wir einen sehr guten Überblick. Völlig richtig ist, zu sagen, dass das schwere Asthma, das wirklich echte schwere Asthma, nicht auf Compliance- oder Adhärenzproblemen beruht, sondern ein biologisches Phänomen ist. Es ist eine seltene Erkrankung. Genaue Schätzungen kann Ihnen auch das Register nicht liefern. Wir reden von einem, maximal zwei Prozent der Kinder mit Asthma. Auf der anderen Seite wissen wir, dass Asthma die häufigste chronische Atemwegserkrankung in dieser Altersklasse ist, zwischen 8 und 12 Prozent, je nach Altersgruppe, die Sie betrachten. Wir reden nicht von wenigen Kindern. Diese wenigen Kinder, die schweres Asthma haben, sind letztendlich für etwa 80 bis 90 Prozent der Kosten im Gesundheitswesen verantwortlich, die durch Asthma im Kindesalter hervorgerufen werden. Das heißt, schweres Asthma ist ein großes Problem, nicht nur auf individueller Basis, sondern auch für das Gesundheitswesen. Der Ausfall an Schule, die Schulwiederholungen, die Hospitalisierungen, die ungeplanten Arztkontakte etc. belasten Patienten, Eltern und das Gesundheitswesen in hohem Maße. Deshalb ist es erforderlich, diese Patientengruppe gut behandeln zu können. Mit einer Eskalation in immer höhere inhalative Steroiddosen erreichen wir vor allem eines, dass die Nebenwirkungsrate höher wird. Die Dosis eines mittelhoch dosierten ICS auf ein hochdosiertes ICS zu erhöhen, bringt nur noch etwa fünf Prozent mehr Effektivität, erhöht aber die Nebenwirkungsrate auf etwa 30 bis 50 Prozent. Das heißt, in meinen Augen ist es bereits unethisch, wenn man sagt, alle diese Kinder müssen sozusagen bis ans Ende der Möglichkeiten mit Hochdosis-ICS behandelt werden. Hier ist sehr wichtig, was wir schon erwähnt haben: Nicht jedes Kind reagiert auf die Eskalation gleichermaßen. Das heißt, wir brauchen unbedingt eine gewisse Variabilität in der Möglichkeit, zu eskalieren. Hier ist Dupilumab anders als viele andere Medikamente besonders geeignet, die schweren Asthmatiker im Kindesalter zu behandeln. Warum? Weil wir wiederum aus den Registerdaten wissen, dass etwa 85 bis 87 Prozent der Kinder in dieser Altersklasse mit schwerem Asthma eine Typ-2-Entzündung aufweisen. Insofern ist es ein hervorragend geeignetes Medikament, um hier steroidsparend und nebenwirkungssparend Kinder zu behandeln, die besonders betroffen sind. Zu Ihrer Frage nach Vergleichbarkeitsstudien: Das wurde gesagt. Eine Omalizumab-Mitbehandlung mit Dupilumab schließt sich aus, ist nicht zugelassen. Eine Vergleichsstudie mit Omalizumab wäre eine Möglichkeit gewesen, ist aber eine sehr große und sehr aufwendige Studie, die man aufgrund der geringen Patientenzahlen wahrscheinlich fast nicht realisieren kann. LAMA ist nur für einen Bruchteil der Patienten ein förderlicher Zusatz in der Medikation, um die Lungenfunktion zu verbessern, kann aber nicht die Asthma-Kontrolle oder die Lebensqualität verbessern. Insofern möchte ich die Vorredner unterstützen und sagen, diese Studie ist hervorragend geeignet, um eine Vergleichbarkeit oder eine Bewertung von Dupilumab für die Behandlung dieser Patienten zuzulassen. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Hamelmann. – Jetzt habe ich Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung. Bitte schön, Frau Bickel.

Vielen Dank. – Ich habe trotzdem noch eine Frage. Das waren Patientinnen und Patienten, also Kinder, die in der Vergangenheit eine Exazerbation hatten, die eine orale Kortikosteroidgabe oder eine Notfallaufnahme im Krankenhaus erforderten. Was ich nicht verstehe, ist: Wir haben Patienten, und hier waren 85 Prozent der Patienten schon auf hochdosierten ICS, und sie haben ein LABA bekommen. Was würden Sie in der Praxis machen, wenn die nach wie vor unzureichend kontrolliert sind? Das Stufenschema NVL gibt zusätzlich Montelukast. Ich weiß, dass es in der Stufe 5 nicht zugelassen ist. Aber welchen Stellenwert hat Montelukast? Was mich an dieser Studie stört, ist, dass überhaupt keine Anpassung möglich war. Ich würde Sie aus der Praxis gern fragen: Würden Kinder, die im letzten Jahr eine Exazerbation hatten, die so unzureichend war, dass orale Steroide gegeben werden mussten, wirklich weiterhin nur auf einer Kortikosteroidtherapie und LABA belassen, oder würden Sie nicht wenigstens einmal Montelukast oder LAMA ausprobieren?