Oral hearing: Glucarpidase (Verringerung toxischer MTX-Plasmakonzentrationen; Kinder ≥ 28 Tage und Erwachsene)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind in der Anhörung zum Wirkstoff Glucarpidase, Indikation verzögerte Ausscheidung von Methotrexat oder Risiko einer Methotrexat-Toxizität. Basis der heutigen Anhörung, die ein Orphan betrifft, ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 15. Juli dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer, Herr PD Dr. Stefan Schwartz von der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie der Charité, dann eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, dann medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer SERB müssten anwesend sein Herr Wegmann, Frau Dr. Gallardo, Frau Dr. Thomas und Herr Dr. Udo Werner, als Dolmetscher Frau Zweyrohn und Herr Bentürk, Herr Professor Wörmann, Herr Dr. Schwartz, von medac Herr Bahr, vom BPI Frau Hinkelmann und Herr Anton sowie Herr Dr. Rasch vom vfa. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach gehen wir in die Frageund-Antwortrunde. – Nur zur Information: Für die englisch sprachigen Teilnehmer ist eine Simultanübersetzung vorgesehen. Ich sehe eine Wortmeldung von Herrn Wegmann. Ich nehme an, Sie machen das. Sie haben das Wort, Herr Wegmann.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einführenden Worte. Mein Name ist Thomas Wegmann, ich bin Geschäftsführer der SERB-GmbH hier in Deutschland und auch für Österreich und die Schweiz zuständig. Wir freuen uns, dass wir heute zum ersten Mal die Möglichkeit haben, an einer mündlichen Anhörung teilzunehmen. Gern möchten wir mit Ihnen über den Zusatznutzen von Glucarpidase diskutieren. Die EMA hat das Medikament Voraxaze mit dem Wirkstoff Glucarpidase am 11. Januar 2022 zugelassen. Es wird angewendet zur Verringerung toxischer Methotrexat-MTX-Plasmakonzentrationen bei Erwachsenen und Kindern ab dem Alter von 28 Tagen mit verzögerter Ausscheidung von MTX oder wenn das Risiko einer MTX-Toxizität besteht. Bevor ich fortfahre, möchte ich Ihnen gern meine Kollegen vorstellen. Zum einen haben wir Dr. Eva Gallardo, sie ist Group Head of Medical Affairs bei der Firma SERB BTG, dann Dr. Emma Thomas, sie ist Director Clinical Science für die Firma SERB BTG, und zum Letzten Dr. Udo Werner. Er ist als selbstständiger Berater im wissenschaftlichen Bereich für die Firma SERB tätig. In meiner Einleitung werde ich kurz das Anwendungsgebiet von Glucarpidase, den Wirkmechanismus und die Auswirkungen toxischer MTX-Plasmakonzentrationen auf Patientinnen und Patienten und den Zusatznutzen von Glucarpidase beschreiben. Vorab möchte ich erwähnen, dass Glucarpidase 2003 den Orphan Drug-Status erhalten hat, der 2021 verlängert wurde. Glucarpidase wurde bereits 2012 von FDA in den USA zugelassen, und damit besteht lange Erfahrung mit der Anwendung von Glucarpidase. In verschiedenen onkologischen Erkrankungen wird Hochdosis-MTX als Chemotherapeutikum eingesetzt. Bei den meisten Patienten, die mit Hochdosis-MTX behandelt werden, sinken die MTX-Konzentrationen nach Ende der Infusion rasch ab, jedoch kann bei einem sehr kleinen Teil der Patientinnen und Patienten die MTX-Ausscheidung verzögert sein. Trotz engmaschiger Überwachung und adäquater Anwendung von primär präventiven Therapieoptionen können jedoch lebensbedrohliche MTX-Toxizitäten auftreten, die für diese schwerkranken Krebspatientinnen und -patienten zusätzlich eine starke Belastung darstellen. Die Gabe von Glucarpidase stellt häufig die letzte, schnellste und effektivste Möglichkeit zur Senkung des toxischen MTX-Spiegels dar. Den Ausgangspunkt einer verzögerten MTX-Illumination stellt eine Nierenschädigung in Form einer MTX-bedingten Nephrotoxizität dar. Initial manifestiert sich diese Nierenschädigung als asymptomatisch erhöhte MTX-Plasmakonzentration und/oder als Erhöhung des Serumkreatinins, und das kann bis zu einem akuten Nierenversagen voranschreiten. Dabei kann diese verzögerte MTX-Illumination initial das einzige Anzeichen einer Nierenschädigung sein. Als Folge einer solchen verzögerten MTX-Ausscheidung sind vor allem das Knochenmark, die gastrointestinalen Schleimhäute und andere Gewebe toxischen Mengen von MTX verlängert ausgesetzt. Dies kann eine schwere lebensbedrohliche Toxizität hervorrufen: Leukopenie, Neutropenie, Mukositis, Hepatitis. Es handelt sich hier also um eine sehr seltene, lebensbedrohliche und unvorhersehbare Notfallsituation, in der sich die Patientinnen und Patienten befinden. Die häufigsten Gründe für Todesfälle, die auf toxischer Konzentration von MTX beruhen, sind Sepsis oder andere schwere Infektionen. Glucarpidase ist eine Carboxypeptidase und inaktiviert Methotrexat durch Spaltung in die inaktiven Metaboliten Glutamat und Damba. Die Spaltprodukte werden hauptsächlich über die Leber ausgeschieden. Aufgrund ihrer erheblichen Molekülgröße passiert Glucarpidase nicht die Zellmembran und hebt daher die intrazellulären antineoplastischen Wirkungen des hochdosierten MTX nicht auf. Es beeinflusst oder unterbricht daher nicht das eigentliche Therapieziel der Hochdosis-MTX-Therapie. Glucarpidase ist in der Lage, die toxische Konzentration von MTX nach Hochdosis-MTX-Gabe wirksam und schnell zu senken. Dies konnten wir in den Daten der gepoolten Analyse sehen, die wir im Modul 4 präsentieren. Bei Erwachsenen und bei Kindern konnten innerhalb von 15 Minuten Reduktionen der MTX-Plasmakonzentration von in etwa 98 Prozent erreicht werden. Bei mehr als 60 Prozent der Patienten konnte unter bzw. gleich ein Mikromol pro Liter MTX-Plasmakonzentration bis zu acht Tagen nach der ersten Glucarpidase-Gabe nachgewiesen werden. Abschließend möchte ich den Blick auf die Patientinnen und Patienten richten, die aufgrund der ursächlichen Krebserkrankung und der daraus resultierenden notwendigen Chemotherapie unmittelbar in eine lebensbedrohliche Lage geraten und die Hoffnung auf eine effektive Fortsetzung ihrer onkologischen Therapie verlieren können. Für diese schwerkranken Patienten, Erwachsene, Kinder und auch Babys, ist die Therapie mit Glucarpidase organerhaltend, lebensverlängernd und möglicherweise letztendlich lebensrettend. – Wir freuen uns auf die folgende Diskussion, und hiermit würde ich mein Eingangsstatement beenden.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Wegmann. – Ich habe die erste Frage an die Kliniker. Einige haben im Stellungnahmeverfahren vorgetragen, dass es wünschenswert gewesen wäre, auch die Symptomatik der MTX-Toxizität zu messen. Deshalb daran anknüpfend meine Frage: Inwieweit ist der MTX-Serumspiegel klinisch aussagekräftig? Korrespondiert der Serumspiegel mit entsprechenden Symptomatiken, oder wie korrelieren diese beiden Punkte, damit wir uns ein Bild machen können? – Herr Wörmann, Sie waren der erste. Bitte schön.

Vielleicht mache ich kurz die Einführung. Der wichtige Punkt ist hier: Es geht – das passt vielleicht sogar zum Beginn dieser Sitzung – nicht um die direkte Wirksamkeit, sondern um ein Nebenwirkungsmanagement. Das ist für uns deshalb so wichtig, weil hochdosiertes Methotrexat dominierend in kurativen Ansätzen eingesetzt wird. Das heißt, es geht darum, dass Patienten durch diese Therapie – entweder Sarkome, Lymphome, Leukämien – eine deutlich verbesserte Überlebenschance haben. Dann ist es umso wichtiger, dass es nicht eine Langzeittoxizität oder sogar eine Mortalität durch die Therapie gibt. Die Substanz – das wurde eben dargestellt – war von der FDA schon vor zehn Jahren zugelassen, aber in Deutschland kennen wir sie auch schon seit fast 20 Jahren. Sie war nie in einem Zulassungsverfahren, aber die erste Studie, die in Deutschland durchgeführt wurde, ist als Erstautor von Herrn Schwartz durchgeführt worden. Deshalb hat Herr Schwartz hier eine Doppelfunktion. Er hat sich selbst mit einer Stellungnahme gemeldet, ist aber auch an unserer Stellungnahme beteiligt. Deshalb würde ich diese Frage jetzt gern an ihn weiterleiten, weil er in 20 Jahren ein Experte geworden ist.

Dann machen wir das doch. Herr Schwartz, lassen Sie uns an Ihrem Wissen teilhaben.

Vielen Dank. – Was ich bei Hochdosis-Methotrexat-Therapien immer am wichtigsten finde, zu bemerken: Es ist wie viele andere konventionelle Chemotherapien eine Substanz mit einer sehr engen therapeutischen Breite. Das heißt, wir haben eine sehr hohe Gefahr von Toxizität, aber es ist die einzige Chemotherapie, bei der wir ein therapeutisches Drugmonitoring machen, das heißt, wo wir bei jedem Patienten mindestens zweimal, sogar eher häufiger, die Serumspiegel bestimmen und die Therapie danach steuern. Das ist ganz wichtig. Es ist allgemein vollkommen akzeptiert, dass eine verzögerte Ausscheidung, das heißt, verlängerter, erhöhter Serumspiegel, mit Toxizität korreliert. Man steuert die Leucovorin-Gaben nach dem Spiegel, wobei das Leucovorin – das ist in manchen Schriftwerken etwas missverständlich ausgedrückt – selber null Einfluss auf den Methotrexat-, Serum- oder Blutspiegel hat. Das heißt, das Leucovorin antagonisiert nur in den Zellen die Wirkung von Methotrexat bzw. Methotrexat-Glutamaten. Es ist vollkommen klar, dass ein erhöhter Spiegel nach einer gewissen Zeit oder ein verzögerter Abfall des Blutspiegels mit einer erhöhten Toxizität korreliert. Was wir in unserer Studie – das liegt sicherlich an der begrenzten Fallzahl – nicht haben herausarbeiten können, ist, dass eine frühere Intervention mit dem Enzym ein besseres Outcome bedingt. Die Amerikaner haben da sehr viel größere Fallzahlen. Da ist die Studie von Frau Wiedemann vom Nationalen Krebsinstitut. Sie haben zeigen können, dass die letalen Verläufe von Patienten, die nach Hochdosis-Methotrexat in ein Nierenversagen gegangen sind und spät mit dem Enzym behandelt wurden, ein schlechteres Outcome hatten. Das war zwar kein primärer Endpunkt, aber es ist immerhin ein Hinweis dafür, dass das, wenn man das Enzym einsetzt, möglichst früh kommen sollte, sprich: innerhalb der ersten 48 Stunden. Das ist bisher das Dilemma gewesen, das Enzym war auf schwierigen Wegen verfügbar. Es hat oft sehr lange gedauert, bis es zum Patienten kam und dadurch keine frühzeitige Behandlung möglich war. Aber grundsätzlich: Spiegel korreliert mit Toxizität, das ist common sense in der Onkologie, in der Hämatologie. Was vielleicht auch wichtig ist: Das Leucovorin wird dann entsprechend den Spiegeln höhergesetzt, und es gibt Daten aus der Pädiatrie, das habe ich in der Stellungnahme erwähnt, dass es, wenn man mehr Leucovorin gibt, das Outcome der malignen Grunderkrankung wahrscheinlich ungünstig beeinflusst.

Herzlichen Dank, Herr Schwartz. – Gibt es Fragen? – Frau Afraz, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Ich habe eine Frage an Sie, Herr Dr. Schwartz und Herr Wörmann. Bei dem Endpunkt klinische Reduktion von Methotrexat haben wir in den Stellungnahmen gelesen, dass es für Sie ein klinisch relevanter Endpunkt ist. Sie sind auch auf den Endpunkt zum Rebound zur Methotrexat-Konzentration eingegangen. Ich wollte nachfragen, inwiefern der für Sie ein sehr relevanter Endpunkt ist, ob Sie uns das noch einmal erklären, darlegen können. – Danke schön vorab.

Danke schön. – Herr Schwartz, Sie haben als Erster das Wort.

Das geht im Grunde genommen in die gleiche Richtung. Es ist nicht überraschend, dass es bei Patienten mit dem Enzym, das eine Halbwertszeit von ungefähr sechs bis zwölf Stunden hat, wenn das Enzym abklingt, aus dem tiefen Gewebe kommt, eine Rückverteilung gibt. Natürlich ist dieser klinisch relevante Endpunkt einer Rückverteilung sehr arbiträr definiert worden. Aber man muss irgendwo einen Punkt setzen. Es gibt sehr wenige Patienten, die nach Enzymgabe durch einen Rebound einen höheren Spiegel als 1 entwickeln. Das sind Spiegelbereiche, die man mit Leucovorin gut antagonisieren kann. Insofern ist die Definition dieses CIR, finde ich, sehr vernünftig und pragmatisch gewählt und sicherlich auch relevant.

Danke schön, Herr Schwartz.

Vielleicht nur noch eine Anmerkung: Es gibt Patienten, die zum Zeitpunkt der Intervention sehr hohe Spiegel haben. Das heißt, da bewegt man sich bei Werten von 80 bis 100.

Herr Wörmann, Ergänzungen? – Nein. Danke schön. – Gibt es weitere Fragen? – Keine? – Doch. Jetzt haben wir Frau Passon und Herrn Hälbig.

Ich habe eine Frage an SERB, und zwar geht es um die definierte Wide-Target-Population, die Sie im Modul 4 des Nutzendossiers vorgelegt haben. Diese setzt sich entsprechend der Angaben in Ihren Unterlagen aus Personen zusammen, die eine einzelne Dosis Glucarpidase bekommen haben und 50 Einheiten pro Kilo mit einer Spanne von 48 bis 52 Einheiten und eine dokumentierte verzögerte MTX-Elimination aufwiesen. Mir ist aus den Unterlagen nicht ganz klargeworden, wie diese verzögerte MTX-Elimination konkret für diese Population definiert war. Orientiert sich das an der Definition, die auch der Target-Population im EPAR zugrunde liegt, oder liegen dem andere Werte zugrunde? Könnten Sie dazu bitte noch einmal ausführen? – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Passon. – Wer möchte das beantworten?

Lassen Sie mich das bitte kurz intern klären, dass wir hier schauen, wobei ich mir nicht ganz sicher bin, ob – –

Frau Thomas müsste es eigentlich – –

Genau. Ich hoffe, es klappt, dass sich Emma Thomas dazu äußert.

Herr Werner hat sich jetzt gemeldet. – Wir hören Sie nicht, Herr Werner. Sie müssen sich entmuten.

Entschuldigung. – Ich war gerade parallel im Chat mit Emma Thomas und Eva Gallardo, die leider die Übersetzung nicht hören können. Das wäre eine typische Frage für die Klinikerin, Frau Emma Thomas, die ich nicht ad hoc beantworten kann. Es tut mir leid, dass wir diese technischen Probleme haben.