Oral hearing: Tebentafusp (Uveales Melanom, HLA-A*02:01-positiv)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir machen weiter mit den Anhörungen, wie das montags üblicherweise der Fall ist. Wir sind jetzt in der Anhörung zu KIMMTRAK. Es wird angewendet als Monotherapie bei der Behandlung von HLA-positiven erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem uvealem Melanom. Wir haben es mit einer Orphan-Bewertung zu tun. Es geht um die Markteinführung des Wirkstoffes. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 1. August dieses Jahres. Zu der haben Stellung genommen der pharmazeutische Unternehmer Immunocore Ireland Ltd., als Fachgesellschaften die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie, die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft und der Berufsverband der Augenärzte sowie die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, als weiterer pharmazeutischer Unternehmer MSD Sharp & Dohme und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir auch heute Wortprotokoll führen und das dokumentiert sein muss. Für den pharmazeutischen Unternehmer, für Immunocore Ireland, sind zugeschaltet Herr Dr. Walzer, Herr Dr. Fuhr, Frau Dr. Wolf und Herr Krenberger, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann, für die ADO Herr Professor Dr. Weichenthal und Frau Professor Dr. Hassel, für die DOG Herr Professor Dr. Ziemssen – Herr Professor Dr. Dr. Bechrakis ist nicht eingeloggt –, für MSD Herr Dr. Braun und Frau Dr. Pfitzer sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand eingeloggt, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pU die Möglichkeit geben, aus seiner Sicht einführend zum Wirkstoff und zur Dossierbewertung auszuführen. Anschließend würden wir in die Frageund-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für Immunocore? – Bitte schön, Herr Walzer, Sie haben das Wort.

Besten Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, den therapeutischen Zusatznutzen unseres Orphan-Arzneimittels KIMMTRAK mit dem Wirkstoff Tebentafusp heute mit Ihnen zu diskutieren. Mein Name ist Stefan Walzer, ich bin Gesundheitsökonom und vertrete als Berater den Antragsteller Immunocore. Mit mir im Team sind Dr. Martin Fuhr, zuständig für klinische Fragen, Frau Dr. Alexandra Wolf, ebenfalls für klinische Fragen zuständig, und Sebastian Krenberger, zuständig für Fragen zum Dossier, insbesondere der Epidemiologie, Kosten und Patientenzahlen. Immunocore ist ein aufstrebendes, forschendes Unternehmen, welches aus einem Spin-off der Universität Oxford in Großbritannien entstanden ist. Der Fokus der Forschung liegt dabei auf innovativen T-Zell-Rezeptor-Therapien, wie wir sie mit Tebentafusp heute besprechen. Weshalb sind wir heute hier? Sie haben es einleitend schon gesagt. In der bisherigen … [akustisch nicht zu verstehen] hatten wir es schon ganz kurz ausgeführt. Tebentafusp ist eine Therapie von seltenen Erkrankungen, welche ab 1. April 2022 die Marktzulassung von der europäischen Kommission für die Immunotherapie bei der Behandlung von HLA-A*02:01positiven erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem uvealem Melanom, auch bezeichnet als Aderhautmelanom, erhalten hat. Das Medikament wurde unter dem Handelsnamen KIMMTRAK zugelassen und steht deutschen Patienten seit dem 1. Mai 2022 zur Verfügung. Im Rahmen des Zulassungsverfahrens durch die EMA hat das CHMP dem Antrag von Immunocore auf ein beschleunigtes Verfahren stattgegeben, weil das Produkt als von großem Interesse für die öffentliche Gesundheit angesehen wurde. Dies wurde damit begründet, dass in der angegebenen Indikation ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht und die für Tebentafusp vorgelegten Daten belegen, dass das Arzneimittel unter dem Gesichtspunkt der öffentlichen Gesundheit von großem Interesse ist. Darauf möchte ich im Folgenden näher eingehen. Das Aderhautmelanom gehört zur Gruppe der okulären Melanome. Es ist eine seltene Krebserkrankung. Primäre Tumore gehen von den Pigmentzellen der Aderhaut, des Ziliarkörpers oder der Iris des Auges aus. Das Aderhautmelanom ist eine Erkrankung, die bei erwachsenen Patienten zu den häufigsten malignen Tumoren mit Ursprung am Auge zählt, im europäischen Vergleich – das hatten wir schon ausgeführt – mit einer durchschnittlichen Inzidenz von etwa 5 Fällen pro 1 Million postuliert. In etwa 50 Prozent aller Fälle entstehen trotz einer angemessenen, patientenindividuell durchgeführten Behandlung metastatische Absiedlungen. Beim Aderhautmelanom erfolgt die ausschließlich hämatogene Metastasierung zu 90 Prozent in der Leber und selten in anderen viszeralen Organen, beispielsweise der Lunge, der Knochen oder der Haut. Dies ist dadurch zu begründen, dass das Aderhautmelanom im Gegensatz zum kutanen Melanom keinen Zugang zum Lymphgefäßsystem hat. Die Prognose bei diesen Patientinnen und Patienten ist sehr schlecht. Das mediane Gesamtüberleben beträgt je nach Referenz um die 12 Monate. Die Ein- bzw. Zwei-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug nach der Entdeckung von Metastasen vor der Einführung von Tebentafusp gerade einmal 43 bzw. 8 Prozent. Zur Behandlung des metastasierenden Aderhautmelanoms existierte vor der Einführung von Tebentafusp keine zugelassene Standardtherapie, und es liegen international keine einheitlichen Behandlungsleitlinien vor. Behandlungsoptionen für fortgeschrittene Stadien der Erkrankung werden weitgehend off Label vom kutanen Melanom übernommen. Sie sind mit einer sehr schwachen Evidenzbasis und damit zusammenhängend einer fehlenden Zulassung verbunden. Wie Sie feststellen können, sind die Therapiemöglichkeiten somit stark eingeschränkt, und es besteht aktiver Bedarf an effektiven Therapieoptionen. Mit Tebentafusp steht erstmalig eine wirkungsvolle Therapie zur Verfügung, die einen nachgewiesenen beträchtlichen Effekt auf das Gesamtüberleben dieser Patienten und Patientinnen hat, erstmals mit einem medianen Gesamtüberleben von knapp zwei Jahren, nachgewiesen trotz der geringen Fallzahlen in einer qualitativ hochwertigen randomisierten, kontrollierten Studie. Sicherlich erwähnenswert ist auch die Tatsache, dass wir trotz Orphan-Drug-Status ein vollständiges Dossier, basierend auf einer RCT und im Vergleich mit der vom G-BA definierten zVT, eingereicht haben. Zu Ihrer Bewertung der Studiendatenlage hatten wir bereits ausführlich schriftlich Stellung genommen. Nichtsdestotrotz möchte ich kurz auf die Hauptergebnisse der RCT eingehen. Bezüglich der Sicherheit von Tebentafusp ist festzuhalten, dass die meisten unerwünschten Ereignisse, insbesondere Zytokinfreisetzungssyndrom und Hautausschlag, zu Beginn der Behandlung auftreten. Wir sprechen hier von den ersten drei bis vier Verabreichungen. Sie nehmen danach an Häufigkeit und Intensität ab. Insgesamt handelt es sich bei Tebentafusp um ein relativ sicheres Medikament. Die Abbruchquote lag bei der RCT bei 3,3 Prozent, womit wir eine der niedrigsten Abbruchquoten im Bereich der Onkologika vorweisen konnten. Bei der Lebensqualität lässt sich zumindest eine Tendenz zugunsten von Tebentafusp erkennen. Wie im Modul 4 des Dossiers dargelegt, stellt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben bei einer Tebentafusp-Behandlung ein medianes Gesamtüberleben von 21,7 Monaten gegenüber der zVT mit einem eindrucksvollen Hazard Ratio von 0,51 dar. In einem neuen Datenschnitt vom April dieses Jahres, den wir zusammen mit unserer schriftlichen Stellungnahme eingereicht haben, konnten diese eindrücklichen Ergebnisse bestätigt werden. Für diesen Endpunkt haben wir daher einen erheblichen Zusatznutzen, für die Gesamtbetrachtung einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet. Wir freuen uns auf die weitere Diskussion und erwarten nun Ihre Fragen.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Walzer, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an den pU; vielleicht können uns auch die Kliniker helfen. Im Anwendungsgebiet des Wirkstoffs sind Patienten enthalten, die ein inoperables Aderhautmelanom haben. In den Studien sind jedoch keine inoperablen Patientinnen und Patienten eingeschlossen worden. Können Sie hierzu vielleicht die Ratio erläutern? Vielleicht können die Kliniker auch etwas dazu sagen: Sind die noch seltener als die ohnehin seltene Population? Wer vom pU kann dazu etwas sagen? – Herr Dr. Fuhr, bitte schön.

Unser Kenntnisstand ist, dass tatsächlich der Anteil dieser Patienten sehr gering ist. Es liegt eine seltene Erkrankung vor. Da wir davon eine kleine Subgruppe haben, wäre aus der Studie aus statistischen Gründen keine Aussage für diese Gruppe treffbar gewesen.

Herzlichen Dank. Das war auch meine Vermutung. – Frau Professor Hassel, dazu.

Ich kann ergänzen. Das ist wirklich eine verschwindend kleine Gruppe von Patienten. Ich denke, es ist übertragen, wie wir es üblicherweise beim kutanen Melanom machen: Wenn ein Melanom nicht resezierbar ist, sollte es einer Systemtherapie zugänglich sein. Das ist das Argument gewesen, das mit einzufassen. Aber es sind verschwindend wenige Patienten.

Ganz herzlichen Dank. – Ich habe noch eine formale Frage an den pU. Sie hatten von der EMA die Auflage, im August 2021 einen Datenschnitt vorzulegen. Den haben Sie jetzt im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens nachgereicht. Wieso ist er nicht schon mit dem Dossier vorgelegt worden?

Das Problem war tatsächlich, dass wir noch keinen kompletten Studienreport vorliegen hatten und wir intern die Diskussion hatten, was wir am besten einreichen. Zu diesem Zeitpunkt war es so, dass wir den Studienbericht für den etwas früheren Datenschnitt hatten, den wir eingereicht hatten. Zur schriftlichen Stellungnahme hatten wir das komplette Paket verfügbar.

Herzlichen Dank. – Herr Professor Ziemssen, bitte schön.

Ich wollte zu dem Punkt der Operabilität kurz Stellung nehmen. Das ist etwas, worüber wir als Fachgesellschaft nicht so glücklich sind, weil das nicht so klar definiert ist und im klinischen Alltag bei den Patienten Verunsicherung schaffen kann. Wir haben am Auge die besondere Situation, dass die Entscheidung, ob ein Tumor operabel ist, unter verschiedenen Gesichtspunkten gesehen werden kann. Heißt es operabel für den Erhalt der Sehkraft? Da gibt es durchaus Tumore, die so zentral liegen, dass jede Art von Behandlung zu einer Verschlechterung führt, und deshalb, wenn sie zum Beispiel einer Protonentherapie oder einer anderen Brachytherapie nicht zugänglich sind, nur beobachtet werden. Hingegen ist die Situation, dass das eine vitale Indikation ist, dass Schmerzen oder das Überleben davon abhängen, dass man das Auge nicht enukleieren könnte, also den Augapfel entfernen könnte, so extrem selten, dass ich mich frage: Wenn Sie selber sagen, in der Statistik kann man keine Aussage machen, wieso wird das überhaupt in die Indikation oder in das Label aufgenommen? Ich weiß, dass es auch bei der FDA sprachlich das semantische „inoperabel“ oder „metastasiert“ gibt, aber nüchtern muss man festhalten: Die Studien beschreiben allein das metastasierte Aderhautmelanom.

Danke schön, Herr Professor Ziemssen. – Herr Professor Wörmann.

Ich wollte nicht in diese inhaltliche Frage hineingehen. Mir ging es um den Punkt mit den nachgereichten Daten. Wir haben hier eine relativ lebhafte Diskussion, wie Sie merken, weil verschiedene Fachgebiete beteiligt sind, die Ophthalmologen, die Dermatologen, die mit dem Melanom sehr viel Erfahrung haben, und wir. Es ist ziemlich nervig, wenn die Daten, die Sie einreichen, uns nicht verfügbar sind. Die nachgereichten Daten sehen wir nicht. Wir haben diskutiert. Wir haben unter uns intensiv diskutiert, was eine gute Vergleichstherapie ist. Wir haben uns die Daten angeschaut. Jetzt hören wir, dass es neue Daten gibt. Ich kann es nicht ändern, aber ärgerlich ist es trotzdem.

Danke schön, Herr Wörmann. – Fragen, bitte, seitens der Bänke oder der PatV. – Herr Jantschak, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Wie Sie angemerkt haben, liegen jetzt mit der Stellungnahme neue bzw. aktualisierte Daten aus dem Datenschnitt August 2021 vor. Ich frage mich, warum Sie auf die Kritik der FB Med nicht eingegangen sind und keine Time-to-Event-Analysen für die Gesamtraten der Kategorie Nebenwirkungen vorgelegt haben, SUEs, schwere UEs, wie das letzten Endes in den AMNOG-Verfahren üblich ist, sondern sich anscheinend nur auf die AESIs konzentriert haben.

Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Fuhr, bitte.

Die von Ihnen angesprochenen Analysen liegen leider nicht vor. Das heißt, dazu können wir auch weiterhin keine Stellung beziehen. Sie liegen uns schlichtweg leider nicht vor. Sie haben recht, dass umfangreiche Analyse immer gewinnbringend ist und dass man so etwas in Zukunft sicherlich anstreben sollte. Aber wir können das zum jetzigen Zeitpunkt nicht liefern.

Danke schön. – Herr Jantschak, Nachfrage? – Wir nehmen das zur Kenntnis.

Ja, wir nehmen das zur Kenntnis. Ich verstehe nur nicht, warum Sie diese Analysen nicht selber durchführen. Es sind ja Ihre Daten. Sie sagen, sie liegen Ihnen nicht vor.

Möchten Sie ergänzen, Herr Fuhr?

Ich kann Ihre Frage komplett verstehen, nicht die Wertung davor. Es ist grundsätzlich schon beantwortet. Es ist ein bisschen das Problem von kleinen Unternehmen. Wir haben die Daten nicht auf unserem Rechner. Das heißt, es gibt verschiedene Zuständigkeiten, verschiedene Leute und Abteilungen, die dafür wiederum zuständig sind. Teilweise sind, so blöd es klingt, manche Analysen vorrangig, beispielsweise solche, die sich noch im Zulassungsprozess befinden, USA, Europa etc., und wir konnten diese Analysen teilweise nicht durchführen. Wir hatten in der Stellungnahme schon ausgeführt, warum – das war auch die interne Diskussion – die Analysen so nicht durchgeführt wurden. Die Idee dahinter war, dass die Follow-up-Zeit zwischen den beiden Behandlungsarmen ähnlich lang war. Das hatten wir in der schriftlichen Stellungnahme ausgeführt. Dementsprechend wurde intern zumindest teilweise die Meinung vertreten, dass kein zusätzlicher Erkenntnisgewinn zu erwarten gewesen wäre.