Oral hearing: Brolucizumab (Neues Anwendungsgebiet: diabetisches Makulaödem)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses am Montag, dem Anhörungstag. Wir beschäftigen uns jetzt mit einem neuen Anwendungsgebiet von Brolucizumab: Visusbeeinträchtigung infolge eines diabetischen Makulaödems. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Juli dieses Jahres, zu der zum einen der pharmazeutische Unternehmer Novartis Pharma GmbH Stellung genommen hat. Als weitere pharmazeutische Unternehmer haben Bayer Vital GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG und Roche Pharma AG Stellung genommen, außerdem als Fachgesellschaften die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft und der Berufsverband der Augenärzte Deutschlands in einer gemeinsamen Stellungnahme sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir müssen zunächst die Anwesenheit feststellen. Für Novartis Pharma, also den pU, sind Herr Dr. Wasmuth, Frau Finkes und Frau Dr. Figueroa zugeschaltet. Ich weiß nicht, wie es ausgesprochen wird; vielleicht helfen Sie uns.

Der erste Nachname Maslanka ist einfacher!

– Dann nehmen wir den; das erleichtert mir das weitere Vorgehen. – Ebenfalls für Novartis ist Frau Dr. Eichinger zugeschaltet. Außerdem sind Herr Ziemssen und Herr Professor Pauleikhoff von der DOG zugeschaltet, Frau Dr. Berning und Frau Dr. Pfeiffer von Roche, ebenso Frau Waldeck von Boehringer. Frau Ustyugova von Boehringer scheint zu fehlen. Weiter sind Herr Prosche und Frau Caruso von Bayer zugeschaltet, und Herr Rasch vom vfa ist auch immer noch treu dabei. – Dann frage ich: Ist noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, auf den Wirkstoff im neuen Anwendungsgebiet und die Dossierbewertung einzugehen. Anschließend werden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. – Machen Sie das, Herr Wasmuth?

Ja, genau, das übernehme ich heute.

Dann bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrte Damen und Herren! Ich darf mich zunächst einmal für die Einladung zur heutigen Anhörung zu Brolucizumab bedanken und zu Beginn zunächst mein Team vorstellen. Wir sind heute zu viert hier. Auf der einen Seite haben wir Frau Dr. Eichinger für die Statistik, Frau Dr. Maslanka für die Medizin und Frau Finkes für Dossier und Gesundheitsökonomie. Mein Name ist Timo Wasmuth, ich glaube, den meisten bekannt. Ich bin bei Novartis verantwortlich für AMNOG-Dossiers. Sie haben es bereits gesagt, Herr Professor Hecken: Heute geht es um Brolucizumab, und zwar bei erwachsenen Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems. Das sind Patienten, die schweren Diabetes haben, und in der Folge können eben Erkrankungen an den Nieren, an den Nerven, aber auch an den Augen auftreten. Die Erkrankung kann zu sehr starken Sehbeeinträchtigungen und sogar zur Erblindung führen. Für die Patienten bedeutet das Makulaödem deshalb eine außerordentlich hohe Belastung. In meinem Eingangsstatement möchte ich drei Punkte ansprechen. Zum Ersten. Wir wollten höchste Ansprüche an die Evidenz erfüllen. Das heißt, wir haben zwei Schwesterstudien durchgeführt, die Studien KITE und KESTREL. Sie waren die Basis für eine Metaanalyse. Im zweiten Punkt möchte ich darauf eingehen, wie die Ergebnisse dieser Metaanalyse zu Sehschärfe und Lebensqualität waren. Im dritten Punkt möchte ich darstellen, dass sich eben auf Basis dieser Evidenz auch der Zusatznutzen für Brolucizumab zeigt, und zwar bei den Nebenwirkungen im Bereich der Nieren und der Harnwegserkrankungen. Gerade die Auswirkungen auf die Nieren sind bei Patienten mit schwerem Diabetes doch besonders bedeutsam. Zunächst zum ersten Punkt, zur Evidenzgrundlage. Der G-BA hat eine zVT bestimmt, und wir haben zu dieser zVT zwei Schwesterstudien durchgeführt, beide als RCT. Diese Konzeption ermöglichte es, eine Metaanalyse zu machen. Das heißt, wir erreichen hier den höchsten Evidenzgrad und haben eine sehr sichere Datengrundlage. Zum zweiten Punkt, den Ergebnissen zur Sehschärfe und zur Lebensqualität. Zunächst zur Sehschärfe. Die Verbesserung der Sehschärfe war in beiden Studienarmen vergleichbar. Gemessen wurde die Sehschärfe immer anhand der bestkorrigierten Sehschärfe. Außerdem zeigt die Metaanalyse auch hinsichtlich der Lebensqualität in beiden Armen eine vergleichbare Verbesserung. Gemessen wurde die Lebensqualität anhand des Fragebogens VFQ 25. Mein dritter und letzter Punkt betrifft nun den Zusatznutzen bei den Nebenwirkungen. Wir sehen bei Brolucizumab in der Metaanalyse einen statistisch signifikanten Vorteil bei Nebenwirkungen. Dieser Vorteil zeigt sich genau bei den Auswirkungen auf Organe, die bei den Diabetern ganz besonders in Mitleidenschaft gezogen sind, nämlich bei der System Organ Class Nieren- und Harnwege. Gerade für die Patienten mit schwerem Diabetes ist dies auch hochgradig bedeutsam. Dieser signifikante Vorteil von Brolucizumab ist eben auch gut medizinisch begründbar. Im Kern geht es darum, dass Brolucizumab kompakt geformt ist. Welche Konsequenzen hat das nun? Zum einen wirkt es gezielt im Auge und damit dort, wo es wirken soll; zum anderen ist damit auch eine schnellere systemische Clearance verbunden. Das heißt, der Wirkstoff wird schneller aus dem Körper entfernt und führt damit potenziell zu wenig systemischen Nebenwirkungen. Die kompakte Molekülgröße hat aber noch einen zweiten Vorteil. Dadurch sind hohe Konzentrationen von Brolucizumab gezielt im Auge erreichbar. Brolucizumab führt also zu einer hohen Durchdringung der Retina, die Flüssigkeit wird besser reduziert, und dies erlaubt die Injektionsintervalle zu verlängern. Es ist also möglich, dass der Patient weniger Injektionen bekommt. Lassen Sie mich zusammenfassen. Durch die Studien KITE und KESTREL und deren Metaanalyse konnten wir einen sehr hohen Evidenzgrad für die Nutzenbewertung liefern. Es hat sich gezeigt, dass Brolucizumab die Sehschärfe und die Lebensqualität in vergleichbarem Ausmaß wie die zVT verbessert. Den Zusatznutzen leiten wir aufgrund einer geringeren Rate an Nebenwirkungen bei den Nieren- und Harnwegserkrankungen unter Brolucizumab ab. – Vielen Dank zunächst für die Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Herr Wasmuth, für diese Einführung. Sie haben das Stichwort „Nebenwirkungen“ genannt. Sie rekurrieren insbesondere auf die Nieren- und Harnwegserkrankungen. Meine Frage geht jetzt an die beiden klinischen Experten, Herrn Professor Ziemssen und Herrn Professor Pauleikhoff. Wir kennen ja den Rote-Hand-Brief vom November 2021, in dem auf erhöhte Raten nichtinfektiöser intraokularer Entzündungen und anderes hingewiesen worden ist. Deshalb meine Frage: Handelt es sich bei diesen nichtinfektiösen intraokularen Entzündungen aus Ihrer Sicht um gut behandelbare, reversible Nebenwirkungen, oder sind sie für die Betroffenen mit bleibenden Einschränkungen verbunden? Für mich ist in diesem Zusammenhang auch bedeutsam, dass die EMA in der jetzigen Zulassung keine besonderen Vorkehrungen gefordert hat, um diesen zu begegnen. Außerdem würde mich interessieren, anknüpfend an das, was Herr Wasmuth eben gesagt hat, ob sich das Nebenwirkungsprofil von Brolucizumab über die genannten intraokularen Entzündungen hinaus von Aflibercept oder Ranibizumab unterscheidet. Herr Wasmuth hat darauf hingewiesen, dass aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmens hier Vorteile, bezogen auf Nebenwirkungen im Bereich von Nieren- und Harnwegserkrankungen, festzustellen seien. Mich würde interessieren, ob Sie das bestätigen können und wie Sie den Stellenwert von Brolucizumab gegenüber Aflibercept und Ranibizumab insgesamt einschätzen. Also noch mal: Sind diese intraokularen Dinge irgendwie zu händeln, oder muss man da extrem vorsichtig sein, und wo gibt es ansonsten signifikante Unterschiede? – Wer möchte beginnen? – Herr Ziemssen, Sie; dann fangen wir mit Ihnen an.

Also, die Entzündungsthematik ist schon so, dass, wenn wir vorsichtig auf die Studiendaten schauen, das Bild sehr dem ähnelt, was wir auch schon aus den Diskussionen hinsichtlich der Makuladegeneration kennen. Man kann grundsätzlich sagen, dass wir zwar schon aufgrund der Sensitivität und auch der frühen Maßnahmen da weniger schlimme, bleibende irreversible Schädigungen im klinischen Alltag sehen, dass aber trotz dieser kleinen Raten durchaus im Einzelfall eine okklusive Vaskulitis oder eine foudroyante Entzündung auch mit einer bleibenden irreversiblen Sehbeeinträchtigung einhergehen kann. Deshalb würden wir das jetzt nicht grundsätzlich als weniger ernstzunehmende Nebenwirkung sehen, sondern das ist durchaus etwas, was auch mit den Patienten besprochen werden muss und was auch im Moment jedenfalls bei der Indikation diabetisches Makulaödem nicht grundsätzlich anders zu sein scheint als bei der vorhergehenden Indikation. Insofern ist es schon so, dass man aufgrund des Deltas der nichtinfektiösen Entzündung, das wir in den Studien sehen, vorsichtig sein muss. Ich möchte da nur noch einmal daran erinnern, dass man diese Problematik überhaupt erst nach den Zulassungsstudien seinerzeit identifiziert hatte. Das war also etwas, was erst in der klinischen Anwendung so richtig deutlich wurde, und erst bei der Rückschau auf die Studiendaten wurde es dann bestätigt und wurde deutlich, dass das Signal schon da war. Nichtsdestotrotz ist es sicherlich so, dass auch Vorteile mit der Substanz verbunden sind, wenn man gerade initial mit relativ langen Behandlungsintervallen arbeiten kann. Hinsichtlich Ihrer weiteren Frage in Richtung Nutzen oder geringeres Nebenwirkungsspektrum nur im Nieren- und Harnwegsbereich wäre ich recht vorsichtig; denn wir wissen zum Teil, dass diese Einordnungen nach der MedDRA-Klassifikation über verschiedene Erkrankungsbilder recht bunt gemischt sind. Meines Wissens gibt es zumindest jetzt, abgesehen von dieser theoretischen Rationale – wir haben mit dem Single-Chain-Molekül eine niedrige Bioverfügbarkeit und eine rasche Clearance –, ansonsten keine robuste Validierung, dass man zum Beispiel Signale hat, dass die eGFR oder belastbare Nierenparameter sich in dieser Studiengruppe unterschieden haben.

Herr Professor Pauleikhoff.

Vielleicht darf ich kurz das ergänzen, was Herr Ziemssen schon sagte. Ich glaube auch, dass die Ärzte dadurch, dass man weiß, dass bei Brolucizumab so etwas auftreten kann, hinsichtlich der intraokularen Nebenwirkungen vorsichtiger werden, sprich: auch häufiger nachgucken, was sie vielleicht früher weniger getan haben, um etwas früher zu erkennen und dann frühzeitig mit Steroiden und Ähnlichem dem entgegenzuwirken und vielleicht auch das Medikament absetzen. Ich glaube, diese Rate von 1 Prozent derjenigen, die in diese Richtung reagieren, scheint in allen Studien immer wieder aufzutauchen und hängt, wie gesagt, mehr von dem Molekül und der Immunogenität ab und weniger mit der Kleinheit des Moleküls zusammen: Weil es so klein ist, verursacht es bei einigen mehr solche Immunreaktionen. Wer das bekommt oder nicht, das lässt sich vorher nicht ganz klar herauszubekommen. Hinsichtlich des Systemischen kann ich mich auch nur Herrn Ziemssen anschließen. Nehmen wir es einmal andersherum: Es sind ja schon Riesenanalysen mit Aflibercept und Ranibizumab gelaufen, was letztlich als Nebenwirkungsprofil da ist. Die etwas höheren systemischen Level, die durch die geringere oder langsamere Clearance aus dem Blut nachher auftauchte, hat eigentlich nicht zu Signalen geführt, dass das irgendwie gegenüber Kontrollgruppen höher war. Ich weiß wirklich nicht, ob das so vergleichbar ist, was da quasi gemessen worden ist: dass zwischen Nieren- und Harnwegserkrankung jetzt Unterschiede auftauchten, die letztlich mit der besseren Clearance in Verbindung zu bringen sind, oder umgekehrt zu sagen, eine langsamere Clearance bewirkt hier höhere Raten. Also, Signale gegenüber Kontrollen mit höheren Signalen sind mir wenigstens nicht bekannt, sind aber in den bisherigen Sicherheitsanalysen – natürlich bei den Zulassungsstudien, aber natürlich auch hinterher bei Beobachtungsstudien – viel untersucht worden, aber nie aufgetaucht. Deshalb kann ich das nicht so genau einordnen.

Jetzt hat sich Novartis gemeldet. Ich weiß nicht, wer es ist. – Frau Maslanka, bitte.

Ja, wir verstehen die Bedenken bezüglich der intraokularen Entzündungen. Das Thema Sicherheit ist auch für Novartis ein wirklich wichtiges Thema; da schauen wir sehr genau hin und sind auch immer transparent mit den Daten umgegangen. Die Daten für die altersbedingte Makuladegeneration sind bekannt. Heute reden wir ja über den Zusatznutzen von Brolucizumab beim diabetischen Makulaödem, und hier zeigt die Metaanalyse der KITE- und der KESTREL-Studie keine sicherheitsrelevanten Nachteile bei Brolucizumab. Wir haben mit Brolucizumab hier ein neues, kompaktes Molekül, was auf der einen Seite, wie Herr Professor Ziemssen schon gesagt hat, weniger Injektionen ermöglicht und auf der anderen Seite in der Metaanalyse der zwei großen Studien KITE und KESTREL auch einen Zusatznutzen bei den unerwünschten Ereignissen in den Nieren- und Harnwegen gezeigt hat.

Jetzt hat sich zunächst einmal Frau Kunz vom GKV-SV gemeldet.

Ich habe auch noch eine Frage zu den intraokularen Nebenwirkungen. Es gibt ja die Studie KINGFISHER, die auch in den Stellungnahmen erwähnt wurde. Sie bezieht sich auch auf das Anwendungsgebiet, das jetzt hier beraten wird. Unsere Fragen sind: Gibt es dazu schon Daten? Ist die Studie schon abgeschlossen? War da schon der finale Datenschnitt, und wenn Ja, wann war er? Gibt es aus dieser Studie Ergebnisse zu den intraokularen Nebenwirkungen?

Frau Maslanka.

Ja, genau, es gibt die Studie KINGFISHER. Zur Einordnung: Diese Studie lief auch mit Brolucizumab bei Patienten mit diabetischem Makulaödem. Sie hatte ein fixes Vier-Wochen-Intervall von Brolucizumab. Die Studie ist auch schon abgeschlossen, und hier wurden keine Nachteile bei den unerwünschten Ereignissen berichtet.

Frau Kunz, okay?

Ja, vielen Dank!

– Danke. – Frau Preukschat, IQWiG.

Ich habe zuerst noch eine Frage an die Kliniker. Sie hatten in Ihrer Stellungnahme auch beschrieben, dass die in den Studien beobachtete Abbruchrate nicht dem entspricht, was Sie in der Versorgung sehen. Ich hatte das so verstanden, dass diese Rate in der Versorgung deutlich höher liegt. Vielleicht könnten Sie das gleich noch einmal genauer ausführen und vielleicht auch noch etwas zu Folgendem sagen: Ich vermute, dass es eben auch an diesen intraokularen Entzündungen liegt, dass die Therapie abgebrochen wird. Falls es an etwas anderem liegt, würde mich das natürlich auch noch sehr interessieren. Als Nächstes würde ich gerne noch etwas zu dem vermeintlichen Vorteil in der SOC Nierenerkrankungen sagen. Wir sehen diesen Vorteil nicht und haben ihn auch aus verschiedenen Gründen in der Dossierbewertung nicht beschrieben. Zum einen ist das Ausmaß nicht mehr als geringfügig, was bei uns bei nicht schwerwiegenden UE ein wichtiger Punkt ist. Zum anderen fragen wir uns wirklich, wie aussagekräftig dieser Vorteil ist. Wir haben uns also die Ereignisse noch einmal genau angeguckt, die unter Aflibercept in der Studie vermehrt auftreten. Wir sehen dort mehr diabetische Nephropathien. Da müsste man unseres Erachtens ganz genau auf die Begleitmedikation in den Studien gucken. Dieser Vorteil in der SOC ist ja vornehmlich durch die Studie KITE getrieben; da sehen wir durchaus Unterschiede in den verabreichten Begleitmedikationen, die bei uns einfach die Fragen aufwerfen, inwieweit es hier denkbar ist, dass tatsächlich durch Brolucizumab Vorteile in der diabetischen Nephropathie bestehen. Daran haben wir große Zweifel. Das andere PT, was unter Aflibercept in der Studie KITE häufig auftritt, ist die Proteinurie. Dazu merke ich noch einmal an: Das sind in der Regel einfach Laborwerterhöhungen, die wir aus den eben genannten Gründen ergänzend auch gar nicht als patientenrelevant erachten würden. Vielleicht könnte zum einen der Hersteller noch einmal bestätigen, dass es diese beiden PT sind – das haben wir den Studienberichten entnommen –, Proteinurie und diabetische Nephropathien, die maßgeblich anscheinend zu diesem beobachteten Vorteil in der SOC Niere beitragen. An die Kliniker hatte ich vorab die Frage zu den Abbrüchen. Vielleicht könnte hier auch noch eine weitere ergänzende Einschätzung erfolgen, inwieweit es irgendwie plausibel klingt, dass Brolucizumab weniger Nephropathien und weniger Proteinurien erzeugt.