Oral hearing: Abemaciclib (Neues Anwendungsgebiet: Mammakarzinom, HR+, HER2-, früh mit hohem Rezidivrisiko, Adjuvanz, Kombination mit endokriner Therapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel. Wir sind im Stellungnahmeverfahren Abemaciclib, neues Anwendungsgebiet Mammakarzinom HR+ und HER2, frühes Stadium mit hohem Rezidivrisiko, adjuvante Therapie. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Juli dieses Jahres. Darüber wollen wir diskutieren. Stellungnahmen haben eingereicht Lilly als pharmazeutischer Unternehmer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme, Novartis, Pfizer, Roche und Sanofi, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Jetzt kommt die Anwesenheitskontrolle, weil das im Wortprotokoll dokumentiert sein muss. Für Lilly sind zugeschaltet Frau Professor Dr. Kretschmer, Herr Dr. Stoffregen, Herr Dr. Langer und Frau Wohlleben, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Frau Professor Dr. Lüftner, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Emons und Herr Professor Dr. Mühlbauer, von Sanofi Herr Dos Santos Capelo und Frau Atenhan, von Novartis Frau Dr. Handrock und Frau Dr. Kreuzeder, von Roche Frau Dr. Missbach und Frau Dr. Luig, von MSD Herr Strueß und Frau Gau, von Bristol Herr Nekola und Frau Dr. Hartmann, von Astra Frau Specht und Frau Schulz, von Pfizer Frau Dzieran und Herr Kullack sowie vom vfa Herr Dr. Rasch. Frau Dr. Kretschmer, Sie haben das Wort zur Einführung, bitte.

Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Wie Sie schon gesagt haben, Herr Hecken, sind wir heute mit einer Indikationserweiterung zu Abemaciclib bei Ihnen, und zwar für den frühen Brustkrebs bei Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen, nodal-positiven Frauen mit einem erhöhten Rezidivrisiko. Damit Sie die Namen der Kollegen zusammenbekommen, die Ihnen gleich die Fragen beantworten, stellen sie sich selber vor.

Bitte.

Mein Name ist Clemens Stoffregen. Ich arbeite als Arzt in der klinischen Forschung und bin verantwortlich für die Weiterentwicklung von Abemaciclib beim Brustkrebs. Ich übergebe an Frau Wohlleben.

Guten Tag! Mein Name ist Jessica Wohlleben. Ich bin Managerin im Market-Access-Bereich und für das Produkt Abemaciclib zuständig und damit auch für das aktuelle Dossier. Ich übergebe an Herrn Langer.

Mein Name ist Frank Langer. Ich bin für Lilly für die Statistik in Europa zuständig. Damit gebe ich zurück an Frau Kretschmer.

Mein Name ist Beate Kretschmer. Ich leite die Abteilung Market Access. Die Diagnose Brustkrebs ist für Frauen eine sehr starke emotionale Belastung. Die Folgen der psychischen Belastung werden dabei häufig unterschätzt. Frauen kennen das: jedes Jahr einmal zur Vorsorge. Es ist immer die Angst im Hinterkopf: Wird es bei der Brustuntersuchung einen Befund geben, ja oder nein? Es ist nicht nur bei der Diagnose eine Belastung, sondern wir tragen das leider mit uns herum, jedes Jahr wieder. Kommt es bei Frauen – die sind vornehmlich betroffen – tatsächlich zur Diagnose Brustkrebs, handelt es sich um einen sehr schweren Einschnitt in das Leben, und zwar nicht nur bei den Patientinnen, sondern auch bei deren Angehörigen. Patientinnen haben meist Kinder im Schulalter, im Kindergartenalter, haben die ersten Schritte im Beruf gemacht, haben Lebenspläne geschmiedet, hatten den nächsten Urlaub geplant. Die Diagnose „Brustkrebs“ ist dann einschneidend. Glücklicherweise können die meisten Patientinnen in dem Stadium des frühen Brustkrebs bereits mit den aktuell vorhandenen Therapien geheilt werden. Haben die Patientinnen aber ein erhöhtes Rezidivrisiko oder ein Risiko für Fernmetastasen, sieht die Situation schon ganz anders aus. Diese entstehen vornehmlich im Zeitraum von zwei bis drei Jahren, und diese Patientinnen haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, früher zu versterben. Wenn die Rezidive und Fernmetastasen auftreten, können die Patientinnen nicht mehr geheilt werden. Sie gehen automatisch in das palliative Setting über. Ein Rezidiv bedeutet, dass der Brustkrebs zurückgekehrt ist. Ganz schnell steht die Frage im Raum: Wie lange lebe ich noch? Wie soll es weitergehen? Bei jeder Kontrolluntersuchung ist immer die Frage: Wie sieht es aus, was ist passiert, wie ist die Situation bei den Rezidiven? Patientinnen mit einem hohen Rezidivrisiko haben bei der Diagnose entweder vier oder mehr befallene Lymphknoten, oder wenn es weniger als vier sind, ist es eine Tumorgröße von 5 cm, oder aber der histologische Befund des Knotens ist bei Grad 3, das heißt stärker befallen, stärker entartet. Diese Patientinnen haben aktuell mit der endokrinen Standardtherapie eine nicht so gute Chance auf Heilung, da sie in diesem Hochrisikostatus sind. Deswegen sind neue Therapieansätze dringend erforderlich. Durch die neu zugelassene Kombination von Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie steht erstmals nach 20 Jahren eine neue Therapieoption zur Verfügung, die für die Patientinnen eine weitaus höhere Chance auf Heilung bedeutet. Das rezidivfreie Überleben, das fernmetastasenfreie Überleben sind dabei die beiden Parameter, die für die Beurteilung des Therapieerfolges absolut im Vordergrund stehen, weil wir noch so früh in der Erkrankung sind. Die von uns vorgelegten Daten der MONARCH-3 entstammen einer Phase-III-Studie. Wir hatten bei dem Datenschnitt, den wir Ihnen vorgelegt haben, im Median 28 Monate Beobachtungszeit. Das heißt, die Daten, die Ihnen bereits heute vorliegen, umfassen einen Großteil der kritischen Phase, in der sich bei diesen Hochrisikopatientinnen Rezidive entwickeln. Damit ist eine Beurteilung auf Basis des rezidivfreien Überlebens, des fernmetastasenfreien Überlebens auf Basis der eingereichten Daten bereits sehr gut möglich. Ob die Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Patientinnen mit dem frühen Brustkrebs tatsächlich überleben, wird die Zukunft zeigen. Die Nachbeobachtung für diese Studie ist auf zehn Jahre angelegt. Für die hier zur Diskussion stehenden Bewertungen haben wir Ihnen entsprechend Ihren Anforderungen drei Subgruppen vorgelegt, prämenopausal, postmenopausal und eine Männerkohorte. Aufgrund der geringen Inzidenz bei Männern haben wir Ihnen nur Daten von 19 Männern vorlegen können. Deshalb kann man diese Daten nicht für einen Beleg eines Zusatznutzens auswerten. Aber natürlich sind die Ergebnisse übertragbar. Die Ergebnisse der prä- und postmenopausalen Frauen sind überzeugend. Denn wir sehen, dass wir bereits statistisch signifikante und medizinisch bedeutsame Verbesserungen beim rezidivfreien Überleben und bei Fernmetastasen nachweisen können, und das im Vergleich zu der Standardtherapie, die seit 20 Jahren erprobt, gut angewendet, also ausgetüftelt ist, was die Behandlung der Frauen betrifft. Das Risiko für Rezidive können wir bei prämenopausalen Patientinnen um 50 Prozent, um die Hälfte, reduzieren, bei postmenopausalen Frauen um ein Viertel. Die unerwünschten Ereignisse treten auf. Sie treten insbesondere zu Beginn der Therapie auf, nehmen anschließend ab. Alle sind bekannt. Es ist kein neues Signal hinzugekommen. Sie lassen sich unter Beachtung der leitlinienbasierten Empfehlungen sehr gut behandeln. Die unerwünschten Ereignisse hatten für die Patientinnen gar keine Bedeutung. Denn wir haben in der Auswertung der patientenrelevanten Endpunkte Gesundheitszustand, Symptomatik und Lebensqualität keinen Einschnitt gesehen. Denn das würde man erwarten. Wenn eine Therapie gerade zu Beginn viel mehr unerwünschte Ereignisse im Vergleich zum Kontrollarm auslöst, hätte sich das in der Lebensqualität ausdrücken müssen. Das war hier nicht der Fall. Wenn man bei einer Standardtherapie etwas draufsetzt, ist es nicht unerwartet, dass einige Nebenwirkungen entstehen. Aber sie waren ohne Einfluss auf die Wahrnehmung der Patientinnen. In der Gesamtschau gelingt es durch Abemaciclib, das wichtige Therapieziel zu erreichen, rezidivfreies und fernmetastasenfreies Überleben signifikant zu erhöhen. Damit heißt es auch für die Patientinnen, sie haben die Hoffnung, durch die neue Therapiekombination Heilung zu erfahren. Allein die Wirksamkeit, die wir nachweisen konnten, ist ein klinischer Meilenstein. Wenn man dann noch hinzunimmt, was die Wahrnehmung „ich habe die Chance auf Heilung“ psychisch für die Patientinnen eine Entlastung bedeutet, so sehen wir für postmenopausale Patientinnen einen erheblichen Zusatznutzen und für prämenopausale einen erheblichen Zusatznutzen als gerechtfertigt an. – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Kretschmer. – Meine erste Frage geht an die Kliniker und betrifft das, was Sie, Frau Kretschmer, mit den 28 Monaten als einen Großteil der kritischen Phase bezeichnet haben, als Sie sagten: Wenn es Rezidive gibt, treten sie relativ flott auf. Das ist vom IQWiG diskutiert worden. Hier wird adressiert, dass die mediane Beobachtungsdauer in der Studie mit 28 Monaten bei einer maximalen Behandlungsdauer von 24 Monaten möglicherweise eben nicht den Großteil der kritischen Phase abdeckt, wie Sie es formuliert haben. Sowohl im EPAR wie in der Bewertung des IQWiG wird adressiert, dass aufgrund der verkürzten Beobachtungsdauer Unsicherheiten bei der Bewertung des Endpunktes Rezidive bestehen könnten. Deshalb würde mich interessieren, Herr Wörmann, Frau Lüftner, vielleicht auch Herr Mühlbauer und Herr Emons, wie Sie die vorliegenden Daten bewerten. Sind sie belastbar hinsichtlich der Vermeidung von Rezidiven, oder was wäre aus Ihrer Sicht ein minimaler Beobachtungszeitraum, um das, was Frau Kretschmer als Großteil der kritischen Phase bezeichnet hat, abdecken zu können? Ein zweiter Punkt, der mich interessieren würde, ist, dass wir im Abemaciclib-Arm der Studie eine höhere Rate schwerer therapieassoziierter Nebenwirkungen gesehen haben. Auch das hat Frau Kretschmer angesprochen. Sie hat gesagt, wenn man auf die Standardtherapie etwas obendrauf setzt, wird es belastender sein. Wir haben aber zudem bei Patientinnen und Patienten, welche Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie bekommen haben, statistisch signifikant mehr Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse gesehen. Frau Kretschmer hat es so dargestellt, als sei das okay, etwas, was auftreten würde, aber was letztlich für Patientinnen nicht relevant sei. Aber die Therapieabbrüche sprechen möglicherweise eine andere Sprache. Können Sie neben der Frage nach der Nachbeobachtungszeit erläutern, wie Sie in der vorliegenden Therapiesituation, die eine frühe ist, die Bedeutung der höheren Nebenwirkungsrate einschätzen und inwieweit Sie aufgrund der langen Behandlungsdauer und des statistisch signifikant häufigeren Abbruchs wegen unerwünschter Ereignisse in der Versorgungsrealität Probleme zum Beispiel hinsichtlich einer möglichen Therapieadhärenz erwarten? Das ist eine Frage, die man auch diskutieren muss. Also erster Punkt: 28 Monate, zweiter Punkt: Abbrüche wegen UEs. – Als Erster hat sich Herr Mühlbauer gemeldet.

Vielen Dank. – Herr Professor Hecken, Sie haben in Ihrer Einleitung schon alles zusammengefasst, was die Argumente sind, über die wir reden müssten. Ohne jeden Zweifel hat die AkdÄ eine ausgesprochen kurze schriftliche Stellungnahme abgegeben; Sie wissen, dass wir teilweise fast 30 Seiten erreichen. Das steht mit seinen 8 Seiten nicht in einem Verhältnis zur intensiven Diskussion, die wir über die Wertigkeit der vorliegenden Daten geführt haben und insbesondere, was sie für die Patientinnen bedeuten – ich glaube, wir bleiben bei Patientinnen; über die wenigen Männer müssen wir hier nicht reden – ; da kommen wir zu einer etwas anderen Einschätzung, als wir sie gerade von Frau Dr. Kretschmer geschildert bekommen haben. Die große Diskussion in unserer Arbeitsgruppe war eigentlich: Wie übersetzen sich die Begriffe – Frau Kretschmer hat sie gebracht, ich habe sie mitgeschrieben – „Wahrscheinlichkeit“, „Chance“, „Hoffnung“ am Ende in einen Benefit für die Patientinnen, und das angesichts des Nebenwirkungsprofils? Wir kommen tatsächlich zu dem Schluss, dass wir auf der einen Seite optimistisch sind. Wir sehen die Fast-Halbierung der Rezidivrate in der Fragestellung 1 und immer noch 27 Prozent in der Fragestellung 2. Das ist etwas, was kein Kliniker vom Tisch wischen kann, auch kein Theoretiker wie ich. Aber sie stehen einer völlig fehlenden Datenlage im Sinne einer Verbesserung der Mortalität gegenüber, selbst wenn der Zeitraum mit 28 Monaten mit Sicherheit zu kurz ist. Ich würde später gerne an die Kliniker weitergeben, damit sie sagen, was vielleicht der richtige Zeitraum wäre. Wir sehen nicht einmal eine Tendenz in der Mortalität. Das ist letztendlich etwas, was uns umtreibt. Das heißt, unser Zweifel war „Wahrscheinlichkeit“, „Chance“, „Hoffnung“ gegenüber echter Evidenz. Ich denke, der echten Evidenz sind wir hier alle verpflichtet. Dann sehen wir keinen Effekt auf die Mortalität. Das gibt uns doch ein bisschen zu denken, sicher bei einem optimistischen Untergrund, also einer hoffnungsvollen Grundstimmung, dass wir die Rezidivratenverringerung definitiv sehen und sehr schätzen. Man muss dem das Fehlen von Daten zur Mortalität entgegenhalten, auch, wie Sie schon beschrieben haben, Herr Hecken, die Abbruchrate wegen Nebenwirkungen. Die finde ich in einem offenen Design relativ beeindruckend, wo die Patientinnen genau mit der von Frau Dr. Kretschmer beschriebenen psychischen Belastung, dass sie durch ein Rezidiv bedroht sind, mit einem hoffnungsvollen neuen Medikament trotzdem zu einer höheren Rate die Behandlung abbrechen. Das finde ich einigermaßen bedenkenswert. Das kann man nicht vom Tisch wischen. Dementsprechend kamen wir nach langer Diskussion – das möchte ich nicht verhehlen; wir haben zum Schluss sehr viel miteinander telefoniert und in dieser Sache gesprochen –, dass wir im Moment noch – ich betone das: noch – keinen Zusatznutzen erkennen können, weil wir am Ende eines längeren Beobachtungszeitraums wissen müssen: Was kommt für die Patientinnen heraus? Zum klinischen Blick würde ich gerne an Herrn Emons weitergeben. Ich weiß nicht, ob er nach der Rednerliste sofort dran ist. Er könnte das ergänzen und sagen, wie schwer wir uns in diesem Fall die Diskussion gemacht haben. Das ist sicher nicht als ein abschließendes Urteil zu bewerten. Wir haben vielmehr gesagt: Wir empfehlen dringend eine Begrenzung auf einen relativ kurzen Zeitraum. Die Studie läuft noch, das betonen wir; das hat Frau Dr. Kretschmer auch gesagt. Das heißt, es wird einen weiteren Datenschnitt geben. Bis zu diesem Datenschnitt ist es wichtig, dass man bei der wissenschaftlichen Stange und bei der wissenschaftlichen Evidenz bleibt. Im Moment müssen wir leider sagen: Zu unserem Bedauern sehen wir keinen Zusatznutzen.

Danke schön. – Dann würde ich zunächst Herrn Emons das Wort geben.

Die Halbierung der Rezidivrate nach 28 Monaten ist sicherlich ein tolles Ergebnis und ist Anlass für große Hoffnung. Aber wenn man sich das genauer anschaut, sieht man, es ist ein Unterschied von 5 Prozentpunkten. Das heißt auf Deutsch: 95 Prozent der behandelten Frauen profitieren nicht, sondern nur 5 Prozent. Diese 5 Prozent werden nur über 28 Monate festgestellt. Wir können überhaupt nicht sagen, ob dieser Erfolg von Dauer ist, ob die Frauen wirklich geheilt sind oder ob das nur eine Verschiebung des Rezidivs um ein paar Monate ist. Auf gut Deutsch gesagt: Wir müssen dringend mehr Daten und eine längere Beobachtungszeit haben, um zu sehen, ob der Unterschied von 5 Prozentpunkten hoffentlich noch größer wird oder ob er kleiner wird oder ganz verschwindet. Wir hatten schon andere Präparate, die kurzfristig Anlass zu großer Hoffnung gaben, was nach längerer Beobachtung nicht mehr der Fall war. Hier, denke ich, sollte man vier bis fünf Jahre nehmen. Fünf Jahre sind das Übliche und sinnvoll; das hat sich bewährt. Dann kann man sagen: Das ist wirklich ein wertvolles Präparat, das die Heilungschancen vergrößert, oder es ist leider dann nicht so. Deswegen unsere Empfehlung, die ich unterstützen möchte.

Herzlichen Dank, Herr Professor Emons, für diese Ergänzung. – Herr Professor Wörmann.

Ich freue mich über diese nachdenkliche Diskussion. Ich muss allerdings klar sagen, Herr Emons, ich glaube, der Zweifel bezüglich der Umsetzung auf die Gesamtüberlebenszeit bezog sich auf die palliative Therapie beim Mammakarzinom. Ich glaube nicht, dass ich mich erinnern kann, dass wir bei der adjuvanten Situation des Mammakarzinoms in den letzten Jahren ein Präparat hatten, das sich nicht in einer Überlebenszeitverlängerung umgesetzt hätte. Ich finde es trotzdem genau richtig, wie die Diskussion jetzt läuft. Wir reden über die Risikofrauen. Die Frage war: Wie können wir sagen, ob die zwei Jahre für die Überlebenszeit oder für die Zahl an Rezidiven wirklich prädiktiv sind? Die besten Daten sind von der Early Breast Cancer Trialists‘ Group. Die sind in Studien 2005, 2011 und 2016 publiziert worden. Sie haben an einer riesigen metaanalytischen Patientenzahl gezeigt, wie die Rezidivquote beim Mammakarzinom ist, also entweder invasives Rezidiv oder Metastasierung. Ich nenne ein Beispiel als Hausnummer. Die Gruppe hatte in einer von den Tamoxifen-Metaanalysen gezeigt, dass nach zehn Jahren 30 Prozent der Frauen rezidiviert waren. Von diesen 30 Prozent waren nach fünf Jahren bereits gut 15 Prozent, also die Hälfte, rezidiviert. Das heißt, die Kurve geht fast linear, nicht ganz, etwas anders als bei anderen Tumoren, wo sich das dann abflacht. Das heißt, in der Tat kann man schon nach zwei oder drei Jahren Rezidive sehen. Aber es ist nur ein Teil dessen, was an Rezidiven auftaucht, speziell wenn wir hier die Gruppe der Frauen nehmen, die ein etwas höheres Risiko haben, nämlich die prämenopausalen Patientinnen. Das ist sehr deutlich, immerhin eine etwas ungewöhnliche Situation, die uns nicht entgegenkommt, wo wir Schwierigkeiten haben, diese Risikogruppen extra so zu bewerten, wie es für das AMNOG-Verfahren wichtig ist. Trotzdem sieht es deutlich so aus, dass es einen Unterschied zwischen den prämenopausalen und den postmenopausalen Patientinnen gibt, was zu berücksichtigen ist. Da kommt sicherlich die unterschiedliche Biologie der Erkrankung dazu, dass potenziell die bei den prämenopausalen Patientinnen auftretende Rezidive aggressiver sind als die anderen. Zu den Nebenwirkungen. Ich glaube, das ist relevant. Wir haben es eben diskutiert. Bei der adjuvanten Situation im Blasenkarzinom hatten wir dieselben Hazard Ratio für das krankheitsfreie Überleben, auch 0,5. Trotzdem hatten wir bei der adjuvanten Immuntherapie 12 Prozent Therapieabbrecher. Jetzt haben wir 6 Prozent Therapieabbrecher. Ja, es ist eine Abbruchrate da, es gibt eine Nebenwirkungsrate. Aber sie ist niedriger, als wir sie in vielen adjuvanten Situationen haben, natürlich auch weniger, als wir sie mit der Chemotherapie haben. Trotzdem: 6 Prozent gegenüber 1 Prozent im Kontrollarm ist eine Steigerung der Abbruchrate, auch wenn wir in anderen Sphären sind, als wir das zum Beispiel für die Chemo- oder für die Immuntherapie sehen würden. Von unserer Seite aus würden wir eher das sehen, was die ESMO bewertet hat. Die ESMO hat allein aufgrund dieser Daten den Grad A gegeben. Das ist der höchste Grad der Bewertung in der Magnitude of Clinical Benefit Scale für kurative Therapien. Das heißt überhaupt nicht, dass ich derselben Meinung bin. Ich schließe mich Herrn Mühlbauer an. Ich denke, wir brauchen eine kurzfristige und engmaschige Überprüfung dieser Daten. Ich wüsste bisher kein Beispiel, wo eine solche Kurve abgeflacht wäre. Wir haben mit den CDK4/6-Inhibitoren eine Reihe von Erfahrungen, wo der G-BA am Anfang sehr kritisch war. Bisher haben wir leider immer ziemlich recht gehabt, dass wir einen Wert für diese Präparate sehen. Meine Zusammenfassung war hier: Ich finde es schwierig, auch wenn wir gerade über Leitlinien reden, das Risikofrauen jetzt noch nicht zu empfehlen. Wenn dann ein Rezidiv auftritt, hat man vielleicht etwas falsch gemacht. Wir sehen einen größeren Vorteil für die prämenopausalen Patientinnen und schließen uns dem Vorschlag völlig an, engmaschig erneut zu bewerten.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Frau Professor Lüftner, bitte schön.

Das Meiste ist von Herrn Wörmann schon gesagt worden. Ich kann nur auf die Metaanalysen der EBCTCG referenzieren, die schon genannt worden sind. Und ich darf auch noch einmal die alten Saphner-Kurven benennen, wo man beim … (akustisch unverständlich) Mammakarzinom diese frühe Beule an Rezidiven im zweiten bis dritten Jahr gesehen hat und dann später die Spätrezidive im zehnten Jahr. Das heißt: Ich schließe mich sehr wohl dem pharmazeutischen Hersteller an, dass mit den 28 Monaten das Gros der Frührezidive abgedeckt sein dürfte. Das gibt die Datenlage absolut her. Selbstverständlich wünsche auch ich mir längere Nachbeobachtungszeiten an und für sich. Ich würde noch gerne auf eines zurückkommen. Sind 5 Prozent viel? Es kommt darauf an, ob man eine Patientin ist. Die Mortalitätsreduktion, dieses Delta auch am Disease Free Survival bei Aromatasehemmern in der Adjuvanz, betrug 2 bis 3 Prozent, bei den Taxanen waren es 3 bis 4 Prozent. Dann finde ich 5 Prozent add on an Risikoreduktion für diese Hochrisikopatientinnen absolut richtig. Ich würde das keiner Patientin vorenthalten. Ich muss bei CDK4/6-Inhibitoren, gleich welcher Couleur, dosisreduzierend anpassen, und wenn es einmal nicht geht, dann geht es nicht. Das empfinde ich als meine Routineaufgabe. Ob 6 Prozent viel oder wenig sind: Ich hätte auf keinen Fall weniger erwartet, eher sogar noch mehr.

Danke schön, Frau Lüftner. – Frau Professor Kretschmer.

Ich finde die Diskussion, die wir hier führen, sehr wichtig. Aber ich möchte darauf hinweisen, es kommt nach 20 Jahren Standardtherapie, endokriner Therapie, Tamoxifen, Aromatasehemmer, langer Erfahrung, ausgeklügelter Therapieoption für die betroffenen Patientinnen. Da stehen wir in der Kombination an einer anderen Stelle, was das rezidivfreie und fernmetastasenfreie Überleben für die Patientinnen bedeutet. Emotional – darüber habe ich schon gesprochen – ist das eine ganz andere Nummer, die bereits gezeigten 28 Monate umfassen, wie ich gerade höre, einiges an Frührezidiven. Das, verbunden damit, dass der Endpunkt Fernmetastasen plus rezidivfreies Überleben der Parameter ist, der vom G-BA und vom IQWiG als der relevante Endpunkt anerkannt wurde: Ich möchte an dieser Stelle darauf hinweisen, dass wir diese Daten jetzt tatsächlich gebracht haben. Es gibt weitere Datenschnitte; das ist so. Diese Frage kommt sowieso, deswegen nehme ich sie vorweg. Das Overall Survival, die Überlebensrate, wird natürlich untersucht. Bei 650 Events oder nach zehn Jahren ist das finale OS erreicht. Wir erwarten voraussichtlich Ende 2024 den Datenschnitt dazu. Das heißt, in 2025 hätten wir die Auswertung dazu. Es gibt zwischendurch Interimsauswertungen, um das Benefit-Risiko zu beurteilen. Wir sind im adjuvanten Setting. Das heißt, im glücklichen Fall leben die Patientinnen sehr lange. Es ist auch nicht zu erwarten, dass zu diesem Zeitpunkt schon OS-Daten vorliegen. Es gibt aktuell einen neuen Datenschnitt. Für den ist die Auswertung noch nicht da. Was ich fragen könnte – das könnte ich Ihnen kurzfristig nachliefern –, ist, ob, was gerade schon angesprochen wurde, die Effekte verschwinden, ob sie kleiner werden. Damit ist nicht zu rechnen. Ich weiß nicht, ob unsere Kliniker und Statistiker in den USA schon so weit fertig sind, ob ich fragen kann, ob wir die Hazard Ratio, die Raten für das rezidivfreie und fernmetastasenfreie Überleben, bekommen können, ob ich Ihnen diese Zahl in relativ kurzer Zeit zuschmeißen kann. Wir gehen aber davon aus, dass sich die Daten nicht verändern, sondern stabiler und robuster werden. – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Kretschmer. – Herr Jantschak, bitte.

Ich habe eine Frage an Herrn Wörmann. Sie hatten Rezidivraten zitiert, nach zehn Jahren ungefähr 30 Prozent, nach fünf Jahren 15 Prozent. Haben Sie ad hoc die Daten hinsichtlich der Differenzierung prämenopausal/postmenopausal zur Hand? Sie hatten gesagt, dass die Tumore bei den prämenopausalen Frauen aggressiver sind. Was sind bei den prämenopausalen Frauen ungefähr die Rezidivraten, die nach fünf bis zehn Jahren zu erwarten sind? Können Sie das darstellen, beantworten?

Danke schön. – Herr Wörmann, bitte.