Oral hearing: Ceftazidim/Avibactam (Aufhebung der Freistellung: Bakterielle Infektionen, mehrere Anwendungsgebiete)

Guten Tag allen Anwesenden und herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Anhörung zu den diversen Antibiotika. Sowohl Herr Professor Hecken als auch Herr Zahn lassen sich entschuldigen. Sie haben mir die Leitung der Sitzung übertragen. Mein Name ist Antje Behring. Über die Anhörung wird ein Wortprotokoll erstellt. Alles, was gesagt wird, wird an die Unparteiischen weitergeleitet, um in der Beschlussfassung gewürdigt zu werden. Wir haben drei verschiedene Präparate in einer Anhörung zusammengefasst. Das heißt, wir haben auch zwei verschiedene Unternehmen, die wir hierzu anhören werden. Weil ein Wortprotokoll geführt wird, bitte ich Sie, die entsendende Institution oder den pharmazeutischen Unternehmer zu nennen, für den Sie sprechen. Das macht es für unsere Stenografen leichter. Es geht um die Anhörung folgender drei Arzneimittel: die Kombinationen Ceftazidim/Avibactam, Ceftolozan/Tazobactam und die Dreifachwirkstoffkombination Imipenem/Cilastatin/Relebactam. Zu diesen Wirkstoffen haben dankenswerterweise sowohl sehr viele Kliniker als auch pharmazeutische Unternehmen Stellung genommen, jeweils in unterschiedlicher Zusammensetzung in den einzelnen Wirkstoffen. Nichtsdestotrotz liste ich einmal alle auf, die sich beteiligt und dem G-BA Input gegeben haben: Das sind die pharmazeutischen Unternehmer Pfizer und MSD. Als Fachgesellschaften haben die Deutsche Gesellschaft für Infektiologie, die DGHO und die Arbeitsgemeinschaft Infektion in der Hämatologie und Onkologie teilgenommen. Es gab auch eine ganze Reihe Einzelstellungnehmer, die sich die Mühe gemacht haben, das zu kommentieren. Das sind Herr Professor Dr. Becker aus dem Saarland, Herr Professor Dr. Bogner aus München, Herr Professor Dr. Eckmann aus dem Klinikum Hannoversch Münden, Herr Professor Dr. Lehrnbecher aus Frankfurt, Herr Dr. Molitor, Herr Professor Hörauf und Herr Dr. Hischebeth aus Bonn, Herr Professor Pletz aus Jena, Herr Professor Wagenlehner aus Gießen sowie Herr Professor Weigand aus Heidelberg. Der vfa hat ebenfalls Stellung genommen. Da wir ein Wortprotokoll führen, muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Ich bitte Sie um ein akustisches Signal, weil ich die analogen Winker nicht gut sehen kann. Dann haben wir gleich den Mikrofontest. Für MSD Sharp & Dohme GmbH, dem pharmazeutischen Unternehmer, müssten anwesend sein: Frau Rettelbach, Frau Yearley, Frau Dr. Zeier und Herr Dykukha, für Pfizer Pharma GmbH Herr Leverkus – Ihr Ton funktioniert nicht –, Herr Rauchensteiner, Frau Schweizer und Herr Becker, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann. Wir vermissen noch Herrn Professor Dr. Ostermann.

Er muss sich leider entschuldigen. Er ist in einer anderen Sitzung und wird wahrscheinlich nicht rechtzeitig herüberkommen.

Alles klar. Ich bitte die Kollegen, mir Bescheid zu geben, falls er doch ankommt. – Weiterhin müssten anwesend sein für das Universitätsklinikum Heidelberg Herr Professor Dr. Weigand, für das Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Frau Dr. de With, für die Justus Liebig Universität Gießen Herr Professor Dr. Wagenlehner, für das Klinikum der Universität München Herr Professor Dr. Bogner, für das Universitätsklinikum Jena Herr Professor Dr. Pletz, für das Universitätsklinikum Frankfurt Herr Professor Dr. Lehrnbecher – er ist noch nicht da, wir schauen nachher noch einmal –, für das Universitätsklinikum Bonn Herr Dr. Molitor und Herr PD Dr. Hischebeth – er hat scheinbar schlechtes Internet –, für das Klinikum Hannoversch Münden Herr Professor Dr. Eckmann, für das Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar Herr Professor Becker, für GlaxoSmithKline Frau Weller und Frau Koeneke und für den vfa Herr Bussilliat. Des Weiteren sind Kolleginnen und Kollegen aus dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte anwesend: Frau Dr. Pantke, Herr Dr. Lilienthal und Frau Dr. Baumann sowie für das RKI Herr Dr. Eckmanns, Frau Gröschner, Frau Dr. Hecht und Frau Dr. Abu Sin. – Die Technik funktioniert überall. Das ist die beste Voraussetzung für eine gute Anhörung. – Ich beginne mit einem der pharmazeutischen Unternehmer, nämlich MSD. Vielleicht mögen Sie etwas aus Ihrer Stellungnahme sagen, das uns in der mündlichen Anhörung voranbringt. – Frau Rettelbach, beginnen Sie.

Vielen Dank, Frau Behring. – Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses! Liebe Anwesende! Wir danken herzlich für die Möglichkeit, dass wir eine kurze Einführung geben können. Ich möchte Ihnen zunächst meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen: Das ist zum einen Frau Zeier von Medical Affairs, Frau Yearley und Herr Dykukha, die zuständigen Market Access Manager. Mein Name ist Anja Rettelbach, ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. Die Nutzenbewertungen von Reserveantibiotika im Rahmen des AMNOG standen – das wissen Sie alle sehr gut – vor besonderen Herausforderungen. Wir haben das 2020 in der Anhörung zu Ceftolozan/Tazobactam intensiv diskutiert. Die Änderungen der Verfahrensordnung, durch die der Zusatznutzen eines durch den G-BA bestätigten Reserveantibiotikums als Beleg gilt, begrüßen wir daher sehr, weil sie dem Stellenwert und der Besonderheit der Reserveantibiotika gerecht wird. Der Hauptaspekt für die Einstufung eines Reserveantibiotikums ist eine nachgewiesene Eignung für die Therapie insbesondere schwerer bakterieller Infektionen bei gleichzeitig bestehenden begrenzten klinischen gleichwertigen Therapieoptionen. Im Folgenden möchte ich unter Berücksichtigung dieser Aspekte auf unsere beiden Antibiotika-Kombinationen eingehen. Ceftolozan/Tazobactam wurde entwickelt, um die Problematik der zunehmenden Resistenzbildung bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa zu adressieren. Bei spezifischen 4MRGN Pseudomonas aeruginosa mit Carbapenem-Resistenz zeigt Ceftolozan/Tazobactam seine höchste Wirksamkeit, und gerade für Patienten mit diesen Infektionen stehen nur begrenzte Therapieoptionen zur Verfügung. Aufgrund der Wirksamkeit gegen den Carbapenem-resistenzen Pseudomonas aeruginosa wurde Ceftolozan/Tazobactam als Reserveantibiotikum im Sinne des § 35 a Abs. 1 c Satz 1 SGB V anerkannt; dies aber unter der Voraussetzung, dass die strenge Indikationsstellung des Einsatzes des Antibiotikums sichergestellt wird. Das entspricht auch dem Einsatz von Ceftolozan/Tazobactam im deutschen Versorgungsalltag. Ceftolozan/Tazobactam ist – das möchte ich betonen – ein reines Klinikprodukt. Auch unser zweites Antibiotikum Imipenem/Cilastatin/Relebactam, das hier zur Diskussion steht, wurde als Reserveantibiotikum im Sinne des § 35 a Satz c anerkannt. Es wird ausschließlich in der Klinik nach strenger Indikationsstellung zur Behandlung der im Krankenhaus erworbenen Pneumonie einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, der Behandlung der Bakteriämie sowie der Behandlung von Infektionen mit aeroben Gramnegativen Erregern bei Erwachsenen mit begrenzten Therapieoptionen, und zwar vor allen Dingen beim Carbapenem-resistenten Escherichia coli, eingesetzt. Die Berechnung der Patientenzahlen entspricht bei beiden Produkten dem durch den G-BA anerkannten Status eines Reserveantibiotikums auf der Basis der vom RKI definierten Kriterien und relevanten Erreger, für die eine ausreichende Wirksamkeit gegeben ist. Der Einsatz der beiden Antibiotika erfolgt leitliniengerecht in Bezug auf Einhaltung der ABS-Maßnahmen sowie dem grundsätzlichen Einsatz eines Reserveantibiotikums nur nach Antibiogramm nach Rücksprache mit einem infektiologisch versierten Arzt. Aus Sicht von MSD und auf der Basis der abgegebenen Einheiten sind die im Dossier dargestellten Patientenzahlen daher nicht unterschätzt. Ein weiteres Thema sind die besonderen Ausnahmefälle. Die Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung für Reserveantibiotika im Falle einer kalkulierten Anwendung ohne Erregernachweis ist gegeben, und zwar deshalb, weil dieser Einsatz nur in besonderen Ausnahmefällen erfolgen sollte. Diese besonderen Ausnahmefälle wurden durch den G-BA genau definiert, und wir von MSD teilen die Sichtweise des G-BA. Die Anzahl dieser besonderen Ausnahmefälle für den Einsatz von Ceftolozan/Tazobactam und Imipenem/Cilastatin/Relebactam ohne Erregernachweis wird in der Versorgungsrealität als sehr gering angesehen. Dann ist es so, dass Infektionen aufgrund Gram-negativer multiresistenter Erreger grundsätzlich am Ende einer Therapie erfasst werden. Daher sind jene Fälle mit initial kalkuliertem Einsatz bei der Herleitung der Anzahl der Patientinnen und Patienten in der GKV-Zielpopulation bereits abgedeckt. Die Sicherstellung einer qualitätsgesicherten Anwendung könnte neben AVS, ARS und ARVIA zum Beispiel – das wäre unser Vorschlag – durch die Einführung eines OPS-Codes erfolgen, der die Hauptdiagnose mit dem Vorliegen einer MRGN-Infektion zuverlässig verknüpft. Dabei würde die Verwendung eines Reserveantibiotikums an das Vorhandensein einer Antibiotikaresistenz geknüpft. Zusammenfassend möchte ich feststellen, dass unsere beiden Antibiotika für die jeweiligen relevanten Erreger eine wichtige Therapieoption darstellen und schon heute unter Berücksichtigung der Vermeidung von Resistenzentwicklungen patientenindividuell eingesetzt werden. – Vielen Dank.

Vielen Dank. – Jetzt bitte ich einen Vertreter der Firma Pfizer zu sprechen. – Herr Leverkus, Sie machen sich gerade bereit. Sie sind zu hören.

Wunderbar. Vielen Dank. – Sehr geehrte Frau Vorsitzende! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung. Wenn Sie einverstanden sind, stellen sich meine Kolleginnen und Kollegen kurz selber vor. Anschließend würde ich, Ihr Einverständnis vorausgesetzt, auf die wichtigsten Punkte im Bewertungsprozess unseres Reserveantibiotikums Ceftazidim/Avibactam eingehen. Frau Schweizer wird den klinischen Stellenwert aus medizinischer Sicht darstellen. – Mein Name ist Friedrich-Wilhelm Leverkus. Ich bin bei Pfizer für die Nutzenbewertung zuständig. – Ich übergebe an meinen Kollegen Stefan Rauchensteiner.

Herr Rauchensteiner? Sind Sie noch stummgeschaltet?

Stefan, hörst Du etwas?

Vielleicht macht es erst ein anderer Kollege.

Frau Schweizer.

Mein Name ist Caroline Schweizer. Ich bin Senior Medical Advisor im Bereich Antiinfektiva bei Pfizer und betreue unter anderem Ceftazidim/Avibactam hinsichtlich medizinisch-wissenschaftlicher Fragestellung.

Herr Becker.

Mein Name ist Thomas Becker. Ich bin Medical Affairs Scientist bei Pfizer und für medizinische Fragen zu Ceftazidim/Avibactam zuständig.

Jetzt geht es bei Herrn Rauchensteiner. – Nein, es geht nicht.

Wir sehen Sie aber. Vielleicht gehen Sie noch einmal hinaus und wieder herein. Bei uns hilft das manchmal.

Herr Rauchensteiner ist bei mir im Team und hatte die Verantwortung für das Dossier.

Herr Leverkus, vielleicht beginnen Sie mit dem Eingangsstatement.

Genau, ich mache weiter. – Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrte Frau Vorsitzende! Wir bedanken uns noch einmal für die Möglichkeit der gemeinsamen Anhörung mit dem G-BA und den Fachexperten. Das Thema der Resistenzentwicklung von Antibiotika ist ein weltweites Problem und erfordert besondere Aufmerksamkeit, um weiterhin einen wirksamen und sicheren Einsatz von verschiedenen Antibiotika gewährleisten zu können. Auch wenn in Deutschland selten, stellen besonders solche Bakterien, gegen die bereits alle vier Antibiotikaklassen resistent sind, eine große Bedrohung dar. Wenn sie sich im stationären Bereich des Krankenhauses verbreiten, treffen sie meist auf immungeschwächte Personen. Für diese sind solche multiresistenten Keime ohne Therapieoption lebensbedrohend. Die Regelung eines restriktiven Einsatzes von Reserveantibiotika und deren Sonderstellung im AMNOG mit der Festlegung von qualitätssichernden Maßnahmen wird daher von uns als pharmazeutischem Unternehmen ausdrücklich begrüßt und unterstützt. Unser Reserveantibiotikum Ceftazidim/Avibactam ist als Hospitalprodukt schon seit Februar 2017 auf dem deutschen Markt erhältlich. Es war vorerst freigestellt, da es ein reines Hospitalprodukt und vor 2018 nicht AMNOG-pflichtig war. Dies änderte sich mit der Neueinführung des AMVSG. Ceftazidim/Avibactam war das erste Reserveantibiotikum, das auf Vorschlag der Europäischen Kommission gemäß einer damals neuen EMA-Guideline eine besondere Zulassung in einer pathogenspezifischen Indikation, nämlich für Infektionen mit multiresistenten aeroben Gramnegativen Bakterien bei begrenzter Behandlungsoption erhalten hat. Die neueste Version dieser Guideline wird auch in der RKI-Liste als eine Grundlage für den Reservetatus in Deutschland verwendet. Zudem ist es das erste unter den offiziellen Reserveantibiotika in Deutschland mit einer pädiatrischen Indikation. Mit dem Beschluss vom 20. Januar 2022 hat der G-BA den Status von Ceftazidim/Avibactam als Reserveantibiotikum mit seinem Zusatznutzen offiziell bestätigt. Auch international ist Ceftazidim/Avibactam durch die WHO seit Jahren auf der AWaRe-Liste in der Reservegruppe gelistet. – Ich danke Ihnen vielmals und übergebe an meine Kollegin, Frau Schweizer.

Sehr geehrte Frau Dr. Behring! Sehr geehrte Damen und Herren! Auch ich danke Ihnen sehr, für die Möglichkeit, mich in diesem Rahmen noch einmal äußern und eine kurze Einordnung im Rahmen des Therapiegebiets geben zu dürfen. Antibiotika sind ohne Zweifel eine der wichtigsten Errungenschaften unserer modernen Medizin. Noch vor 100 Jahren konnten selbst kleinere Operationen ein lebensbedrohliches Risiko bedeuten. Die breite Verfügbarkeit von Antibiotika hat die Medizin seitdem sicherer und kompliziertere Eingriffe überhaupt erst möglich gemacht. Die Wirksamkeit von Antibiotika ist jedoch von jeher durch die Fähigkeit bakterieller Erreger bedroht, Resistenzen auszubilden. Insbesondere in den letzten Jahren haben sich Antibiotikaresistenzen zu einer Bedrohung globalen Ausmaßes entwickelt. So verstarben bereits im Jahr 2019 weltweit nachweislich mindestens 1,3 Millionen Menschen, und das nur an Infektionen durch multiresistente bakterielle Erreger. Die WHO prognostiziert hierbei, dass diese Zahl bis zum Jahr 2050 gar auf 10 Millionen Todesfälle jährlich anwachsen wird. Eine Untergruppe innerhalb dieser multiresistenten Erreger stellen die Carbapenemresistenten Gram-negativen Bakterien dar, die in Deutschland oft unter dem Begriff „4MRGN“ zusammengefasst werden. Diese stellen eine besondere Bedrohung dar, weil zur Behandlung noch sehr wenige Antibiotika zur Verfügung stehen. Vor diesem Hintergrund wurde kürzlich vier Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen in Deutschland erstmals der offizielle Status eines Reserveantibiotikums zuerkannt. Drei dieser Substanzen sind heute Gegenstand der Anhörung. Alle vier Präparate unterscheiden sich jedoch in ihren Wirkspektren. Sie sind daher nicht gegeneinander austauschbar, sondern besitzen sämtlich ihren individuellen Stellenwert bei der Behandlung von 4MRGN-Infektionen. Eines dieser vier Reserveantibiotika ist Ceftazidim/Avibactam. Hierbei handelt es sich um die Kombination aus dem lang bewährten Cephalosporin, dem Ceftazidim, und dem damals ersten Beta-Lactamase-Inhibitor einer neuen Generation, dem Avibactam. Die Kombination mit Avibactam ermöglicht die Wirksamkeit von Ceftazidim auch bei Vorliegen einiger Resistenzmechanismen, die eine Carbapenem-Resistenz vermitteln. Hierzu gehört unter anderem die in Deutschland am häufigsten bei Enterobakterien nachgewiesene Carbapenemase OXA-48. Ceftazidim/Avibactam war das erste Reserveantibiotikum, das im Rahmen der EU-Zulassung neben den beantragten organbezogenen Indikationen zusätzlich eine erregerbezogene Zulassung für die Behandlung von Infektionen mit begrenzten Behandlungsoptionen erhalten hat. Darüber hinaus wurde Ceftazidim/Avibactam, wie bereits angesprochen, als erste dieser Substanzen für die Anwendung bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab einem Alter von drei Monaten zugelassen. 4MRGN-Infektionen bei Kindern sind sehr selten. Wenn jedoch eine solche Infektion auftritt, ist die Behandlungssituation aufgrund des Mangels der für Kinder zugelassenen Therapieoptionen oft sehr kritisch. Die Zulassung von Reserveantibiotika für pädiatrische Patientinnen und Patienten bietet bei der Behandlung daher verlässliche Dosierungsschemata und eine höhere Anwendungssicherheit in der pädiatrischen Population. Die bereits angesprochene erregerbezogene Zulassung von Ceftazidim/Avibactam definiert nach unserer Auffassung auch dessen tatsächliches Einsatzgebiet. Ceftazidim/Avibactam sollte demnach ausschließlich bei Infektionen mit Nachweis eines 4MRGN-Erregers zum Einsatz kommen. Lediglich in seltenen Ausnahmefällen kann es der kritische Gesundheitszustand des Patienten bzw. der Patientin erforderlich machen, dass Ceftazidim/Avibactam bereits bei hochgradigem Verdacht auf die Beteiligung eines 4MRGN-Erregers zum Einsatz kommt. Geltende Leitlinien und Antibiotic Stewardship-Vorgaben sehen einen restriktiven Einsatz von Reserveantibiotika wie Ceftazidim/Avibactam vor, um Resistenzen zu verhindern. Der Schutz dieser Substanz liegt somit nicht nur im Interesse von Pfizer, sondern vor allem im Interesse der oft schwerkranken Patientinnen und Patienten sowie der Behandelnden. Vor diesem Hintergrund begrüßen wir die seitens des G-BA formulierten Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung der neuen Antibiotika ausdrücklich. – Herzlichen Dank.

Vielen Dank. – Wir haben am Zusatznutzen und am Bedarf keine Zweifel an den Reserveantibiotika, diese Arzneimittel bei diesen Infektionen einzusetzen. Die Anwendungsgebiete sind uns aus der Fachinformation hinreichend bekannt. Wir haben am 15. August die qualitätsgesicherte Anwendung zur Stellungnahme gestellt. Sie haben darin gesehen, dass es unterschiedliche Versuche gibt, entsprechende Daten für die Surveillance generieren zu können. Der Punkt, den der G-BA zu entscheiden hat: Ist die Erhebung von Daten zu anderen Last-Line-Antibiotika, konkreten weiteren Last-Line-Antibiotika wie Carbapeneme, Drittgenerationscephalosporine, Chinolone, Colistin und Tigecyclin sinnvoll, um die Resistenzentwicklung einschätzen zu können? Das sind alles Arzneimittel, die auch Last-Line eingesetzt werden müssen, um Resistenzentwicklungen zu beobachten. Genau das ist das, was man erreichen will, und keinesfalls – das fand ich in einigen Stellungnahmen sehr interessant – sollte durch unsere Formulierung der Einsatz von Reserveantibiotika und möglicherweise Resistenzen gefördert werden. – Möchte sich jemand von den Stellungnehmern zu diesem Sachverhalt äußern? – Herr Molitor, bitte.