Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: Urothelkarzinom, PD-L1-Expression ≥ 1 %, adjuvante Therapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Ich begrüße Sie ganz herzlich. Wir sind jetzt bei Nivolumab, die Zweite, jetzt neues Anwendungsgebiet zur adjuvanten Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms. Wir haben als Basis der heutigen Anhörung die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Juli dieses Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Bristol Myers Squibb, Astellas Pharma GmbH, MSD Sharp & Dohme, Roche Pharma, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Urologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zunächst die Abfrage der Anwesenheit, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen: Für Bristol-Myers Squibb, den pharmazeutischen Unternehmer, müssten anwesend sein Frau Friedrich, Herr Bluhmki, Herr Endele und Frau Popfinger, für die DGHO Herr Professor Wörmann und Frau Professor de Wit, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Grimm, für Roche Herr Buhck und Herr Eggebrecht, für Astellas Herr Giersdorf und Frau Utzinger, für MSD Frau Martin und Frau Neugebauer und für den vfa Herr Dr. Rasch. Dann gebe ich dem pU zunächst die Möglichkeit, auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung einzugehen, danach machen wir wie eben die Frage-und-Antwort-Runde. Machen Sie das wieder, Frau Friedrich? – Bitte schön, Sie haben das Wort.

Herzlichen Dank. – Wir freuen uns, heute zum dritten Verfahren zu Nivolumab bei Ihnen sein zu dürfen. Wie Sie gesagt haben, wechseln wir für dieses Verfahren nicht nur das Therapiesetting vom metastasierten Ösophaguskarzinom in die Adjuvanz beim Urothelkarzinom, sondern auch das Team an meiner Seite hat sich verändert. Ich möchte es kurz vorstellen: Wir haben Herrn Dr. Bluhmki, der für alle methodischen Aspekte zuständig ist, Herrn Dr. Endele, der die medizinischen Fragen beantworten wird, Frau Popfinger, die das Dossier verantwortet hat, und mich. Wir sitzen wie eben wieder in einem Raum zusammen und hoffen, dass es mit der Tonqualität gut funktioniert. Zunächst möchte ich auch hier einige Worte zum Anwendungsgebiet sagen. Mit Nivolumab wurde die erste immunonkologische Therapie für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom und hohem Rezidivrisiko zugelassen. Nivolumab stellt somit die erste Therapie überhaupt dar, die in einer direkt vergleichenden Phase-III-Studie in diesem Anwendungsgebiet Überlegenheit gezeigt hat. Für die betroffenen Patienten besteht ein erheblicher medizinischer Bedarf an Therapien, die das Risiko für das Auftreten eines Rezidivs reduzieren können, was das primäre Therapieziel in der Adjuvanz ist; denn ein Rezidiv bedeutet oftmals den Übergang vom kurativen in das palliative Therapiesetting. Dieses Therapieziel, das Vermeiden der Rezidive, sollte im Idealfall ohne jegliche Einschränkung der Lebensqualität oder ohne Einbußen bei der Verträglichkeit erreicht werden. Bisher fehlten jedoch insbesondere in der Adjuvanz des muskelinvasiven Urothelkarzinoms überhaupt wirksame und zugelassene Therapien. Der G-BA hat im vorliegenden Anwendungsgebiet in Abhängigkeit von der Eignung für Cisplatin zwei Teilpopulationen und dementsprechend unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien definiert, nämlich einmal die cisplatinbasierte Chemotherapie oder beobachtendes Abwarten. Mit unserer Zulassungsstudie, der CheckMate 274, die Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten operationalisiert als Placebo vergleicht, haben wir in der Nutzenbewertung vergleichende Daten für die Teilpopulation der Patienten vorgelegt, für die eine adjuvante cisplatinbasierte Chemotherapie nicht geeignet ist. Für diese Patienten konnten wir zeigen, dass eine Behandlung mit Nivolumab einen beträchtlichen Zusatznutzen darstellen kann. Auch das IQWiG hat hier einen Zusatznutzen gesehen. Auf diese Teilpopulation möchte ich im Weiteren noch eingehen. Aus unserer Sicht und anders, als es das IQWiG schlussgefolgert hat, besteht jedoch vom Ausmaß her für diese Patienten ein beträchtlicher Zusatznutzen. Dies möchte ich wie folgt begründen: Erstens ist in der Studie CheckMate 274 ein deutlicher und statistisch signifikanter Vorteil von Nivolumab gegenüber beobachtendem Abwarten bei der Verhinderung der Rezidive zu sehen. Das Risiko für ein Rezidiv oder Tod ohne vorheriges Rezidiv wird unter der Therapie mit Nivolumab gegenüber der zVT beobachtendes Abwarten mit einem Hazard Ratio von 0,53 nahezu halbiert. Zweitens war der Gesundheitszustand und die Lebensqualität der Patienten mit Nivolumab über den gesamten Therapieverlauf hin konstant, wenn nicht sogar verbessert. In Hinblick auf den mittels EQ-5D VAS erhobenen Gesundheitszustand war Nivolumab mit einem signifikant verringerten Risiko einer dauerhaften Verschlechterung gegenüber beobachtendem Abwarten assoziiert. Im EORTC QLQ-C30 zeigen sich hierzu konsistent in allen Skalen gleichgerichtet und zumindest numerische Vorteile. Drittens zeigt sich in dieser Studie das bekannte und zu erwartende Verträglichkeitsprofil von Nivolumab. Insbesondere konnten keine signifikanten Unterschiede bei schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen von Nivolumab gegenüber Placebo detektiert werden. Lediglich bei den UE, die zum Abbruch führten, trat ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten von Nivolumab auf. Hier ist aus unserer Sicht zu bedenken, dass die Patienten, die vorzeitig eine Nivolumab-Therapie abbrechen, weiterhin von den Effekten der bereits erfolgten Immunonkologischen Therapie profitieren können. Für das Gesamtüberleben liegen im Dossier keine Ergebnisse vor, da zum Zeitpunkt der ersten präspezifizierten OS-Interimsanalyse die präspezifizierte Schwelle für statistische Signifikanz noch nicht unterschritten wurde. Daher läuft die Studie wie geplant weiter. Der Empfehlung des unabhängigen Data-Monitoring-Komitees folgend, bleiben die OS-Daten der Studie weiter verblindet, das heißt unveröffentlicht. Die finale Analyse wird nach aktueller Prognose Ende 2027 erwartet. Die EMA kommt in ihrer Bewertung der Gesamtdatenlage zu dem Schluss, dass basierend auf dem beträchtlichen Vorteil von Nivolumab bei der Verhinderung der Rezidive – ich erinnere, das Risiko, ein Rezidiv zu erleiden, wird für die Patienten in der Studie nahezu halbiert – in Verbindung mit der bekannten Verträglichkeit von Nivolumab ein nachteiliger Effekt auf das Gesamtüberleben sehr unwahrscheinlich ist. Zusammenfassend erfüllt die Behandlung mit Nivolumab im Vergleich zum gegenwärtigen Versorgungsstandard aus unserer Sicht in beträchtlichem Maße die gesteckten Therapieziele, insbesondere für die Patienten, für die eine adjuvante cisplatinhaltige Therapie nicht geeignet ist. Durch Nivolumab wird nun, wie wir meinen, im vorliegenden Anwendungsgebiet eine wichtige Versorgungslücke geschlossen. Die Vermeidung von Rezidiven ist dabei das zentrale Kriterium für den Therapieerfolg im kurativen Setting. Es gilt, die Tumorfreiheit so lange wie möglich zu erhalten. Sehr geehrter Herr Professor Hecken, herzlichen Dank, dass wir auch hier die Möglichkeit hatten, einige einleitende Worte zu sagen. Wir freuen uns darauf, diese und weitere Aspekte mit Ihnen zu diskutieren und hoffen, Ihre Fragen gut beantworten zu können. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Friedrich. Ich möchte im Prinzip dort anschließen, wo wir gerade aufgehört haben. Herr Grimm und Frau de Wit waren noch nicht dabei. Wir haben bei der vorangegangenen Anhörung intensiv über die Frage diskutiert, in welchen Fällen eine cisplatinhaltige Chemotherapie für Patienten das Mittel der Wahl ist, wobei wir da eine etwas anderes Situation hatten. Das brauchen wir hier nicht zu wiederholen, weil es für bestimmte Patienten keine Alternative gibt. Hier stellt sich die Frage, und die richte ich an die Kliniker: Könnten Sie in irgendeiner Form abschätzen, quantifizieren, wie hoch Sie den Anteil der Patientinnen und Patienten in der Versorgungspraxis einschätzen, die eine Behandlung mit einer adjuvanten cisplantinhaltigen Chemotherapie aus welchen Gründen auch immer ablehnen oder die möglicherweise hierfür nicht infrage kommen? Dass Platintherapien mit einer Fülle von Nebenwirkungen behaftet sind, haben wir vorher schon einmal durchgespielt. Das wird hier alles in gleicher Weise greifen, aber das müssten wir noch einmal für das Protokoll haben. Wer kann dazu etwas sagen? – Herr Grimm als Urologe?

Ich kann dazu gern etwas sagen. Es ist schwer, das zu quantifizieren. Es gibt zumindest einige Daten zur neoadjuvanten Therapie für Patienten, die Cisplatin erhalten. Die können prinzipiell neoadjuvant oder adjuvant behandelt werden. Es gibt Zahlen aus den USA, dass die Rate zugenommen hat. Es wird auch von den Leitlinien favorisiert, neoadjuvant zu behandeln, wenn Patienten Cisplatin geeignet sind. Der Anteil ist über die letzten Jahre gewachsen, liegt aber irgendwo zwischen 20 und 30 Prozent. Das sind die Zahlen, die ich aus einer älteren Publikation in Erinnerung habe. Postoperativ ist es so: Eine Zystektomie mit Harnableitung ist ein relativ großer Eingriff. Sie nehmen ein Organsystem heraus und rekonstruieren es aus einem anderen Organsystem, nämlich aus dem Darm. Das ist eine belastende Operation. Wir reden von einem Tumor, vor allem des älteren Mannes. Das sind häufig Raucher, multimorbide Patienten. Die sind mitunter schwierig für eine adjuvante cisplatinbasierte Chemotherapie zu gewinnen. Ich denke, dass von den Patienten, die postoperativ infrage kommen, der Anteil wahrscheinlich weniger als die Hälfte der Patienten sein wird. Ich denke, eher deutlich weniger, vielleicht ein Drittel.

Danke schön, Herr Grimm. – Ergänzungen, Frau de Wit oder Herr Wörmann?

Ich wollte nur sagen, dass es tatsächlich auch präoperativ – – Man könnte sagen oder es wurde häufig diskutiert. Es wird einfach nicht oft genug gegeben, aber ich denke, bestimmt die Hälfte der Patienten hat tatsächlich auch eine objektive Einschränkung, die die Platingabe erschwert.

Danke schön, Frau Professor de Wit. – Dann habe ich Herrn Blindzellner.

Ich habe einen anderen Punkt, eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Weshalb wurden mit der Stellungnahme weiterhin nicht die Ergebnisse des ersten präspezifizierten OS-Datenschnitts vom Februar 2021 für den Endpunkt Gesamtüberleben vorgelegt? – Vielen Dank.

pU? – Bitte, Frau Friedrich.

Lassen Sie mich das noch einmal erklären. Wir konnten im Rahmen des Dossiers keine Daten zum Gesamtüberleben darstellen. Das bedauern wir sehr. Lassen Sie mich noch einmal die Hintergründe erläutern: Das Gesamtüberleben ist in der Zulassungsstudie, der CheckMate 274, ein sekundärer Endpunkt, der insbesondere in die konfirmatorische Testhierarchie eingebunden ist. Für das Gesamtüberleben sieht der statistische Analyseplan der Studie Interimsanalysen sowie eine finale Analyse vor. Bei der Diskussion um die OS-Daten möchte ich gern noch einmal einen Schritt zurückgehen und auf den grundsätzlichen Sinn von Interimsanalysen hinweisen. Interimsanalysen, zum Beispiel zum OS, werden deshalb durchgeführt, um deutliche Überlebensvorteile frühzeitig zu detektieren und in einem solchen Fall aus ethischen Gründen die Studie vorzeitig beenden zu können. Sollte aber umgedreht die prädefinierte Signifikanzschwelle einer Interimsanalyse noch nicht unterschritten werden, wie es bei der CheckMate 274, bei der ersten Interimsanalyse zum OS der Fall war, so ist es für die Wahrung der Studienintegrität gemäß Data Monitoring Committee Charter und international anerkannter Standards notwendig, die Verblindung dieser Daten grundsätzlich aufrechtzuerhalten. BMS nimmt hierbei die Empfehlung des unabhängig agierenden Data Monitoring Committees sehr ernst. Das empfiehlt in einer solchen Situation, die Daten nicht zu entblinden. Das bedeutet, dass die Ergebnisse in einer solchen Situation nicht veröffentlicht werden dürfen. BMS kommt aber selbstverständlich der Verpflichtung nach, die Ergebnisse zu veröffentlichen, sobald die finale OS-Analyse erfolgt ist. Bis dahin verbleiben die OS-Daten der Empfehlung des Data Monitoring Committees folgend unveröffentlicht, das heißt, nicht in der Public Domain, um die Integrität der Daten und der gesamten Studie zu wahren. Ich möchte noch eine Sache ergänzen und betonen. Wir sind hier in der adjuvanten Behandlungssituation, in der, wie ich sagte, aus unserer Sicht die Vermeidung eines Rezidivs von herausragender Bedeutung für den Patienten ist. Der Endpunkt DFS, disease-free survival, bildet das primäre Therapieziel in diesem Anwendungsgebiet ab, nämlich den Übergang vom kurativen in die palliative Situation. Für diesen Endpunkt haben wir Daten. Wir sehen nahezu eine Halbierung des Risikos für ein DFS-Ereignis in der Studie von Nivolumab im Vergleich zur zVT beobachtendes Abwarten und somit basierend auf diesem Endpunkt einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Danke schön, Frau Friedrich. – Herr Vervölgyi, dann noch einmal Herr Blindzellner.

Vielleicht zum letzten Punkt, den Sie gerade genannt haben, dass das DFS das primäre Therapieziel ist: Das mag stimmen. Wir haben allerdings die Situation, dass wir im Vergleichsarm immer noch 60 Prozent Rezidivrate haben. Natürlich ist es für die Patientinnen und Patienten wichtig, zu wissen, inwiefern sich dieser Vorteil ins Gesamtüberleben übersetzt. Von daher: Zu sagen, die Daten wären nicht so wichtig, würde ich nicht so ganz unterschreiben. Ich wollte darauf eingehen, dass Sie in Ihrer Stellungnahme mit der ICH E9 argumentieren, in der steht, dass man mit den Interimsanalysen vorsichtig sein soll, weil dadurch, wie Sie selber gesagt haben, die Integrität der Studie gefährdet sein kann, weil es dazu führen kann, dass das Patientenrekruting beeinflusst werden oder es Verzerrungen im Rahmen der Behandlung geben kann. Hier ist es aber so, dass wir zum einen eine Studie haben, die bereits fertig rekrutiert ist. Es kann auf das Rekruting keinen Einfluss haben, ob man die Daten zum OS kennt oder nicht. Zum anderen haben wir eine doppelt verblindete placebokontrollierte Studie. Das heiß, auch da ist die Möglichkeit der Einflussnahme durch die Kenntnisse dieser Daten eher gering. Von daher finde ist es nicht so richtig nachvollziehbar. Sie haben die Daten ausgewertet, weil das der Plan gewesen ist. Sie haben die finale DFS-Analyse, und dann werten Sie das OS aus. Das einzige, was noch fehlt, ist, dass diese Daten bekannt werden. Die Gründe, die Sie anführen, sind aus meiner Sicht nicht richtig nachvollziehbar.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Frau Friedrich, nehmen Sie das zur Kenntnis?

Das nehmen wir zu Kenntnis. Herr Bluhmki kann das gern noch einmal aus statistischer Sicht näher erklären.

Das kann er gern machen. Dann ist Herr Wörmann dran, danach noch einmal Herr Blindzellner. – Herr Bluhmki, Herr Wörmann, Herr Blindzellner, und dann setze ich mich auch noch einmal auf die Rednerliste. – Bitte schön.

Vielen Dank, Herr Hecken. – Herr Vervölgyi, vielen Dank für Ihre Ausführungen. Sie haben in dem Maße recht, dass die Studie zu Ende rekrutiert und möglicherweise die Behandlungsphase für die meisten Patienten schon vorbei ist. Trotzdem möchte ich hier folgendes sagen, das zu einer möglichen Verzerrung der Ergebnisse führen kann, weil das Erscheinen vorläufiger Studienergebnisse auf der einen Seite das Studienteam, auf der anderen Seite möglicherweise die behandelnden Ärzte aber auch den Patienten bewusst oder unbewusst beeinflussen kann. Ich ziele darauf ab, dass es zum Beispiel zu einem vorzeitigen Studienabbruch des Patienten während oder nach der Behandlungsphase kommen kann. Dann kann es dazu führen, dass durch die Veröffentlichung der Ergebnisse die Wahl der Nachfolgetherapie beeinflusst werden kann und damit die Behandlungsalgorithmen des Arztes zusammenhängen und in irgendeiner Art und Weise beeinflusst sein könnten und deshalb – da komme ich wieder auf die ICH E9 Guideline – die herausragende Relevanz der Verblindung von größter Bedeutung ist und dementsprechend nur dann entblindet werden soll, wenn vorzeitig – Frau Friedrich hat es eingangs gesagt – ein großer statistisch signifikanter Überlebensvorteil gezeigt wird. Dies nehmen wir als BMS sehr ernst und setzen uns nicht über die Empfehlung des DMC hinweg, die OS-Daten zu veröffentlichen.

Danke schön, Herr Bluhmki. – Herr Professor Wörmann.

Ich muss als Kliniker nicht klinisch begründen, warum wir für die Gesamtüberlebenszeit als wichtigen Endpunkt sind. Ein Punkt, warum ich das so deutlich sage, ist, weil die Therapie, die hier adjuvant eingesetzt wird, auch in der metastasierten Situation grundsätzlich zur Verfügung steht. Wir haben hier schon öfter beim Blasenkarzinom die Schwelle diskutiert, ob es ein Prozent, fünf Prozent oder zehn Prozent Positivität sind. Insofern haben wir dieselbe Therapie zur Verfügung. Warum wir uns trotzdem so stark für die adjuvante Therapie eingesetzt haben, die ESMO auch den Grad A gegeben hat, ist: Es geht uns nicht um die Hazard Ratio an sich, sondern um die Rate der Langzeitüberlebenden, die wir hier sehen. Das Besondere ist, dass wir nicht eine Verschiebung der gesamten Gruppe nach rechts sehen, sondern das Plateau des disease-free survivals liegt nach einigen Jahren 35 Prozent unter der Kontrolle und 55 Prozent im Immuntherapiearm. Das sieht in der Tat nicht mehr nach weiteren Rezidiven aus. Das heißt, es scheint schon hier ein deutliches Signal zu geben, dass mehr als die Hälfte der Patienten überhaupt kein Rezidiv mehr erleidet und keine zweite Therapie mehr benötigt. Deshalb haben wir uns so deutlich dafür ausgesprochen. Deshalb hat die ESMO hier auch den Grad A gegeben. Das ist der höchste Empfehlungsgrad für eine kurative Therapie. Das ändert nichts daran, dass wir es für unabdingbar halten, möglichst schnell die Overall-Survival-Daten zu sehen, und das, was ich gerade theoretisiert habe, dass es sich darin auswirkt, dass die frühe Immuntherapie mehr Langzeitüberleber macht.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Jetzt Herr Blindzellner, dann Herr Jantschak.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich möchte darauf hinweisen, dass das offenbar ein BMS-spezifisches Problem ist. Andere pharmazeutische Unternehmer, die sich an dieselben ICH E9-Guidelines gebunden fühlen müssten, haben das Problem in der Vergangenheit nicht gehabt, Daten aus Interimsdatenschnitten zum sekundären Endpunkt Gesamtüberleben zu veröffentlichen. Da gibt es offenbar eine Diskrepanz in der Interpretation der ICH E9-Richtlinie, wie ich das sehe. Meine Frage geht an den pharmazeutischen Unternehmer: Können Sie ausschließen, dass es aus dem Alpha-Niveau von 0,05 – die Interimsanalyse wird eine Alpha Spending Function nutzen – derzeit einen Nachteil im Gesamtüberleben für Nivolumab gibt? Können Sie das als pharmazeutischer Unternehmer ausschließen? – Das ist meine Frage.