Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, PD-L1-Expression ≥ 1, Erstlinie, Kombination mit Platin- und Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen zu unserer ersten Anhörung am heutigen Tag. Wir haben eine Doppelanhörung, zwei Verfahren, zum einen D-822, das ist Nivolumab plus Ipilimumab, und zum anderen D-823, Nivolumab plus platinbasierte Chemotherapie. Basis für beide Anhörungen sind die Dosierbewertungen des IQWiG vom 28. Juli dieses Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben wurden vom pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb, von Novartis Pharma, von MSD Sharp & Dohme und von Seagen Germany, von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, die eine gemeinsame Stellungnahme abgegeben haben, und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit feststellen, da wir ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Frau Friedrich, Frau Lieb, Herr Ellis und Frau Laue, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Stahl, für den Arbeitskreis Infektionen in der Hämatologie und Onkologie Herr Professor Dr. Lordick, für Seagen Germany Frau Rancea und Herr Professor Ruof, für Novartis Frau Dr. Handrock und Frau Schuh, für MSD Frau Bauer und Frau Seypt sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach machen für die bekannte Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pU?

Das mache ich, Herr Professor Hecken.

Bitte schön, dann haben Sie das Wort, Frau Friedrich.

Ganz herzlichen Dank. – Nochmals vielen Dank für die Möglichkeit, einige einleitende Worte sagen zu dürfen. Wir freuen uns sehr, dass wir heute erneut zu unserer Substanz Nivolumab bei Ihnen sein dürfen. Nivolumab hat über die letzten Jahre viele Zulassungen in den verschiedensten Tumorentitäten und in Deutschland, wie wir meinen, inzwischen einen wirklich etablierten Platz in der Versorgung der onkologischen Patienten erhalten. Heute sind wir gleich für drei weitere Verfahren bei Ihnen, über die ersten zwei davon sprechen wir in dieser Anhörung. Sie haben es gerade gesagt, Herr Professor Hecken. Hier geht es um die Zulassungserweiterungen von Nivolumab in der Erstlinie des Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus, also der Speiseröhre. Es sind zwei Verfahren; denn einmal wurde Nivolumab sowohl in Kombination mit platin- und fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie zugelassen und einmal in Kombination mit Ipilimumab. Aus unserer Sicht ist die zentrale Fragestellung dieser Anhörung die Quantifizierung des Zusatznutzens für die beiden Kombinationstherapien. Bevor ich hierauf eingehe, möchte ich kurz das BMS-Team vorstellen, das heute mit mir Ihre Fragen beantworten will. Das ist zum einen Frau Lieb, die das Dossier und die Erstellung des Dossiers verantwortet hat, dann Frau Dr. Laue, die alle medizinischen Fragen beantworten wird, und Herr Ellis, der für alle methodischen und statistischen Fragestellungen zuständig ist. Mein Name ist Iris Friedrich, ich leite bei Bristol-Myers Squibb im Market Access die Abteilung Onkologie. Wir sitzen alle in einem Raum und hoffen, dass das auch von der Technik und der Tonqualität gut funktioniert, ansonsten sagen Sie bitte jederzeit Bescheid. Wie bereits angesprochen, betrifft aus unserer Sicht die wichtigste Fragestellung heute die Quantifizierung des Zusatznutzens der beiden Nivolumab-basierten Kombinationstherapien. Einen Zusatznutzen gegenüber der alleinigen Chemotherapie, der zVT, sieht auch das IQWiG für beide Kombinationen. Aus unserer Sicht und anders, als das IQWiG schlussfolgert, sind die beiden Zusatznutzen quantifizierbar. Das liegt an folgenden drei Hauptpunkten: Erstens: Das Ösophaguskarzinom ist, wie Sie wissen, eine sehr aggressive Tumorerkrankung, die vor Einführung der immunonkologischen Therapien von einer sehr schlechten Prognose mit einem medianen Überleben von deutlich unter einem Jahr im palliativen Setting geprägt war. Wir freuen uns sehr, dass wir mit beiden Nivolumab-basierten Kombinationen einen erheblichen Vorteil beim Gesamtüberleben gegenüber der reinen Chemotherapie sehen. In der Zulassungsstudie CheckMate-648 wurde eine Reduktion der Mortalität um ungefähr 40 Prozent gegenüber der Chemotherapie gezeigt. Zweitens: Diese erheblichen Vorteile beim Gesamtüberleben werden durch positive Ergebnisse bei den patientenberichteten Endpunkten zur Morbidität und Lebensqualität komplementiert. Hierauf gehen wir später detaillierter ein. Drittens: Für Nivolumab wie alle Kombinationspartner sehen wir keine neuen Sicherheitssignale und haben somit ein sehr bekanntes und erwartbares Nebenwirkungsprofil. Auf der Basis der Daten der dreiarmigen Studie CheckMate-648 konnten, wie eben gesagt, neben der erheblichen Reduktion des Sterberisikos für beide Kombinationstherapien bei den Auswertungen der Zeit bis zur dauerhaften Verschlechterung, zum Gesundheitszustand und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität positive Ergebnisse gezeigt werden, die die bereits angesprochenen Vorteile beim Gesamtüberleben aus unserer Sicht komplementieren. Das IQWiG hat die Betrachtung dieser Auswertung nicht anerkannt und möchte die Auswertung der Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung sehen. Wir möchten darauf hinweisen, dass bei der Betrachtung der Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung auch solche Verschlechterungen berücksichtigt werden, von denen sich die Patienten bereits im Beobachtungszeitraum wieder erholt haben. Aber wir erkennen die Kritik des IQWiG an, dass der EQ-5D- und der FACT-E-Gesamtscore nicht bis zum Tod erhoben wurden, was wiederum eine Limitation in Bezug auf die Operationalisierung der dauerhaften Verschlechterung darstellt. Wir als BMS halten in der vorliegenden palliativen onkologischen Behandlungssituation die dauerhafte Verschlechterung dennoch für eine relevante Operationalisierung für die Bewertung. In den Stellungnahmen haben wir die geforderten Analysen zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung nachgereicht. Es ergaben sich für beide Wirkstoffkombinationen weder bei der Morbidität noch bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität Anhaltspunkte für irgendwelche Nachteile gegenüber dem Kontrollarm. Vielmehr ist es so, dass die Ergebnisse der Subskalen genau wie bei der dauerhaften Verschlechterung auf einen Vorteil hindeuten. Somit kann man unserer Ansicht nach sagen, dass die Ergebnisse dieser Endpunktkategorien den Zusatznutzen von Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab nicht infrage stellen, sondern vielmehr den erheblichen Zusatznutzen in der Mortalität weiter unterstützen. Eine Nichtquantifizierung des Zusatznutzens wäre aus unserer Sicht nur unter Annahme nachteiliger Effekte bei der Morbidität und Lebensqualität adäquat, wofür es hier keine Anhaltspunkte gibt. Zusammengefasst ist in Anbetracht des erheblichen Vorteils beim Gesamtüberleben und den dargelegten Auswertungen aus unserer Sicht ein Zusatznutzen mit dem Ausmaß „erheblich“ für beide Kombinationstherapien zu quantifizieren. – Vielen Dank für die Möglichkeit, die einleitenden Worte sagen zu dürfen. Wir freuen uns jetzt sehr darauf, Ihre Fragen zu beantworten.

Ganz herzlichen Dank, Frau Friedrich, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker, danach habe ich noch eine Frage an Sie als pharmazeutischen Unternehmer. In der gemeinsamen Stellungnahme weisen die Kliniker darauf hin, dass die Immuntherapie mit Nivolumab der neue Standard in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus sei, entweder in Kombination mit Ipilimumab oder mit Chemotherapie. Das ist eine sehr starke Aussage. Zudem weisen sie auf die Möglichkeit des Therapiewechsels bei intolerablen Nebenwirkungen hin. Bezogen auf das vorliegende Anwendungsgebiet liegt mit Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie ein weiterer zugelassener PD-1-Antikörper vor. Hier hätten wir eine Frage: Wie reiht sich Nivolumab zum einen in Kombination mit Ipilimumab und zum anderen in Kombination mit der klassischen Chemotherapie in der klinischen Versorgung bei der Therapieentscheidung ein? Kann man da von einem Ranking oder einer Gewichtung sprechen, oder wie müssen wir uns das vorstellen? – Ich sehe, Herr Professor Lordick hat sich gemeldet. Herr Lordick, Sie haben das Wort.

Vielen Dank für die Frage. – Tatsächlich sind die Optionen, die Sie genannt haben, aus unserer Sicht derzeit die empfehlenswertesten, allerdings mit der Einschränkung, die Sie eben nicht genannt haben, dass eine Expression des Biomarkers PD-L1 vorliegen muss. Das betonen wir sehr stark, übrigens anders als die Zulassungsbehörden und der Zulassungsstatus in den USA, die darauf nicht den Wert gelegt haben. Damit schränkt sich schon einmal die Population ein, die wir für die genannten Therapien als geeignet erachten, weil nur ein Teil der Patienten diese Expression hat. Sie haben die unterschiedlichen Möglichkeiten genannt. Ich gehe kurz auf die Kombination Pembrolizumab und Chemotherapie versus Nivolumab und Chemotherapie ein. Hier können wir keine Gewichtung vornehmen. Beides sind mögliche Optionen. Die Biomarkerbestimmung basiert auf etwas anderen Prinzipien. Es ist eine etwas andere Art und Weise, wie PD-L1 gezählt wird. Das kann einmal überlappen, es kann aber auch divergieren, sodass die Art und Weise, wie der Biomarker positiv berichtet wird, ein Entscheidungskriterium darstellen kann, alles andere nicht. Da hat der Kliniker zwei Möglichkeiten, die wir nach aktueller Datenlage als gut wirksam und gegenüber dem bisherigen Standard überlegen empfinden. Etwas mehr Schwierigkeiten bereitet die Interpretation der Kombination Nivolumab und Ipilimumab. Hier hatten wir in den unterschiedlichen Leitlinien-Kommissionen – Herr Professor Stahl weiß das sehr genau –, sowohl in den deutschen als auch in den europäischen Leitlinien sehr viele Diskussionen darüber, ob hier eine gewisse Strukturierung und Hierarchisierung gegenüber dieser weiteren chemotherapiefreien Option vorgenommen werden sollte. Wahrscheinlich ist das tatsächlich so; denn alle Anwesenden, die sich die Daten genau angesehen haben, haben gesehen, dass im Unterschied zur Chemotherapie die Nivolumab-Ipilimumab-Kombination in den frühen Behandlungszeiträumen bei einigen Patienten auch ungünstiger verlaufen kann als Chemotherapie, sodass wir hier eine vorsichtige, nach klinischen Kriterien ausgerichtete Patientenselektion für wichtig halten. Wir sind uns in allen Punkten – so formulieren wir das auch in den Leitlinien – einig, dass Patienten, die dringend ein schnelles Ansprechen brauchen, die eine hohe Tumorlast haben, die in der Gefahr wären, womöglich relativ rasch innerhalb der nächsten drei, vier, sechs Monate zu versterben, sicherer mit Chemotherapie und Immuncheckpoint-Inhibitor behandelt werden sollten. Aber wir sehen durchaus auch Patienten – das ist wahrscheinlich ein kleinerer Anteil bei den meisten von uns, eher 10 bis 15 Prozent –, die nicht diese hohe Tumorlast haben, die zum Beispiel nur an wenigen Stellen ein Tumorrezidiv haben, in einigen Lymphknoten oder eine Konstellation, die wir durchaus in der Lage sind, zu erkennen, bei denen es uns auch aus Patientensicht als eine sehr attraktive Option erscheint, zunächst einmal auf eine chemotherapeutische Behandlung zu verzichten und nur die Immuntherapie einzusetzen und möglicherweise für eine zweite oder dritte Linie, die sich daran anschließen könnte, die entsprechenden Chemotherapien noch zur Anwendung zu bringen. Das ist so, wie wir es formuliert haben, wie es in vielen Gesprächsrunden, die über das letzte Jahr hinter uns liegen, von sehr vielen als sehr hilfreich empfunden wird. Ich muss für mich sagen, aber vielleicht kann Herr Stahl noch dazu kommentieren, dass wir das bei uns am Zentrum schon so durchführen und vereinzelt Patienten mit der einen und andere mit der anderen Option behandelt haben.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Lordick. – Herr Professor Stahl, Sie waren unmittelbar angesprochen. Möchten Sie ergänzen?

Ja, ich kann das von der klinischen Seite nur komplett bestätigen. Wir haben damit neue Optionen, die unterschiedlich sind und von den Patienten und vom PD-L1-Status abhängen. Ich darf vielleicht noch eines ergänzen, weil Sie erwähnten, dass es doch eine starke Aussage sei, dass diese Therapien der neue Standard sind. Das liegt an der Ausgangsbasis. Wir haben beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus eine Situation, dass wir bei den bisherigen Therapien selbst bei den ganz neuen Studien – die neueren Studien sind immer etwas besser, weil man mehr Supportivtherapie macht – immer noch bei neun bis zehn Monaten median mit Platin 5-FU-Kombination liegen. Das ist extrem schlecht, viel schlechter als bei vielen anderen Tumoren. Insofern ist es wichtig, dass man neue Möglichkeiten hat, und man sieht in den beiden Studien, dass dadurch die medianen Überlebenszeiten signifikant verbesserbar sind. Die Ausgangsbasis ist extrem schlecht.

Herzlichen Dank, Herr Professor Stahl. – Herr Professor Wörmann, noch Ergänzungen oder Anmerkungen?

Nein, fast keine Anmerkungen, die Kollegen haben das so perfekt gemacht, wie erwartet und wie üblich. Ich habe zwei Ergänzungen von außen: Das eine ist: In der ESMO-Skala über den klinischen Benefit sind beide Kombinationen mit einer Vier bewertet worden. Das ist die zweithöchste Bewertung in der Skala. Das entspricht dem, was eben argumentativ gesagt wurde. Der zweite Punkt ist das, was Herr Lordick ansprach. Die Diskussion kommt Ihnen wahrscheinlich vom Nichtkleinzeller bekannt vor. Da haben wir genau die Diskussion geführt, ob es eine Gruppe von Patienten gibt, die nur immuntherapeutisch behandelt werden sollte, oder welche mit Chemotherapie behandelt werden sollte. Wir hatten darauf hingewiesen, dass wir größten Wert darauf legen, dass auch bei denen mit der hohen Expression die Chemotherapie eine Option ist, nämlich vor allem bei denen mit der hohen Tumorlast und dem aggressiven Verlauf, und der Kliniker sagt, da habe ich keine Zeit, allein auf eine Immuntherapie zu warten, da brauche ich die Kombination. Das haben wir in der Stellungnahme kommentiert.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Ich habe noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, Frau Teupen. Danach sind Sie an der Reihe. Jedem ist aufgefallen, dass wir eine doch signifikant erhöhte Sterblichkeit der Patientinnen und Patienten im Nivolumab-Ipilimumab-Arm gegenüber dem Chemotherapiearm in den ersten vier Monaten gesehen haben. Jetzt die Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Können Sie sich die erhöhte Sterblichkeit der Patientinnen und Patienten im Nivolumab/Ipilimumab-Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm in den ersten vier Monaten erklären, bzw. korrelieren diese frühen Todesereignisse möglicherweise mit bestimmten Patientencharakteristika, die wir so den Unterlagen nicht entnehmen konnten; denn das ist auffällig? Wer könnte dazu vom pharmazeutischen Unternehmer etwas sagen? – Herr Ellis, bitte.

Es ist so, wie es die Vorredner gesagt haben. Es ist ein sehr wichtiger Gesichtspunkt bei der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, dass es, obwohl wir insgesamt eine erhebliche Reduktion der Mortalität sehen, in den ersten vier Monaten im Vergleich zur Chemotherapie ein höheres Risiko für Todesfälle gab. Man sieht das sehr deutlich in den sich kreuzenden Kaplan-Meier-Kurven. Wir haben untersucht, für welche Patientengruppen hier ein erhöhtes Risiko besteht und Post-hoc-Analysen durchgeführt. Diese sind im EPAR dargestellt, und basierend auf den Ergebnissen wurde dieser Warnhinweis in die Fachinformation aufgenommen, dass Ärzte den verzögerten Wirkeintritt von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berücksichtigen müssen, bevor sie die Therapie bei Patienten mit ungünstigen prognostischen Faktoren oder einem aggressiven Krankheitsverlauf beginnen. Das heißt, die Patienten, für die ein höheres Risiko besteht, sollen nicht mit dieser Therapie behandelt werden. Zusammenfassend haben wir, wie gesagt, trotz des höheren Risikos am Anfang insgesamt unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine erhebliche Reduktion der Mortalität gegenüber der Chemotherapie gesehen, fast 40 Prozent Reduktion des Mortalitätsrisikos. In der Praxis sollen die Patienten, für die ein höheres Risiko besteht, gemäß der Fachinformation nicht behandelt werden. Das heißt, wenn überhaupt, unterschätzen die Studienergebnisse hier den Effekt, den man hoffentlich in der Versorgung sehen wird.

Danke schön. – Herr Wörmann, habe ich richtig gesehen, dass Sie die Hand gehoben haben? Bitte.

Ja. Als Ergänzung: Wir sehen das Phänomen jetzt seit über vier Jahren und haben es hier auch schon einmal diskutiert. Wir haben mit Ihnen auch diskutiert, aber nicht direkt hier, sondern als wir über die Vergleichstherapie diskutiert haben, ob eine reine Immuntherapie bei all diesen Patienten mit sehr aggressiven Verläufen eine adäquate Therapie ist. Wir haben es ebenfalls in unserer Stellungnahme abgebildet. Da haben wir aus einem, glaube ich, Atezolizumab-Verfahren zum Nichtkleinzeller diese Kurven gezeigt, und die laufen exakt so, wie sie jetzt hier bei Ipilimumab beim Ösophagus-Karzinom diskutiert werden. Es ist auch fast identisch, dass sich die Kurven nach vier bis sechs Monaten schneiden. Deshalb ist es, glaube ich, gut, dass es hier diskutiert wird, aber es ist kein neues Phänomen. Ich bin etwas erstaunt, dass es gerade in dem Bericht thematisiert wurde, aber neu ist es nicht. Wir gehen im Moment in den verschiedenen Gruppen davon aus, dass es die Patienten mit den aggressiven Verläufen und sehr fortgeschrittenen Krankheiten sind, die initial von einer Chemotherapie profitieren, um die Patienten nicht frühzeitig zu verlieren.

Das war im Prinzip der Lordick-Effekt. Herr Professor Lordick, Sie hatten eingangs darauf hingewiesen. – Jetzt habe ich eine Nachfrage dazu von Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung, danach Frau Teupen, Patientenvertretung. Frau Müller, bitte.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich wollte zu dem Punkt, der eben diskutiert wurde, nachfragen. Es ist nicht neu, neu ist nur der Vorschlag einer separaten Berücksichtigung. Herr Professor Lordick, Sie haben etwas in einem Nebensatz gesagt, ich weiß nicht, ob ich das richtig verstanden habe. Ich habe es so verstanden, dass Sie nur bei 10 bis 15 Prozent keine hohe Tumorlast sehen. Das hat mich etwas überrascht, vielleicht habe ich es auch falsch verstanden. Da wollte ich nachfragen, weil die Betroffenen, die in der frühen Phase, in den ersten sechs Monaten nicht profitieren, für die die Wirkung der Immuntherapie zu spät kommt, weil sie in ihrer Erkrankung schon so weit fortgeschritten sind, insgesamt, wenn man sich die Kaplan-Meier-Kurven anschaut, relativ wenige Patienten sind, wobei die, für die der Zeitpunkt des Ansprechens noch ausreicht, so würde ich das interpretieren, viel mehr Patienten sind, die einen wesentlich höheren Benefit bezüglich der Überlebenszeit haben. Ist das wirklich so, dass es in der Praxis nur 10 bis 15 Prozent sind, bei denen Sie ohne Bedenken aufgrund des hier beobachteten Effektes, des umgedrehten Effektes in den ersten sechs Monaten, eine reine Immuntherapie einsetzen würden? – Das ist die eine Frage. Die andere Frage ist, das hat Professor Hecken schon gefragt, jetzt wurde aber nur auf das OS eingegangen: Was spricht ansonsten als Kriterium bei Ihnen dafür oder dagegen, eine reine Immuntherapie im Vergleich zur Kombination Immuntherapie und Chemotherapie einzusetzen? Ich denke dabei an Nebenwirkungen, vielleicht andere Patientencharakteristika.

Danke schön, Frau Müller. – Herr Lordick, Sie waren unmittelbar adressiert.

Vielen Dank, Frau Müller. – Nageln Sie mich bitte nicht auf 10 bis 15 Prozent fest, auch wenn ich das gesagt habe, aber es ist eine Schätzung, die sich aus eigenen Eindrücken und aus Gesprächen mit anderen Kollegen ergibt. Es könnten auch 20 Prozent sein, vielleicht jeder Fünfte, den wir sehen. Wir sind uns darüber einig, und Sie finden es auch ein Stück weit in den ESMO-Leitlinien, in denen wir eine 1A-Empfehlung für die Kombination Chemotherapie und Immuncheckpoint-Inhibition abgegeben haben, und eine 1B-Empfehlung für die alleinige Immuntherapie, dass wir das Signal aus der frühen Übersterblichkeit ernst nehmen. Wir sollten uns als Kliniker so sicher wie möglich sein, dass keine so ungünstigen Kriterien und Risikokonstellationen vorliegen, dass wir das Überleben der Patienten gefährden, indem wir eine Untertherapie durchführen. Wenn wir hier eine kritische Analyse vornehmen, für die es keine ganz harten Kriterien gibt, da fließt vieles mit ein: Es fließt der Gesamtzustand des Patienten ein, die Anzahl der betroffenen Organe, die Anzahl der Metastasen, es geht wahrscheinlich auch hinein, wie weit das Rückfallintervall ist, zum Beispiel wenn zunächst eine Operation stattgefunden hat, wie schnell es ging, dass Metastasen auftreten. Das ist ein sehr komplexes Gesamtbild, das mathematisch sehr schwer zu ermitteln ist. Aber wir nehmen das sehr ernst. Wenn wir uns als Kliniker sehr sicher sind, dass wir den Patienten nicht gefährden, ist es eine Option, und dann ist die Zahl der Patienten zumindest deutlich niedriger als diejenige, die wir für eine Chemotherapie als geeignet erachten. Daraus resultiert dieser geringere Empfehlungsgrad, der sich in den ESMO-Leitlinien, aber auch in den gerade veröffentlichten anderen Leitlinien abspielt. Trotzdem würde ich davon ausgehen – und so sehen wir das –, dass eine alleinige Immuntherapie für die geeigneten Patienten sehr interessant sein kann. Sie erspart die Nebenwirkungen der Kombinationschemotherapie. Wir sprechen hier immerhin von der Kombination eines Platinanalogons mit einem Fluoropyrimidin mit den dafür typischen Nebenwirkungen, die ich jetzt, glaube ich, nicht aufzählen muss, aber es ist eine intensive Chemotherapie, die hier angewendet werden muss. Es gibt Patienten, die schon Erfahrung mit Chemotherapie hatten, zum Beispiel während einer zuvor durchgeführten Chemotherapie und Operation oder definitiven Radiochemotherapie. Sie haben ein großes Interesse daran, nicht schon wieder mit Chemotherapie in dieser Konstellation behandelt zu werden, sodass durchaus auch subjektive Faktoren, Patientenpräferenzen hineinspielen können. Ich sage einmal, sehr schwere Kontraindikationen gegen Nivolumab/Ipilimumab in Abgrenzung zu Chemotherapie und Nivolumab fallen einem nicht ein; denn wenn eine unkontrollierte Autoimmunerkrankung oder so etwas vorliegt, kann man weder das eine noch das andere nehmen, sodass Patienten, die für Nivolumab geeignet sind, im Regelfall auch für Nivolumab und Ipilimumab geeignet sind.

Danke schön, Herr Professor Lordick. – Ergänzungen, Herr Stahl oder Herr Wörmann? – Nein. Okay. Frau Müller, ist Ihre Frage beantwortet?

Ja, ich habe mitgenommen, dass er nicht genau bezifferbar, aber maximal ein Fünftel ist. Die Frage (akustisch unverständlich) in Richtung Benefit, der sich bei der Safety in der Studie nicht gezeigt hat, kann man so sagen.