Oral hearing: Voxelotor (Hämolytische Anämie bei Sichelzellkrankheit, Monotherapie oder Kombination mit Hydroxycarbamid, ≥ 12 Jahre)

Ich heiße Sie alle herzlich willkommen zu dieser Anhörung heute zu dem Wirkstoff Voxelotor zur Behandlung der Sichelzellanämie. Sie werden sich sicherlich wundern, warum ich heute die Sitzung leite und nicht Herr Hecken oder Herr Zahn. Beide lassen sich entschuldigen. Herr Hecken hat die Leitung dieser Sitzung und dieser Anhörung auf mich übertragen. Es wird Wortprotokoll geführt. Deswegen wird jedes Wort, das Sie sagen, an den Unparteiischen weitergetragen und in allen Beratungen gewürdigt werden. Ich beginne mit der Information darüber, wer eine Stellungnahme zu diesem Verfahren eingereicht hat. Das sind Global Blood Therapeutics als verantwortlicher pharmazeutischer Unternehmer, Novartis Pharma, BMS und Novo Nordisk, des Weiteren die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der vfa. Zugeschaltet sind Herr Professor Dr. Franzen, Herr Professor Dr. Hipp und Herr Temme von Global Blood Therapeutics, Herr Professor Dr. Cario von der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Herr Professor Dr. Wörmann von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Frau Stubenvoll und Frau Bazarganipour von BMS, Herr Dr. Dr. Bassus und Herr Dr. Kiencke von Novo Nordisk, Frau Deichmann und Frau Howe von Novartis, Herr Dr. Wilken vom BPI sowie Herr Bussilliat vom vfa. Dann starten wir unsere Anhörung. Als Erstes wird dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit gegeben, einführend Stellung zu nehmen. Wer macht das vom pharmazeutischen Unternehmer? – Herr Temme, bitte, legen Sie los.

Vielen Dank. – Sehr geehrte Frau Vorsitzende! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, heute zur Nutzenbewertung von Voxelotor Stellung zu nehmen. Mein Name ist Thomas Temme. Ich bin zuständig für Market Access bei Global Blood Therapeutics, GBT, in Deutschland. Bevor ich beginne, möchte ich Ihnen meine Fachkollegen vorstellen. Professor Dr. Caspar Franzen ist Hämatoonkologe und unser Medizinischer Direktor. Professor Dr. Wolfgang Hipp ist vom Beratungsunternehmen saproma, das das Nutzendossier geschrieben hat. Wir sprechen heute über Patientinnen und Patienten mit Sichelzellkrankheit. Zu Beginn möchte ich eine kurze Zusammenfassung des Krankheitsablaufs geben. Es handelt sich um eine progressive, schwerwiegende, chronische Systemerkrankung. Durch eine Mutation kommt es zur Bildung von strukturell verändertem Hämoglobin, dem sogenannten HbS. Das pathophysiologische Erstereignis der Sichelzellkrankheit ist die Verkettung dieses HbS, das zur namensgebenden Sichelform der roten Blutkörperchen führt. Dadurch wird eine ganze Kaskade an pathologischen Ereignissen ausgelöst. Zum einen können die roten Blutkörperchen in der Sichelform Gefäße verstopfen, die sogenannten vasookklusiven Krisen. Zum anderen zerfallen sie frühzeitig – das wird auch als Hämolyse bezeichnet –, was zur Anämie führt. Dieser Zerfall ist für die Gefäße problematisch. Es kommt zur vermehrten Freisetzung von Zellbestandteilen, unter anderem Sauerstoffradikale und Kalium. Das löst chronische Gefäßentzündungen aus und verursacht so langfristig gravierende Endorganschäden. Wir haben ein halbes bis mehr als ein Kilogramm Erythrozyten im Körper. Das sind kontinuierlich erhebliche Mengen dieser freigesetzten schädigenden Bestandteile. Patienten mit der Sichelzellkrankheit leiden ihr Leben lang an dieser chronischen hämolytischen Anämie. Die Folge der Anämie können Schlaganfälle sein, Infektionen, Milzvergrößerung, Lungen- und Nierenprobleme. Im Laufe der Zeit führt das regelmäßig zu Multiorganschäden und dem frühen Tod. Auch in Westeuropa ist deshalb die Lebenserwartung um etwa 30 Jahre verkürzt. Die Patientinnen und Patienten sterben nach einem Leben mit oft unzähligen Krankenhausaufenthalten sehr oft schon in meinem Alter an den Folgen der hämolytischen Anämie. Vor dem Hintergrund der Eindeutigkeit dieser Kaskade und des Fortschreitens der Erkrankung hin zu einer chronischen Schädigung der Organe hat der G-BA die Sichelzellkrankheit 2020 in das Neugeborenenscreening aufgenommen und sich in der Begründung auf die hämolytische Anämie bezogen. Auch die Leitlinien zur Sichelzellkrankheit stellen die Relevanz von Hämolyse und Hb, Hämoglobin, heraus. Die EMA hat die Vergabe des Priority Medicines, also des PRIME-Status, und des Orphan-Drug-Status mit der Wirkung auf die Hämolyse begründet. Voxelotor wurde entwickelt, um diese Krankheitskaskade zu verhindern. Voxelotor setzt beim ersten Schritt dieser Kaskade an und unterbindet die HbS-Polymerisation, die Verkettung der Hämoglobinmoleküle. So wird die Hämolyseaktivität vermindert und dadurch die Anämie reduziert. Das erkennt man an der Erhöhung des Hb-Werts, und man misst es in der klinischen Praxis auch daran. Deshalb war das der primäre Endpunkt in der Zulassungsstudie HOPE. Für das Orphan Drug Voxelotor wurde im Anwendungsgebiet hämolytische Anämie infolge von Sichelzellkrankheit mit der HOPE-Studie eine relativ große randomisierte, kontrollierte Studie mit 274 Patienten, durchgeführt. In Deutschland schätzt man aktuell nur etwa 3 200 Patientinnen und Patienten – um die 274 Patienten in Perspektive zu setzen. Die Studie lief randomisiert und kontrolliert über den sehr langen Zeitraum von 72 Wochen. Der primäre Endpunkt wurde zu allen gemessenen Zeitpunkten erreicht. Zudem war Voxelotor sicher und kontinuierlich gut verträglich. In der Langzeitverlängerungsstudie über die 72 Wochen hinaus und der Real-World-Evidenz aus einer sehr großen Abrechnungsdatenbank wurde die nachhaltige Wirksamkeit bestätigt, und es wurden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitssignale detektiert. Das ist für eine seltene Krankheit eine sehr umfassende Datenlage. Wir möchten heute noch einmal diskutieren, warum wir die Endpunkte Hämolyse und Hb als wesentliche klinisch und patientenrelevante Parameter ansehen. Hämolyse und Hb sind grundlegend für das Krankheitsgeschehen. Deshalb haben die Werte eine zentrale Bedeutung für die Behandlung in der klinischen Praxis. Mit Voxelotor steht Patienten mit Sichelzellkrankheit erstmals eine spezifische, hochwirksame Therapie für die hämolytische Anämie zur Verfügung. Durch die Behandlung kann die Hämolyse frühzeitig unterbunden und die Anämie therapiert werden. Dadurch werden kurz-, mittel- und langfristige Folgen und Komplikationen verringert. Die Sichelzellkrankheit ist eine schwere Krankheit, für die es noch immer wenig Therapieoptionen gibt. Wie Sie wissen, ist die Krankheit in Deutschland selten, in anderen Teilen der Welt aber deutlich häufiger. Es wurde jahrzehntelang viel zu wenig geforscht. Das hat mit der regionalen Verbreitung dieser Krankheit zu tun. Sie ist im Westen nicht endemisch. Vor diesem Hintergrund freue ich mich sehr, dass wir jetzt eine Therapieoption haben, die so früh in das Krankheitsgeschehen eingreift, um viele der furchtbaren Auswirkungen zu verhindern. Ich freue mich darauf, das jetzt mit Ihnen zu diskutieren. – Danke für die Aufmerksamkeit.

Vielen Dank, Herr Temme, für die Einlassung. – Sie haben gerade schon angesprochen, dass der Anstieg der Hämoglobinkonzentration eine besondere Rolle spielt. Uns interessieren die langfristigen Effekte, die betont werden, insbesondere auf kardiovaskuläre Ereignisse. Sie sind erst relativ spät zu erheben. Somit wäre möglicherweise eine längere Beobachtungszeit wünschenswert gewesen. Wie ist vor diesem Hintergrund der Stellenwert von Voxelotor zu bewerten, dass es noch nicht so lange Daten gibt? Diese Frage geht in Richtung Kliniker. Vielleicht können Sie trotzdem etwas zur Hämoglobinkonzentration sagen. – Herr Wörmann.

Vielen Dank, Frau Behring, dass Sie direkt den kritischen Punkt angesprochen haben, nämlich die Frage der Endpunkte. Um direkt auf Ihre Frage einzugehen: Hier geht es erst einmal nicht um die vasookklusiven Krisen – das haben wir bei Crizanlizumab diskutiert –, sondern das Problem der Sichelzellkrankheit besteht auf verschiedenen Ebenen. Das eine sind die vasookklusiven Krisen. Das haben wir damals diskutiert. Da ging es darum, dass schon 18-Jährige einen Schlaganfall haben können und dass ein großes Thema die langfristige Belastung dieser Patienten durch Schmerzen in Organen, aber auch in Knochen ist, mit Opiatabhängigkeit durch die Schmerzkrisen. Hier geht es darum, dass ein weiteres Symptom der verminderten Belastbarkeit der Patienten durch die Anämie bedingt ist und dass viele dieser Patienten mit Hämoglobinwerten zwischen 6 und 8 herumlaufen. Bei den jungen Leuten kann man das noch tolerieren; das funktioniert so. Trotzdem ist es natürlich nichts, was jemand zum Beispiel sportlich fit macht. Das heißt, die Diskussion, die wir heute mit Ihnen führen müssen, ist, ob der Anstieg der Hämoglobinkonzentration, der fast dramatisch ist – Hazard Ratio von 0,13 –, für Sie als Endpunkt ausreicht. Wir Kliniker sind halbglücklich. Das sage ich von mir aus. Herr Cario darf mir gleich widersprechen. Wir haben eine erfreulich enge Kooperation mit den Pädiatern. Wir sind zum einen nur deshalb halbglücklich, weil viele der Patienten mit niedrigen Hb-Werten leben können und viele ältere Patienten nicht in der Studie drin waren. Der zweite Punkt ist, dass für uns die Lebensqualität mit dem EQ-VAS-Fragebogen nicht besonders gut abgegriffen wurde. Es ist so generisch, dass es uns nicht erstaunt, dass bei der Lebensqualität nichts herauskommt. Ich kann mich ehrlicherweise an kein Verfahren erinnern, das hier diskutiert wurde, wo der EQ-5D eine signifikante Unterschiedlichkeit gebracht hat, sodass Sie das als patientenrelevanten Endpunkt für die Lebensqualität bewerten konnten. Das heißt, für uns ist völlig klar, dass ein fast dramatischer Anstieg des Hämoglobins ein hoher Wert ist. Trotzdem fehlt uns die Umsetzung in das, was Sie gut messen könnten, nämlich bei der Lebensqualität. Wenn es Ihnen recht ist, würde ich den Ball zu Herrn Cario spielen, weil genau das der Punkt ist, den wir mit allen Experten bei uns im Vorfeld so intensiv diskutiert haben.

Gerne. – Herr Cario, Sie haben sich sowieso gemeldet.

Vielen Dank. – Es sind zwei Ebenen. Die eine ist der Hb-Anstieg in der Kürze und die Auswirkung auf die Lebensqualität, die nicht gut reflektiert ist. Aus Sicht des Klinikers hat das bei Patienten mit sehr niedrigen Hb-Werten eine große Relevanz. Aus der Studie ging ganz gut hervor, dass gerade Patienten mit Hb-Werten unter 7, also mit einer sehr schweren Anämie, von dem Hämoglobinanstieg besonders profitiert haben, stärker als die Patientengruppe mit höheren Ausgangswerten. Es ist, wie Herr Wörmann schon betont hat, ein bisschen paradox, dass man üblicherweise als Kliniker den Leuten beibringen muss, dass die Sichelzellanämie eigentlich eine Sichelzellkrankheit ist, weil sie viele andere Aspekte im Vordergrund hat, nämlich die Gefäßverschlusskrisen, und wir aus einer anderen Richtung auf den Ursprung zurückkommen müssen, die Anämie als wesentliches Symptom zu charakterisieren. Das ist die Frage der Akutwirksamkeit. Was Sie richtig sagen, ist die Problematik, Langzeiteffekte zu messen. Es gibt ganz gute Langzeitdaten über Metaanalysen, die zeigen, dass für Langzeitkomplikationen sowohl niedrige Hb-Werte als auch Hämolyse eine Rolle spielen, wie pulmonaler Hypertonus oder Nierenschädigung. Das ist etwas, was man auch nicht über zwei Jahre Laufzeit erfassen kann, sondern wofür man einen langen Atem braucht. Das ist über eine klinische Studie bei der Erwartung, ein solches Medikament möglichst zügig zur Verfügung zu haben, gar nicht lösbar. Es kann nur ergänzend in einem weiteren Follow-up untersucht werden. Das ist, glaube ich, die Problematik mit den Langzeitdaten, die wir in einer vernünftigen Zeit und auf der Basis einer solchen Patientenzahl nicht generieren können. Das ist ein Grundproblem. Aber auch für eine Akutwirksamkeit – das zeigt diese Studie sehr schön – ist ein deutlicher und für uns alle beeindruckender Hämoglobinanstieg zu sehen gewesen. Der schlägt sich natürlich in der Lebensqualität der Patienten nieder, auch wenn das aus diesen Daten nicht hervorgeht. Die Erfassung im Rahmen dieser Studie ist einfach problematisch.

Ich höre ein bisschen heraus, dass Sie sich vielleicht einen anderen Endpunkt gewünscht hätten, trotz der klinischen Akzeptanz des Hämoglobinwertes. – Frau Wenzel-Seifert hat sich gemeldet.

Vielen Dank. – Ich wollte auf die Anämie eingehen. Es ist tatsächlich ein dramatischer Effekt. Was erstaunlich ist, ist, dass es bei den Erythrozytenkonzentraten keinen statistisch signifikanten Effekt gibt. Man würde erwarten, wenn die Patienten mit sehr niedrigen Hb-Werten, wie Sie gerade geschildert haben, herumlaufen und es dramatische Effekte auf den Hb-Wert gibt, dass es bei den Erythrozytenkonzentraten, beim Bedarf, auch Effekte gegeben hätte. Vielleicht liegt das daran – das ist meine Hypothese –, dass es junge Patienten sind, die man lange mit niedrigen Werten herumlaufen lässt. Vielleicht können Sie etwas zu der Bedeutung der Erythrozytenkonzentrate bei dieser Erkrankung sagen.

Herr Franzen vom pharmazeutischen Unternehmer, bitte.

Vielen Dank. – Vielleicht zwei, drei Sätze zur ersten Problematik. Bei der Sichelzellerkrankung ist es so, dass durch die Hämolyse, monokausal bedingt durch die Polymerisation, das gesamte Krankheitsgeschehen getrieben wird. Die Patienten leiden durch die Polymerisation des Hämoglobins an der chronischen Hämolyse, was zu diesem Hb-Wert führt. Das ist einer der Faktoren, der maßgeblich dazu beiträgt, dass die Patienten über mehrere Jahre ihres Krankheitsverlaufs die Endorganschäden haben, von denen Herr Cario eben gesprochen hat. Das ist etwas, was sich allein aus logistischen Gründen in der klinischen Studie nicht so ohne Weiteres abbilden lässt. Sonst hätten Sie Studienzeiten von mehreren Jahren, was für eine klinische pivotale Studie durchaus problematisch ist. Vielleicht noch eine kurze Anmerkung zu dem zweiten Punkt. Es stimmt, man hat in der Studie keinen Unterschied bezüglich des Verbrauchs der Erythrozytenkonzentrate gesehen. Zum einen liegt das daran, dass, bedingt dadurch, dass Hb der primäre Endpunkt war, in diese Studie nur Patienten eingeschlossen sind, die in den letzten Monaten vor Einschluss in der Studie keine Erythrozytenkonzentrate bekommen haben. Denn die Gabe von Erythrozytenkonzentraten bei gleichzeitig bestehendem Hb als primärem Endpunkt ist durchaus eine Problematik. Das hatte zur Folge, dass überwiegend jüngere Patienten in die Studie eingeschlossen waren, die man, wie Herr Wörmann schon ausgeführt hat, klinisch mit einem niedrigeren Hb laufen lassen kann. Trotzdem ist das nicht gleichbedeutend damit, dass diese Patienten asymptomatisch sind. Man hat bei vielen dieser Patienten den Effekt, dass sie sich auf ein neues Normalmaß einstellen. Das heißt, sie gewöhnen sich in gewisser Weise an ihren niedrigen Hb-Wert, was aber nicht heißt, dass sie mit dieser Gewöhnung an den niedrigen Hb-Wert so leistungsfähig wie gleichaltrige Kinder oder Jugendliche sind. Sie haben sich nur subjektiv an diesen niedrigeren Hb-Wert gewöhnt, haben aber trotzdem eine Leistungseinschränkung. Das führt dazu, dass diese Patienten deutlich seltener oder gar nicht transfundiert werden. Deswegen ist es schwierig, in der Studie einen solchen Unterschied festzustellen.

Herr Wörmann.

Ganz explizit, um das noch einmal zu betonen: Das mediane Alter im Voxelotor-Arm war 24 Jahre. Das ist nicht die Gruppe der 70-jährigen Anämiepatienten, die Sie von den MDS-Medikamenten kennen, wo wir spätestens bei einem Hb von 8 transfundieren. Ich habe an der Charité die Transitionssprechstunde, wo wir die Sichelzellpatienten direkt übernehmen. Es gibt eine ganze Reihe von Patienten mit Anfang 20, die studieren, mit einem Hb von 6 oder 7 herumlaufen und leistungsfähig sind. Die lassen sich nur vor einer Prüfung transfundieren, weil sie sich dann ein bisschen fitter fühlen und leistungsfähiger sind. So läuft das bei den Patienten. Sie entscheiden selbst, dass sie gar nicht so viel transfundiert werden wollen, weil sie die Nebenwirkungen kennen, sekundäre Hämochromatose. Deswegen ist das jetzt speziell kein guter Parameter. Es ist eine Ausnahme in dieser Altersgruppe der Sichelzellpatienten.

Vielen Dank. – Herr Cario.

Eine allgemeine Bemerkung zur Transfusion bei diesen Patienten. Die wenigsten Patienten mit Sichelzellkrankheit werden wegen niedriger Hb-Werte transfundiert. Vielmehr müssten sie es in der Regel aushalten. Es ist wirklich ein kleiner Anteil derer, die deswegen regelmäßig transfundiert werden. Die meisten Transfusionen werden in der Regel bei Gefäßverschlusskrisen verabreicht, um akut zu intervenieren. Die treten auch bei Hb-Werten auf, die nicht ultraniedrig sind. Es gibt selten die Situation, wo hämolytische Krisen zu einer Transfusion führen, oder auch Milzsequestrationskrisen. Da ist in Abhängigkeit von der Anämie und vom Hb-Wert eine Transfusion nötig, aber die allermeisten Transfusionen werden im Rahmen von Gefäßverschlusskrisen, in der Regel schweren Gefäßverschlusskrisen, verabreicht. Solange die auftreten, ist unabhängig davon, welcher Hb-Wert auftritt, eine Transfusion erforderlich. Die Indikation für die Transfusion ist selten die Behandlung der chronischen Anämie, die hier die Indikation für die Behandlung mit Voxelotor ist.

Vielen Dank. – Frau Wenzel-Seifert, sind Sie mit der Antwort zufrieden?

Ja, vielen Dank!

Herr Kulig, bitte.

Guten Tag zusammen! Ich möchte auf den Endpunkt Hämoglobin bzw. Hämoglobin-Ansprechrate zurückkommen. Das ist in dieser Anhörung schon mehrfach angesprochen worden. Sie, der pharmazeutische Unternehmer, sind in Ihrer schriftlichen Stellungnahme ausführlich darauf eingegangen. Sie haben gesagt, dass Sie das als ein Surrogat für Folgekomplikationen ansehen. Um ein Surrogat als valide anzusehen, ist es wichtig, dass man Effekte beobachten kann, die sowohl auf das Surrogat als auch auf die interessierenden Endpunkte zeigen und dass man anhand von mehreren RCTs, möglichst noch in einer Metaanalyse zusammengefasst, diese Therapieeffekte evaluieren und korrelieren kann. Sie haben in der schriftlichen Stellungnahme hauptsächlich drei Publikationen in der Literaturliste angeführt. Ich möchte ganz kurz einen Abriss machen, um Sie gezielt fragen zu können bzw. damit Sie besser einschätzen können, welche Fragen wir haben. Das ist einmal eine einarmige Studie, eine Beobachtungsstudie, die Patienten von 1978 bis 1988 eingeschlossen hat. Da ist natürlich die Frage: War das vom Versorgungskontext und von den damaligen Therapieoptionen her mit heute vergleichbar? Es ist sicher eine ganz andere Situation als heute. Es kommt hinzu: In dieser Studie wurden gar keine Therapien untersucht und benannt. Von daher sehen wir nicht die Möglichkeit, das Hämoglobin als Surrogat validiert zu sehen. Die zweite Studie ist ein Poster. Das steht sogar nur „Submitted-Poster“. Aber wir ziehen keine Evidenz heran, wenn es nicht eine Erfolgspublikation ist. Die dritte Studie ist die interessanteste. Es ist eine systematische Literatur-Review und auch eine Metaanalyse. Es sind 41 Studien eingeschlossen worden. Nur eine der Studien ist allerdings eine RCT, in der Therapieeffekte untersucht wurden. Genau in dieser einen RCT zeigt sich keine statistisch signifikante Korrelation von dem Hämoglobinlevel oder dem Unterschied bei Patienten mit oder ohne einen Hirninfarkt. Abschließend wünsche ich mir von Ihnen eine Einschätzung zu der unserer Ansicht nach ungeeigneten Evidenz für die Surrogatvalidierung.

Herr Dr. Hipp.

Sie haben völlig recht, Herr Kulig, dass eine idealtypische Surrogatvalidierung hier nicht vorliegt. Das haben wir in unserer Stellungnahme deutlich gemacht. Wir sehen aber durchaus eine Analogie zum Vorgehen bei der Sustained Virologic Response bei der Hepatitis C. Auch dort gibt es keine vollwertige Validierungsstudie, sondern man hat durch das Zusammenschauen von Evidenz eine verstärkende Plausibilität auf die entsprechenden späteren Komplikationen gesehen, die man dadurch vermeidet. Hier haben wir – da haben Sie völlig recht – bei den entsprechenden Studien bzw. Beobachtungen teilweise die natürlichen Verläufe, die man klassifiziert hat. Gerade bei der 10-jährigen Beobachtungsstudie, die Sie anfangs genannt haben, hat man festgestellt, dass man Cluster bilden kann. Diese Cluster wurden aufgrund von Hämolyse und Hb-Wert entsprechend definiert. Man konnte tatsächlich sehen, dass es schon eine Frage der Klassifizierung in diese Gruppen ist, ob diese Patienten tatsächlich auf Sicht stärkere oder überhaupt Endorganschäden hätten bzw. die Mortalität beeinträchtigt war. Insofern: In dem Konzert von verschiedenen Quellen, Ressourcen ergibt sich für uns ein klares Bild, sodass wir mit der bestverfügbaren Evidenz, die gesichtet wurde, tatsächlich sagen können: Eine Erhöhung des Hämoglobingehalts hat positive Auswirkungen auf die Endorganschäden, was gleichermaßen für die hämolytische Aktivität gilt.