Oral hearing: Sotrovimab (COVID-19, ≥ 12 Jahre)

Guten Tag, meine Damen und Herren. Herzlich willkommen zu dieser Anhörung zum Wirkstoff Sotrovimab zur Behandlung der COVID-Erkrankung. Sie sehen mich dieser Anhörung vorsitzen. Mein Name ist Anje Behring, ich leite die Abteilung Arzneimittel hier im G-BA. Herr Hecken und Herr Zahn müssen sich für heute leider entschuldigen. Deshalb führe ich Sie durch diese Anhörung. Es wird ein Wortprotokoll geführt, und somit werden alle Ihre Einlassungen weitergegeben und diskutiert. Beginnen wir mit den Formalien, die jedes Mal gleich sind. Zu dieser Indikation und diesem Wirkstoff gab es eine Reihe von Stellungnehmern. Wir danken dem pharmazeutischen Unternehmer GlaxoSmithKline, der AkdÄ, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Fachgruppe Infektionen in der Hämatologie und Onkologie der DGHO, Herr Professor Dr. Oliver Witzke hat als klinischer Einzelstellungnehmer Stellung genommen, als weitere pharmazeutischen Unternehmer haben AstraZeneca, Gilead Sciences, MSD und Pfizer Stellung genommen, ebenso der vfa. Von den Stellungnehmern sind heute anwesend: für den pharmazeutischen Unternehmer GlaxoSmithKline Frau Plesnila-Frank, Frau Mohrlang, Herr Westermayer und Frau Wallisch, für UK Essen Herr Professor Dr. Witzke, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Professor Dr. Dormann, für Gilead Frau Dransfeld und Frau Mohr, für AstraZeneca Frau Surmund und Herr Dr. Jah, für MSD Herr Pelz und Frau Perez – Herr Pelz und Frau Perez sind nicht zu hören –, für Pfizer Frau Fröling und Herr Cöster und für den vfa Herr Bussilliat. – Wer macht die Einführung für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Plesnila-Frank, bitte.

Herzlichen Dank, Frau Behring. – Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrte Frau Behring! Vielen herzlichen Dank für die kurzen einleitenden Worte, die Begrüßung und die Möglichkeit, heute Stellung zu nehmen. Ich möchte Ihnen zunächst unser Team von GSK vorstellen: Wir sind zusammen im Büro in München. Das sind Frau Dr. Cordula Mohrlang, sie ist Ärztin und unsere medizinische Fachexpertin, Frau Laura Wallisch ist für unsere Dossiererstellung verantwortlich, und mein Kollege Bernd Westermayer ist unser Experte für methodische und statistische Fragen. Mein Name ist Carlotta Plesnila-Frank. Ich leite den Bereich Market Access Specialty Care bei GlaxoSmithKline. In der heutigen Anhörung wollen wir über den monoklonalen Antikörper Sotrovimab sprechen. Sotrovimab wurde im Dezember 2021 für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 Kilogramm mit Coronavirus-Krankheit zugelassen, die keine Sauerstoff-Supplementierung benötigen und ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 haben. Ich möchte zwei Punkte beleuchten, die uns besonders wichtig sind. Erstens möchte ich auf die spezielle Versorgungssituation mit Sotrovimab eingehen: Für wen ist Sotrovimab geeignet? Zweitens möchte ich auf die Evidenz und die sehr guten klinischen Ergebnisse, die wir im Dossier und in der Stellungnahme vorgelegt haben, eingehen, dies natürlich in der gebotenen Kürze. Ich möchte nicht umfassend über COVID-19 sprechen, da diese Infektionskrankheit allgemein bekannt ist und mittlerweile viele von uns sie selbst erlebt haben. Jetzt soll es insbesondere um Menschen mit Komorbiditäten oder unzureichender Immunkompetenz gehen, zum Beispiel Patienten und Patientinnen, die aufgrund ihres geschwächten Immunsystems nicht ausreichend von einer Impfung profitieren und/oder Patienten und Patientinnen mit komplexen Risikofaktoren. Dass eine genaue Bestimmung dieser vulnerablen Gruppen schwierig ist, wurde in diesem Gremium bereits intensiv diskutiert. Genau bei diesen Patienten und Patientinnen kann COVID-19 zu einer schweren Erkrankung fortschreiten. Infolge dessen müssen Betroffene stationär versorgt werden – bis hin zu einer umfangreichen intensivmedizinischen Behandlung. Der schwere, mitunter ungewisse Verlauf und die Hospitalisierung sind sowohl für die Betroffenen selbst als auch für ihre Familien und Angehörigen eine große Belastung, und daran hat sich nichts geändert. Deshalb werden im Rahmen der Pandemie, aber auch beim Übergang zur endemischen Lage nach wie vor wirksame Therapien benötigt, die das Fortschreiten von COVID-19 im frühen Stadium verhindern und so besonders gefährdete Patienten und Patientinnen vor einem schweren Verlauf bewahren. Mit Sotrovimab wurde ein monoklonaler Antikörper zugelassen, der genau das erlaubt. Er kann das Fortschreiten der Erkrankung im frühen Krankheitsstadium verhindern. Dies führt mich zu meinem zweiten Punkt, den ich adressieren möchte, den Daten: Der hier vorliegenden Nutzenbewertung liegt die COMET-ICE-Studie zugrunde, die den Wert von Sotrovimab in der Pandemiebekämpfung sehr gut aufzeigt. COMET-ICE ist eine randomisierte doppelblinde kontrollierte Studie mit über 1.000 Patienten, die Sotrovimab direkt mit der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie, nämlich einer Therapie nach Maßgabe des Arztes, vergleicht. Die hinreichende Umsetzung der zVT in dieser Studie wurde vom IQWiG bestätigt. In der Studie COMET-ICE wurden nicht hospitalisierte erwachsene Patienten in der Frühphase von COVID-19 mit leichten, mäßigen Symptomen und hohem Risiko für Krankheitsprogression eingeschlossen. Die Studie zeigte statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile bei zahlreichen patientenrelevanten Endpunkten. Ich möchte nur einige herausgreifen: So senkte die Behandlung mit Sotrovimab das Risiko für eine Hospitalisierung mehr als 24 Stunden oder Tod je nach Berechnungsmethode um bis zu 79 Prozent. Das Risiko für die Entwicklung von schwerer und/oder kritischer respiratorischer COVID-19 konnte um 59 Prozent gesenkt werden, und auch das Sicherheitsprofil von Sotrovimab ist vorteilhaft. Nahezu alle Endpunkte mit Bezug zur Sicherheit lagen auf Placeboniveau. Aus Sicht von GSK ist der Zusatznutzen von Sotrovimab gegenüber einer Therapie nach Maßgabe des Arztes somit erheblich. Dieser erhebliche Zusatznutzen leitet sich aus den bekannten Effektgrößen bei den soeben genannten, aber auch bei weiteren patientenrelevanten Endpunkten in der COMET-ICE-Studie ab. Gerne möchte ich noch einige aktuelle Aspekte einbringen. So ist Sotrovimab von der COVRIIN-Expertengruppe am RKI in ihre Behandlungsrichtlinie aufgenommen und wird im Versorgungsalltag von Ärzten bei Risikopatienten angewendet. Hervorheben möchte ich in diesem Zusammenhang, dass die dynamische Pandemiesituation eine besondere Herausforderung bei der Generierung von klinischer Evidenz in Form von randomisiert kontrollierten Studien darstellt. Um dennoch eine Aussage zur erhaltenen Wirksamkeit von Sotrovimab auf die aktuell zirkulierenden Virusvarianten einschließlich Omikron und seiner Subvarianten machen zu können, wurde und werden Evidenz in Form von In-vitro-Neutralisationsdaten sowie Daten aus der Versorgungsrealität erhoben. Diese haben wir bereits in unserer Stellungnahme beschrieben. Wir sind gerne bereit, diese in dieser Anhörung mit Ihnen zusammen weiter zu vertiefen. Ein letzter Kommentar: Ja, die momentane Situation ist um ein Vielfaches besser als noch vor einem oder zwei Jahren – Dank der Impfungen und der Therapeutika. Jedoch bleibt es in Anbetracht des dynamischen Geschehens von großer Bedeutung, dass Therapien für besonders gefährdete Menschen – und um diese geht es hier – zur Verfügung stehen und umgehend eingesetzt werden können. Wir hier im Raum und GSK, sind davon überzeugt, dass der Antikörper Sotrovimab auch zukünftig eine entscheidende Rolle im Kampf gegen diese Erkrankung spielen kann. – Herzlichen Dank.

Vielen Dank, und vielen Dank auch für den Ausblick auf weitere Daten. Dieses Arzneimittel hat davon profitiert, dass es seit fünf Monaten auf dem Markt ist, bevor wir zum ersten Mal in die Nutzenwertung eintreten. Anders als sonst üblich hat man in der Versorgung schon einige Erfahrungen gemacht. Nun stellt sich, das haben Sie selbst angesprochen, die Frage: Wie gehen wir mit der Omikron-Variante um, insbesondere, wenn in der derzeitigen Situation 100 Prozent Omikron in der Bevölkerung kursiert und die Wirksamkeit gegenüber Omikron eingeschränkt ist? Deshalb ist es interessant, wenn Sie sagen, Sie wollen Daten aus der Versorgung generieren. Das macht sich jetzt offensichtlich etwas schwierig. Aber wie sieht das aus? Wird das Arzneimittel eingesetzt? Wo wird es noch eingesetzt? Wie gehen Kliniker mit den Empfehlungen um, Omikron versus keine Wirksamkeit gegen Omikron? Gibt es dazu eine Positionierung oder eine Stellungnahme von den Klinikern? – Herr Professor Witzke, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe die Stellungnahme verfasst. Es ist schon dargestellt worden, dass die monoklonalen Antikörper eine Zeitlang die Standardtherapie für die frühe Infektion bei Risikopatienten gewesen sind. Das hat sich jetzt mit der Omikron-Variante klar gewandelt, sodass die direkt wirksamen antiviralen Medikamente für die meisten Patienten in der ersten Linie der Therapie stehen. Gleichfalls gibt es Patientenkollektive, insbesondere schwer immundefiziente Patienten und solche, die nicht auf die Impfung angesprochen haben, die vermutlich immer noch von einer zusätzlichen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper profitieren. Es ist in der COVRIIN-Empfehlung weiterhin so aufgeführt, dass die Zusatztherapie zur antiviralen Behandlung mit Medikamenten, mit monoklonalen Antikörpern erwogen werden soll. Das heißt zusammengefasst: Die Nutzung der monoklonalen Antikörper zur Therapie ist gegenüber dem Jahresanfang erheblich reduziert. Aber es gibt einzelne Patienten, schwer immundefiziente Patienten, solche, die nicht geimpft sind oder nicht geimpft werden konnten, bei denen man in diesen Einzelfällen wirklich immer noch von dem monoklonalen Antikörper Gebrauch macht und wo ich denke, dass Patienten profitieren können. Es gibt bei diesen Patienten die Phänomene der chronischen Infektionen. Dort sehe ich den Stellenwert, dass man weiter die monoklonalen Antikörper einsetzen kann.

Vielen Dank. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich kann mich dem anschließen, was Herr Witzke sagte, was im COVRIIN diskutiert wurde. In der Hämatologie/Onkologie sind wir deshalb besonders Experten, weil die Patienten zu den angesprochenen potenziell schwer immun-defizienten Patienten gehören. Ich glaube, die Wirksamkeit von Sotrovimab stellen wir nicht infrage. Wir haben, glaube ich, publiziert: die number needed to treat liegt bei 20. Das kann man als Zahl diskutieren. Das Problem für uns ist, dass wir Schwierigkeiten oder Sorgen haben, ob die komplette Evidenz der Zulassungsstudie COMET-ICE auf die jetzige Situation übertragbar ist. Herr Witzke hat es angedeutet, es geht vor allem um BA.4 und BA.5. Es geht darum, ob der Genesenenstatus oder der Immunstatus Einfluss auf die Therapie hat. Diese Daten haben wir nicht. Der zweite, für uns mindestens genauso große Punkt ist: Es gibt formal eine Competition. Wir haben mit dem Antikörper Evusheld, der Kombination von zwei monoklonalen Antikörpern, eine Alternative, die hier schon diskutiert wurde. Gerade ist eine Zulassung mit einer höheren Dosis von Evusheld erfolgt. Das wäre im Kontext von Sotrovimab zu diskutieren. Wir haben drei wirksame Virostatika mit dem Molnupiravir, mit der Kombination von Nirmatrelvir und Ritonavir und dem intravenös zu applizierenden Remdesivir. Wir haben keine vergleichenden Daten. Das heißt, wir haben eine relativ komplexe Situation, die mit der initialen Situation nicht vergleichbar ist. Konkret würden wir heute vielleicht keine placebokontrollierte Studie mehr verlangen, sondern kontrollieren, dass es gegen andere wirksame Therapien da ist. Das macht es schwierig. Deshalb würde ich Herrn Witzke exakt zustimmen. Es ist für uns wichtig, diese Option zu haben, aber die Zahl der Patienten, die wir dafür identifizieren, ist klein.

Vielen Dank. – Ich habe Fragen aus dem Gremium. Frau Kunz, bitte.

Vielen Dank. – Ich habe eine Rückfrage. Herr Witzke hat auf die Patienten mit einer starken Immunsuppression oder einer immunsupprimierenden Therapie abgestellt, die von der Kombination einer antiviralen Therapie mit einem Antikörper vorrangig profitieren. Nur waren diese Patienten in der Zulassungsstudie von Sotrovimab explizit ausgeschlossen. Vor dem Hintergrund wollten wir fragen, ob es Erfahrungen in der Kombination mit Sotrovimab aus der Praxis gibt, weil man aus der Studie für diese Patienten nichts ableiten kann.

Herr Prof. Witzke, Sie sind direkt angesprochen worden. Würden Sie etwas sagen?

Die Erfahrung kann man nicht aus kontrollierten Studien nehmen. Das sind klinische Erfahrungen. Wir haben insgesamt hier in Essen 6.000 stationäre Patienten mit COVID-19 und viele immundefiziente Patienten behandelt. Ich habe gerade angedeutet, dass es bei schwer immundefizienten Patienten häufig zu einer chronischen Infektion kommt. Das heißt, die sind über Wochen und teilweise Monate positiv. Die antiviralen Therapeutika werden nur über wenige Tage gegeben. Es kommt häufig zu einem Rebound. Diese Patienten werden wieder krank. Da ist die klinische Erfahrung, dass die von einem monoklonalen Antikörper weiter profitieren können, der eine nachhaltigere und längere Wirksamkeit hat. Es sind wenige Patienten. Es kommt nicht aus einer kontrollierten Studie, sondern ist eine praktische Erfahrung, dass das in dem Kontext etwas bringt.

Frau Kunz, ist das ausreichend?

Noch kurz die Nachfrage: Sie sprachen allgemein von einem monoklonalen Antikörper. Gibt es Erfahrungen aus der Therapie mit Sotrovimab im Speziellen?

Wir haben in Essen meistens Sotrovimab eingesetzt. Das Evusheld ist für die Therapie erst seit wenigen Tagen verfügbar. Dort gibt es auch Diskussionen, wann man das eine, wann man das andere gibt, welches gerade etwas besser bindet. Ich denke, es ist nicht klar entscheidbar, welches günstiger ist. Das eine bindet vielleicht etwas besser, aber die Virusvarianten ändern sich. Meine Erfahrungen beziehen sich im Wesentlichen auf das Sotrovimab für diese angesprochene Indikation.

Vielen Dank.

Gut. – Die nächste Frage. Herr Vervölgyi.

Vielen Dank. – Ich habe anschließend an diese Diskussion eine Frage an den Hersteller. Sie haben in Ihrer Stellungnahme und im Eingangsstatement gesagt, dass Sie In-vitro-Daten und Daten aus Mausmodellen vorgelegt haben, aber jetzt auch noch retrospektive Kohortenstudien, die das vergleichen sollen, die insgesamt eher unsicherer Evidenz sind. Wenn ich Ihre Stellungnahme richtig verstanden habe, planen Sie randomisierte Studien mit neuen Virusvarianten. Habe ich das richtig verstanden? Falls ja: Wann könnte man damit rechnen?

Bitte, Frau Mohrlang.

Ich gehe gerne noch einmal auf das Thema Datenlage gegenüber Virusvarianten ein. Dazu hole ich etwas weiter aus. Grundsätzlich haben wir dargelegt, dass zur klinischen Wirksamkeit von Sotrovimab auch Daten aus der COMET-TAIL-Studie vorliegen. Diese Studie ist während einer Delta-Welle, also schon mit dem beginnend veränderten Virus durchgeführt worden. Darüber hinaus haben wir Daten aus den ebenfalls erwähnten Real-World-Studien vorgelegt. Wir haben uns in unserer Stellungnahme auf drei Publikationen bezogen. Allerdings kommen ständig neue hinzu. Wir sind als Firma daran interessiert, diese Brücke zwischen unseren Daten aus randomisiert kontrollierten Studien wie COMET-ICE in der ersten Welle der Pandemie, aus COMET-TAIL in der Delta-Welle, den mehrfach erwähnten In-vitro-Daten, die ihre Limitation haben, zu schlagen. Die Übertragbarkeit in den klinischen Alltag ist hier immer wieder mit Fragen zu versehen. Nichtsdestoweniger sind die In-vitro-Daten enorm wichtig, um zumindest einen Anhalt aus den Pseudovirus- oder Lebendvirusversuchen zu geben, um die Neutralisationsaktivität zumindest abschätzen zu können. Es bleibt aber die Herausforderung innerhalb dieser sich extrem schnell verändernden Situation, bestenfalls randomisiert kontrollierte Daten zu haben. Aber wir haben alle gesehen, wie schnell sich neue Subvarianten entwickeln können. Ergo glauben wir, dass Real-World-Evidenz trotz der genannten Limitationen diese Brücke schließen kann. Es gibt mittlerweile eine Vielzahl von Daten gegenüber beispielsweise BA.2oder BA.1-Varianten. Noch einmal: Bei Omikron BA.1 hatten wir eine vollerhaltene Wirksamkeit. In-vitro-Daten konnten beispielsweise zeigen, dass es zwischen BA.2 und BA.1 keinen Unterschied gab. Sagen wir es einmal wissenschaftlich etwas besser ausformuliert: Eine vergleichbare Wirksamkeit für die Endpunkte Hospitalisierung oder Tod konnte für Patienten, die unter dieser Variante untersucht worden sind, gezeigt werden. Ich möchte auch ergänzen, dass in der COMET-ICE-Studie limitiert, wenn überhaupt Patienten aus den Hochrisiko-Gruppen eingeschlossen waren. Es waren schon mehr in der COMET-TAIL-Studie. Aber auch hier sehen wir die Brücke in der Real-World-Evidenz, weil beispielsweise Real-World-Daten mit mehr Patienten vorliegen, beispielsweise Transplant-Patienten oder Patienten mit anderen komplexen Erkrankungen, die diese Lücke füllen können. Der letzte Punkt, den Sie angesprochen haben, ob wir weiter daran interessiert sind, randomisiert kontrollierte Studien durchzuführen: Das sind wir. Gleichzeitig muss man immer wissen, wie groß der Versatz ist. Ich glaube, wenn wir aus der jetzt laufenden BA.5-Welle randomisiert kontrollierte Daten darstellen, wird das wahrscheinlich in einem Jahr sein, selbst wenn man enorm schnell werden wird. Dann haben wir längst wieder die nächste Subvariante, davon ist zumindest auszugehen, obwohl wir als Hersteller nicht die große Glaskugel haben.

Nichtsdestotrotz, gute Daten zu generieren, lohnt sich immer. – Herr Vervölgyi, haben Sie dazu eine Rückfrage?

Nein danke, das reicht mir.