Oral hearing: Enfortumab Vedotin (Urothelkarzinom, vorbehandelt mit Platin-basierter Chemotherapie und PD-(L)1-Inhibitor)

Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir sind jetzt bei Enfortumab Vedotin im Anwendungsgebiet Urothelkarzinom, vorbehandelt mit Chemotherapie und einem PD-1- oder PD-L1- Inhibitor, Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. August 2022, zu der Stellung genommen haben der pharmazeutische Unternehmer, hier Astellas Pharma, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Urologie, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pU müssten anwesend sein Herr Giersdorf, Herr Dr. Sippel, Herr Professor Ruof und Frau Utzinger, Herr Professor Dr. Wörmann, Herr Professor Dr. Grimm, Herr Professor Dr. Mühlbauer, Herr Privatdozent Dr. Held und Herr Dr. Rasch vom vfa. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, Stellung zu nehmen und zur Dossierbewertung des IQWiG und zum Dossier einführend auszuführen. Danach gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pU?

Das mache ich, Herr Professor Hecken.

Bitte, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns, dass wir heute mit Ihnen offene Fragen zum Wirkstoff Enfortumab Vedotin im Rahmen des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms diskutieren können. Bevor wir zum eigentlichen Thema kommen, würde ich gern die Gelegenheit nutzen, unser Anhörungsteam vorzustellen. Mit mir sind heute anwesend Frau Elisabeth Utzinger aus der Abteilung Value und HTA, die maßgeblich für das Dossier verantwortlich ist, Herr Dr. Martin Sippel für medizinische Fragestellungen sowie Herr Professor Jörg Ruof, der uns als externer Berater bei der Dossiererstellung unterstützt hat. Mein Name ist Ole Giersdorf, ich bin Leiter der Abteilung Value und HTA bei Astellas. Heute möchten wir mit Ihnen über die Bedeutung von Enfortumab Vedotin für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem und fortgeschrittenem Urothelkarzinom diskutieren, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie und einen PD-1- oder PD-L1- Inhibitor erhalten haben. Wir freuen uns sehr, dass das IQWiG die vorliegende Evidenz gewürdigt und den Wert von Enfortumab Vedotin mit seiner Empfehlung für einen Zusatznutzen anerkannt hat. Dennoch besteht Klärungsbedarf bei zwei zentralen Fragen, die aus unserer Sicht wichtig für die heutige Diskussion sein werden. Erstens. Was ist die zweckmäßige Vergleichstherapie für dieses spezielle Patientenkollektiv? Zweitens. Besteht für Enfortumab Vedotin ein Zusatznutzen auch bezüglich des Gesamtüberlebens? Zur ersten Frage, der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Hierzu möchte ich zunächst auf die Patientengruppe eingehen, mit der wir es zu tun haben. Wir sprechen von Patienten mit fortgeschrittener und metastasierter Tumorerkrankung, die unter vorheriger Chemotherapie und Behandlung mit einem PD-1- bzw. PD-L1- Inhibitor eine Krankheitsprogression erlitten haben. Für dieses nahezu austherapierte Patientenkollektiv sind in Leitlinien teilweise Therapieoptionen aufgeführt, es existieren aber weder spezifisch für das Anwendungsgebiet zugelassene Therapien noch ein auf der Basis prospektiver Evidenz begründeter Therapiestandard. Es existieren auch keine evidenzbasierten Kriterien, welche Patienten in diesem Stadium noch eine aktive Therapie erhalten sollten. Vielmehr muss individuell abgewogen werden, welche der limitierten infrage kommenden Optionen für den Patienten geeignet sind. In den Leitlinien sind unter anderem Vinflunin, Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin, Taxane und Best Supportive Care genannt. Die Therapieentscheidung erfolgt dabei durch die Maßgabe des Arztes unter Auswahl aller genannten Optionen. Wir sehen daher weder eine einschränkende zVT auf Vinflunin oder Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin noch eine Unterteilung der Patientengruppen nach der Eignung für eine Chemotherapie als evidenzbasiert und sachgerecht an. Unserer Ansicht nach stellt die Therapie nach Maßgabe des Arztes unter Auswahl der verschiedenen Therapieoptionen und Best Supportive Care die geeignete zweckmäßige Vergleichstherapie für das gesamte Patientenkollektiv dar. Zur zweiten Frage, ob Enfortumab Vedotin einen Überlebensvorteil bringt: Aus unserer Sicht ist diese Frage klar mit Ja zu beantworten. In der prospektiven pivotalen Studie EV-301 konnte unter Enfortumab Vedotin in diesem Anwendungsgebiet erstmals ein medianes Gesamtüberleben von über einem Jahr erreicht werden. Unter Enfortumab Vedotin zeigten sich gegenüber einer Chemotherapie ein beträchtlicher Überlebensvorteil von nahezu vier Monaten sowie eine deutliche Reduktion des Sterberisikos um 30 Prozent. Um auch der zuletzt vom G-BA definierten zweckmäßigen Vergleichstherapie von ausschließlich Vinflunin oder Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin Rechnung zu tragen, haben wir die entsprechende Vinflunin-Teilpopulation der Studie EV-301 ebenfalls ausgewertet und sehen auch hier den Überlebensvorteil klar bestätigt. Da die Studie für diese Teilpopulation nicht gepowert war, haben wir die vom IQWiG explizit für eine solche Fallkonstellation vorgesehene Methodik der Anhebungsregel für die Signifikanztestung angewendet. Im Gegensatz zum IQWiG sind wir der Ansicht, dass sowohl alle klinischinhaltlichen als auch statistischen Voraussetzungen für diese Methode in Bezug auf die Mortalitätsdaten erfüllt sind. Daher ergibt sich aus unserer Sicht ein beträchtlicher Zusatznutzen im Gesamtüberleben für Enfortumab Vedotin, sowohl gegenüber einer Therapie nach Maßgabe des Arztes als auch gegenüber Vinflunin allein. Darüber hinaus ist hervorzuheben, dass zusätzlich zum Gesamtüberleben deutliche Vorteile bei der Symptomkontrolle und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bestehen, die auch das IQWiG in seiner Betrachtung festgestellt hat. Gegenüber Vinflunin liegt weiterhin ein Sicherheitsvorteil bei den schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen vor. In der Gesamtschau sind wir davon überzeugt, dass wir mit Enfortumab Vedotin über den neuen und ersten Therapiestandard in diesem nahezu austherapierten Patientenkollektiv sprechen. Dies hat sich bereits in ersten Leitlinienempfehlungen niedergeschlagen. Unserer Ansicht nach besteht für alle Patienten im Anwendungsgebiet ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Enfortumab Vedotin gegenüber einer Therapie nach Maßgabe des Arztes unter Berücksichtigung von Mono- oder Kombinationstherapien und Best Supportive Care. – Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen und stehen nun gern für Ihre Fragen zur Verfügung. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Giersdorf, für diese Einführung. Meine erste Frage knüpft an das an, was gerade von ihnen adressiert wurde. Wir haben in den Stellungnahmen gesehen, dass darauf hingewiesen wurde, dass neben Vinflunin und Cis und Gemcitabin auch Taxane im vorliegenden Anwendungsgebiet empfohlen werden, obgleich sie keine Zulassung haben. Aber das kennen wir aus verschiedenen anderen Bereichen auch. Deshalb meine Frage an Herrn Grimm und Herrn Wörmann: Können Sie uns ein Gefühl dafür geben, welchen Stellenwert die Taxane in der Versorgungsrealität haben? Spielen sie noch eine Rolle und wenn ja, welche?

Ich kann mich vielleicht dazu äußern. – Weil wir in Europa mit dem Vinflunin ein zugelassenes Präparat haben, spielen die Taxane sicherlich eine untergeordnete Rolle. Wenn man es aber global betrachtet, ist es in den USA offensichtlich so: Dort haben die Zulassungsdaten für das Vinflunin nicht gereicht. Dort sind offensichtlich eher die Taxane, insbesondere das Paclitaxel, der Standard, aber auch Docetaxel. Wir haben an Studien teilgenommen, in denen das Docetaxel am Beispiel Ramucirumab – – Das ist ein Antikörper gewesen, der mit Docetaxel gegen Docetaxel allein getestet wurde. Die Studie lief auch in Europa, unter anderem in Deutschland. Es war überhaupt kein Problem, dass das in diesem Fall Standardarm in der entsprechenden Konstellation war. Wie weit das in der Praxis in Deutschland angewendet wird, kann ich schwer sagen. Aber international sind die Taxane genauso akzeptiert wie das Vinflunin.

Danke schön, Herr Grimm. – Herr Wörmann.

Ich kann das nur ergänzen. Der Punkt, warum wir das gemacht haben, ist: Wir haben ein deutlich älteres Patientenkollektiv, relativ hohes mittleres Alter, mit Gemcitabin mit Cisplatin vorbehandelt, auch mit Platin vorbehandelte Patienten. Das heißt, man schaut, was wirksam ist. Da ist Vinflunin attraktiv, weil es eine randomisierte Studie gibt, die das gezeigt hat. Aber es gibt auch eine Reihe von Patienten, die komorbide sind. Deshalb ist es für uns relevant, dieses Spektrum der Möglichkeiten zu haben. Die Taxane gehören hier hinein. Deshalb haben wir das so deutlich formuliert.

Danke schön, Herr Wörmann. Dann können wir das einordnen. – Jetzt hat sich Herr Professor Mühlbauer von der AkdÄ gemeldet. Bitte.

Guten Morgen in die Runde! Ich denke und hoffe, dass wir heute ein eher kurzes Verfahren haben werden. Dass hier ein kleiner Schritt im Sinne einer Vergrößerung des Armamentariums bei diesen Patienten zur Verfügung steht, darin sind wir uns, glaube ich, alle einig. Es geht letztendlich um Ausmaß und Belegstärke des Zusatznutzens. Wir weisen erneut darauf hin, wie es das IQWiG schon konstatiert hat, man muss – sagen wir – statistische Fingerübungen betreiben, um den Overall-Survival-Vorteil statistisch signifikant zu bekommen. Wenn man ihn mathematisch korrekt berechnet, ist er es nicht. Es ist eine Erweiterung des Armamentariums, aber die Nutzen-Risiko-Profil-Betrachtung, sprich: was die Patienten davon und letztendlich auch an Nebenwirkungen zu tragen haben, findet die AkdÄ keineswegs so positiv, wie das vom pharmazeutischen Unternehmer dargestellt wird. Wir haben eine erhebliche Rate an neurologischen Nebenwirkungen. Wir haben einen typischen Schleimhautschaden, wie wir das von Zytostatika kennen und was nicht so richtig verwundert; denn das Wirkprinzip ist ein intrazellulär wirksames Zytostatikum. Aber die AkdÄ sagt letztendlich aus unserer Betrachtung der Methodik und der methodischen Einschränkungen: Wenn wir es auf das Vincristin/Vinflunin – das ist fast dasselbe – beschränken, haben wir 73 gegen 78 Patienten in dem Kollektiv. Wir haben also erhebliche Unsicherheiten. Wir haben ein offenes Studiendesign und damit ein weiteres Verzerrungspotenzial. Dementsprechend sagen wir, wir sehen einen Fortschritt, aber wir halten es allenfalls für einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Ich würde gern an Kollegen Held übergeben, wenn Sie erlauben, Professor Hecken, dass er vielleicht noch die klinische Betrachtung insbesondere des Nebenwirkungswesens, sprich: des zytostatischen Nebenwirkungswesens, übernimmt. – Das wäre zunächst der Kommentar von der AkdÄ.

Danke schön, Herr Professor Mühlbauer. – Herr Dr. Held.

Guten Tag in die Runde auch von mir! Das Nebenwirkungsprofil von Enfortumab Vedotin ist nicht unerheblich, insbesondere wenn man sich die Augenproblematik, die Diarrhöen und die Hautveränderungen anschaut, sodass man sich bei den Patienten sehr darum kümmern muss, sie ständig und kontinuierlich zu sehen, zumal das sehr komorbide Patienten sind, sehr viel hinter sich haben und nicht gerade die jüngsten aller Patienten sind. Ich sehe das genauso wie Herr Mühlbauer. Ich bin froh, dass es das Medikament gibt, weil wir eine Therapieoption mehr haben. Aber ob der Zusatznutzen, insbesondere mit dem Overall Survival so beträchtlich ist? Man kann einen Trend erkennen, aber es liegt wahrscheinlich an den geringen Zahlen, dass es die statistische Signifikanz nicht erreicht, wenn man die Teilpopulation betrachtet.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Held. – Jetzt haben Sie hinreichend Reaktionen beim pU provoziert, und Herr Grimm hat sich gemeldet. Ich würde als erstem Herrn Professor Grimm das Wort geben, danach Herrn Giersdorf und Herrn Sippel vom pharmazeutischen Unternehmer. – Herr Professor Grimm.

Ich möchte etwas zur Patientenpopulation sagen. Ich glaube, es ist nicht ganz so, wie das eben gesagt wurde. Patienten, die beim Urothelkarzinom in eine dritte Linie kommen – das ist eine Positivselektion. Das ist deshalb eine Positivselektion, weil es ein sehr aggressiver Tumor ist. Wenn die Patienten nach zwei Linien progredient werden, versterben viele sehr schnell, und die wenigsten schaffen es wie in dieser Studie in die dritte Linie. Es ist, glaube ich, sehr gut, wenn man sich die Ansprechraten im Vergleich zum Vinflunin anschaut, dass wir hier eine effektive Substanz für die Patienten haben, die es tatsächlich tolerieren können. Natürlich ist das eine sehr nebenwirkungsreiche Chemotherapie, die im Handling nicht unproblematisch ist – daran gibt es keinen Zweifel –, aber es ist auch eine sehr effektive Therapie für die Patienten, die es in eine dritte Linie schaffen. Ich glaube, das sollte man im Hinterkopf behalten.

Danke schön, Herr Professor Grimm. – Herr Giersdorf und Herr Sippel.

Ich würde wegen der Diskussion um die Sicherheit gern zuerst an Herrn Sippel übergeben.

Dann machen wir das. Herr Sippel, bitte. – Herr Sippel, wir hören Sie nicht. Sie müssen Ihr Mikro entstummen. – Es funktioniert immer noch nicht.

Geht es jetzt?

Ja. – Nein, jetzt geht es wieder nicht. Versuchen Sie einmal, Ihr Mikrofon hochzuhalten. – Nein, das hilft auch nicht.

Unerwünschte Ereignisse, Grad 3.