Oral hearing: Polatuzumab Vedotin (Neues Anwendungsgebiet: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (R-CHP))

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir hören jetzt zu Polatuzumb Vedotin an, einem Orphan mit neuem Anwendungsgebiet, konkret bisher unbehandeltes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des G-BA vom 1. September diesen Jahres. Zu dieser Dossierbewertung haben Stellung genommen der pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma AG, die GLA und die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, MSD Sharp & Dohme, Gilead Sciences, Bristol-Myers Squibb, Swedish Orphan Biovitrum sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zunächst dokumentieren wir die Anwesenheit, weil wir heute wieder Wortprotokoll führen. Für Roche Pharma AG sind zugeschaltet Herr Ladinek, Frau Dr. Gittinger, Frau Dr. Riplinger und Herr Martin, für die DGHO Herr Professor Dr. Borchmann und Herr Professor Dr. Wörmann, für AbbVie Frau Famulla und Herr Pütz, für MSD Frau Meindl und Frau Dr. Art, für Gilead Frau Dr. Schmidt und Frau Dr. Prasad, für Bristol Frau Rieder und Frau Dr. Möhlenbrink, für Swedish Orphan Frau Dr. Thomsen und Frau Dr. Glockner sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand eingeloggt, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann würde ich zunächst dem pU das Wort geben, um aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung und des Dossiers insgesamt zu adressieren. Dann machen wir die Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pU? – Frau Gittinger.

Guten Tag! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns, eingangs unsere zentralen Punkte darlegen zu dürfen. Bevor ich damit beginne, möchte ich gerne meine Kollegin und meine Kollegen bitten, sich kurz vorzustellen.

Guten Tag zusammen! Mein Name ist Selina Riplinger. Ich vertrete die medizinische Abteilung.

Guten Tag! Mein Name ist Cédric Martin. Ich arbeite in der Biostatistik und bin für die methodischen Punkte zuständig.

Guten Tag! Mein Name ist Ladinek. Ich vertrete den Bereich HTA.

Mein Name ist Hanna Gittinger. Ich bin Ärztin und arbeite bei Roche in der medizinischen Abteilung. – Der bisherige Therapiestandard in der Erstlinienbehandlung des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms, kurz DLBCL, war die Kombination aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison, kurz R-CHOP genannt. In den letzten 20 Jahren gab es mehrere Versuche, dieses Therapieregime zu optimieren oder zu ersetzen. Alle Versuche sind bisher gescheitert. Die Studie POLARIX zeigt erstmals eine Verbesserung für die Patienten. Hierbei wurde Vincristin im R-CHOP-Regime durch Polatuzumab Vedotin ersetzt. Die Kombination aus Polatuzumab Vedotin mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison, im Folgenden Pola+R-CHP genannt, wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie gegen R-CHOP verglichen und ist überlegen. Pola+R-CHP verhindert mehr Rezidive und erhöht die Chance auf eine langfristige Krankheitsfreiheit sowie Heilung. Warum ist das so wichtig für Patienten mit DLBCL? Das DLBCL ist eine seltene, sehr aggressive Erkrankung. Die Behandlung des DLBCL in der ersten Therapielinie erfolgt in kurativer Intention. Durch eine zeitlich begrenzte und direkt verfügbare systemische Therapie kann das Lymphom komplett geheilt werden. Das Scheitern der primären Therapie durch ein Nichtansprechen oder ein Rezidiv macht weitere Behandlungen notwendig und kann den Übergang in eine nicht mehr heilbare Krankheitssituation bedeuten. Hierdurch verschlechtert sich die Prognose der Patienten deutlich. Entsprechend dem kurativen Therapieansatz beim DLBCL in der ersten Therapielinie ist das Erreichen einer Remission und das Verhindern eines nachfolgenden Rezidivs patientenrelevant. In der Studie POLARIX wurde dies durch die Endpunkte DFS und EFS erfasst. Das DFS bildet die Zeit vom Erreichen der kompletten Remission bis zum Rezidiv oder Tod ab. Das EFS erfasst das Scheitern des kurativen Therapieansatzes für die Gesamtpopulation, gekennzeichnet durch Rezidiv, Tod, Nachweis einer Resterkrankung in einer Biopsie oder Notwendigkeit einer weiteren Lymphomtherapie. Beide Endpunkte berücksichtigen die variablen Krankheitsverläufe des DLBCL. Die Krankheitsverläufe korrekt im Rahmen einer Studie zu erfassen, kann eine Herausforderung sein. Im Vergleich zu Studien in soliden Tumoren, bei denen der Beginn der Krankheitsfreiheit durch die operative Entfernung des Tumors definiert ist, gibt es beim DLBCL keinen einheitlichen Startpunkt im Behandlungsverlauf, ab wann sich die Lymphomaktivität zurückgebildet hat. Bei Erreichen einer kompletten Remission nach Lugano-Kriterien geht man davon aus. Die Gruppe der Patienten, die eine partielle Remission bei Abschluss der Behandlung aufweisen, zeigt jedoch ein heterogenes Bild. Bei einigen Patienten muss dies klar als Therapieversagen gewertet werden, was eine weitere Lymphomtherapie nach sich zieht. Bei anderen Patienten kann es sich um residuelle Lymphknotenvergrößerungen oder eine geringe PET-Aktivität aufgrund eines entzündlichen Geschehens handeln. Bei Letzterem kann der Übergang in eine komplette Remission abgewartet werden. Unserer Ansicht nach ist daher weniger ein starrer Zeitpunkt für das Erreichen der Remission relevant, sondern vielmehr die Dauer der Krankheitsfreiheit, in der der Patient keine weitere Therapie benötigt. Die präspezifizierten Endpunkte DFS und EFS aus der POLARIX-Studie bilden somit das Vermeiden von Rezidiven bzw. das Scheitern des kurativen Therapieansatzes adäquat und versorgungsnah ab. Nun zu einem anderen Thema. Mit der Stellungnahme haben wir den neuen Datenschnitt vom Juni 2022 eingereicht. Dieser im Protokoll geplante Datenschnitt erfolgte nach Einreichung des Dossiers, sodass wir diese Daten nur mit der Stellungnahme einreichen konnten. Die Ergebnisse sind auch bei längerer Nachbeobachtungszeit weiterhin stabil und bestätigen die Ergebnisse in den patientenrelevanten Endpunkten. Unter Pola+R-CHP treten weniger Rezidive auf. Die Dauer der Krankheitsfreiheit von kompletter Remission bis Rezidiv ist signifikant länger als unter R-CHOP. Das EFS zeigt weiterhin den klinisch relevanten und signifikanten Vorteil für Pola+R-CHP. Auch Lebensqualität und Verträglichkeit sind unter der Therapie unverändert gut. Durch Pola-R-CHP werden Rezidive verhindert. Die Dauer der Krankheitsfreiheit ist länger. Patienten, die mit Pola+R-CHP behandelt wurden, benötigen weniger Folgetherapien als Patienten, die mit R-CHOP behandelt wurden. Daher sind wir davon überzeugt, dass Pola+R-CHP in der Erstlinie eine klinisch relevante Therapieoption mit einem beträchtlichen Zusatznutzen für Patienten mit DLBCL darstellt. – Vielen Dank. Wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Gittinger, für diese Einführung. Sie haben DFS und EFS als wesentliche Kriterien in der POLARIX-Studie schon angesprochen. In diese Richtung geht meine erste Frage an Herrn Professor Borchmann und Herrn Professor Wörmann. Zum Endpunkt „ereignisfreies Überleben“ bestehen Unsicherheiten dahin gehend, inwieweit die Daten aus der Studie POLARIX insgesamt das Scheitern des kurativen Therapieansatzes in adäquater Weise abbilden können. Diesbezüglich wurden die Ereignisse „stabile Erkrankung“ und „partielles Ansprechen“ über die Initiierung einer neuen Anti-Lymphom-Therapie bzw. über ein positives Biopsieergebnis nach Behandlungsende erfasst. Ich hätte gerne Ihre Einschätzung, ob nach diesem Vorgehen die Personen zuverlässig erfasst werden, bei denen man sagen kann: Der kurative Therapieansatz ist gescheitert. Ist das die richtige Klientel, die am Ende in der POLARIX-Studie inkludiert war? – Herr Wörmann, bitte.

Ich schlage vor, dass Herr Borchmann und ich uns das aufteilen. Ich würde mit der generellen Beantwortung beginnen.

Ja.

Ich glaube, wir sollten hier trennen. Ganz grundsätzlich ist die Frage: Ist DFS, ist EFS ein valider Endpunkt? Über valide Endpunkte haben wir hier schon öfter diskutiert. Die für uns sich anschließende Frage ist, ob das hier in der Studie adäquat umgesetzt wurde. Hierzu würde ich gerne den ersten Teil machen, und Herr Borchmann übernimmt den zweiten Teil, wenn das recht ist.

Ja.

Bei Patienten mit kurativem Anspruch – das ist bei DLBCL ohne Frage richtig – sind DFS und EFS valide Endpunkte. Ich drehe es einmal um. Wir haben hier die Situation, dass es einen klaren Unterschied bei DFS und EFS gibt, aber nicht im Overall Survival. Jetzt können wir hingehen und sagen, wir gehen zurück und nehmen eine Therapie für 7,50 Euro, das ist CHOP alleine. Dann haben wir eine niedrigere EFS- und DFS-Rate und geben allen CAR-T-Zellen im Rezidiv. Dann fangen wir die wieder auf und kommen am Ende mit derselben Kurve heraus, was das Overall Survival angeht. Das ist aber nicht unser Anspruch hierbei. Es ist natürlich toll, und es ist speziell beim DLBCL die Chance, dass wir mit der effektiven Zweitlinientherapie das auffangen können. Das ist wie bei akuten Leukämien. Wenn man die allogen transplantiert, haben wir eine gute Überlebensrate. Dann kann das Overall Survival sogar gleich sein, aber um den Preis einer erheblichen Toxizität, natürlich im Moment auch – bei CAR-T-Zellen und anderen ebenfalls – einer hohen finanziellen Toxizität. Ein Weiteres – das kam eingangs bei Frau Gittinger heraus; damit stimme ich überein –: Ein Rezidiv ist schrecklich für die Patienten. Allein das ganze Tal zu durchschreiten, eine Rezidivdiagnose zu bekommen, das Risiko zu haben, dass man es diesmal nicht schafft, ist nicht das, was wir wünschen. Das heißt, von uns aus ist ganz klar: Krankheitsfreies Überleben und ereignisfreies Überleben, wo das durch die Therapie mit hereinkommt, sind valide Endpunkte. Das würde ich gerne so deutlich sagen. So planen wir Studien. Ich glaube, dass es richtig ist, dass wir unsere Studien so planen. Der Anspruch ist, eine kurative Therapie im ersten Ansatz hinzubekommen, selbst wenn es gute Zweitlinientherapien gibt. Die Diskussion, die wir über POLARIX hatten – deswegen würde ich gerne an Herrn Borchmann weitergeben –, ist, ob das in allen Punkten optimal umgesetzt wurde.

Danke schön, Herr Wörmann. – Bitte schön, Herr Professor Borchmann.

„Optimale Umsetzung“ ist ein großes Wort für einen schlecht definierten Endpunkt. Das EFS ist frei für die Definition. Die Frage aus meiner Sicht ist eher, inwieweit die gewählte Definition den klinischen Alltag reflektiert. Da habe ich mit dem Endpunkt, wie er hier definiert worden ist, gar keine Schwierigkeiten. Der kritische Punkt ist: Sind die Patienten praktisch in PR? Dort hat man ein bisschen gewartet und im Verlauf eine Therapie begonnen, und das zählt als Ereignis. Das entspricht der klinischen Realität. Sie haben nicht die Situation, wie man vielleicht denken könnte, dass man zum Abschluss der Therapie einen Befund bekommt, der eindeutig ist. Gerade die Remissionsraten – deswegen ist das mit den Remissionen so schwierig – sind nicht so klar. Manchmal hat man Befunde, die interpretierbar sind. Dann ist es häufig so, dass man sagt: Wir warten zwei, drei Monate, machen ein neues Bild, oder wir schauen, ob der Patient symptomatisch wird, und treffen dann die Entscheidung. Das ist in dem EFS, wie es hier definiert ist, abgebildet und für mich sehr gut nachvollziehbar.

Danke schön, Herr Professor Borchmann. – Herr Blindzellner, GKV-SV.

Vielen Dank. – Ich hätte eine Nachfrage an die Vertreter der klinischen Fachgesellschaften. In der Studie wurden bei allen Studienteilnehmenden ohne Krankheitsprogression CT- oder PET/CT-Scans für zwei Jahre alle sechs Monate durchgeführt und anschließend alle zwölf Monate für die nachfolgenden drei Jahre. Würden Sie sagen, dass es der klinischen Praxis in Deutschland entspricht, so regelmäßig eine PET/CT- oder CT-Nachfolgeuntersuchung auch ohne Symptomatik zu machen?

Danke schön, Herr Blindzellner. – Herr Professor Wörmann.

Alle dürfen diese Frage stellen außer einem Vertreter des GKV-Spitzenverbandes. Wir könnten uns durchaus vorstellen, dass wir bei der Gruppe der Patienten, die Herr Borchmann eben beschrieben hat, nämlich wo noch Resttumore da sind, im Verlauf leichter ein CT machen dürften, als es im Moment der Fall ist. Nein, wir machen das nicht regelmäßig. Das kann Herr Borchmann vielleicht noch bestätigen. Aber es gibt eine Gruppe von Patienten, wo wir das so machen. Aber PET/CT gehört nicht routinemäßig in die komplette Nachsorge bei uns hinein.

Danke schön. – Herr Blindzellner, wir machen Sie zum Patientenvertreter, damit wir zur Sachlichkeit zurückkommen. – Herr Borchmann, bitte.

Ich hoffe, ich antworte auch sachlich. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist das progressionsfreie Überleben. Das ist in dem Moment, wo man das Feststellen der Progression in die Hand des Behandlers legt, nicht mehr gut objektiviert. Deswegen sind in allen diesen Studien regelmäßige Follow-up-Bildgebungen vorgesehen, die selbstverständlich nicht dem klinischen Standard entsprechen, aber studientechnisch unumgänglich sind.