Oral hearing: Tisagenlecleucel (Neues Anwendungsgebiet: Follikuläres Lymphom, vorbehandelte Patienten)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, ein herzliches Willkommen – für einige erneut – im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben Montag, Anhörungstag. Konkret geht es jetzt um Tisagenlecleucel als Orphan mit einem neuen Anwendungsgebiet, follikuläres Lymphom, vorbehandelte Patienten. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des G-BA vom 1. September 2022, zu der Stellungnahmen abgegeben haben Novartis Pharma als pharmazeutischer Unternehmer, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie und die GLA in einer gemeinsamen Stellungnahme, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller sowie als weitere pharmazeutische Unternehmer Gilead Sciences, Bristol-Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme, Roche Pharma, Swedish Orphan Biovitrum und Janssen Cilag. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir heute wieder Wortprotokoll führen und das dokumentiert sein muss. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis sind zugeschaltet Herr Jeratsch, Frau Professor Dr. Luginbuehl, Herr Dr. Stemmer und Frau Dr. Templin, für die GLA Herr Professor Dr. Dreyling, für die DGHO Herr Professor Dr. Wörmann, für die DAG-HSZT Herr Professor Dr. Dreger, für Roche Frau Dr. Hoffmann und Herr Dr. Dolezal, für MSD Frau Strahwald und Frau Laufenböck, für Bristol Frau Dr. Böck und Herr Dr. Bluhmki, für Gilead Frau Dr. Hoehne und Frau Reimeir, für Swedish Orphan Frau Dr. Thomsen – Herr Dr. Mechelke ist entschuldigt –, für Janssen Frau Schulat und Frau Kerßenboom sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Zunächst würde ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen. Dann würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Stemmer, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Bevor ich beginne, möchte ich kurz meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen. Frau Templin ist verantwortlich für das Dossier, Frau Luginbuehl vertritt bei uns die klinische Forschung, und Herr Jeratsch ist unser Statistiker. Das follikuläre Lymphom ist behandelbar, aber nicht heilbar. Tisagenlecleucel, kurz Kymriah, ist neu zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulären Lymphom nach mindestens zwei Therapielinien. Diese mehrfach vorbehandelten Patienten befinden sich in einem stark fortgeschrittenen Krankheitsstadium, haben eine schlechte Prognose. Für sie besteht ein entsprechend hoher ungedeckter Bedarf nach neuen, wirksamen, im besten Fall kurativen Therapien. Kymriah wurde in der einarmigen Studie ELARA untersucht. In dieser Studie hatten die Patienten im Median vier Vortherapien. Die Ergebnisse des neuesten Datenschnitts zeigen ein hohes und vor allem dauerhaftes Ansprechen unter Kymriah. Die Überlebensrate betrug eindrucksvolle 86 Prozent. Längere Nachbeobachtungen zeigen, ob es sich dabei um einen kurativen Effekt handelt. Mehr als zwei Drittel der Patienten erreichten eine komplette Remission. Wie in anderen Studien dieser Indikation ging die Komplettremission mit einem erheblich reduzierten Sterberisiko einher. Von Patienten mit Komplettremission waren zum Zeitpunkt des Datenschnitts 92 Prozent am Leben. Von den zum Glück nur wenigen Patienten ohne Remission verstarben dagegen fast ein Drittel. Je länger die Nachbeobachtung, desto deutlicher werden die Vorteile der Einmalbehandlung mit Kymriah bei den Nebenwirkungen. Nach einer initialen Phase von 8 Wochen nimmt die Inzidenz der Nebenwirkungen drastisch ab und verbleibt danach auf niedrigem Niveau. In unserer Stellungnahme haben wir die Kritikpunkte der Nutzenbewertung adressiert. Insbesondere konnte aus unserer Sicht gezeigt werden, dass die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie nicht zu einer jüngeren oder gesünderen Patientenpopulation, verglichen mit der Versorgung, führt. Die Patienten der Studie sind refraktär auf die Vortherapie, was zu einem hohen Behandlungsbedarf führt, oder sie haben ein frühes Rezidiv und damit einen aggressiven Verlauf, was ebenfalls zu einem hohen Behandlungsbedarf führt. Die Altersspanne der Studie entspricht der Altersspanne des deutschen FL-Registers, das zudem einen nicht unbedeutenden Anteil jüngerer Patienten aufweist. Die Erkenntnisse der Studie ELARA sind somit generalisierbar und für die Nutzenbewertung geeignet. Der indirekte Vergleich der ELARA mit dem ReCORD-FL wurde ebenfalls überarbeitet. Er basiert nun auf dem aktuellen Datenschnitt. Es wurde gezeigt, dass ELARA und ReCORD-FL hinsichtlich der Ein- und Ausschlusskriterien und der Patientencharakteristika vergleichbar sind. Bei einer Neuberechnung konnten zudem zwei weitere Confounder, der prognostische Index FLIPI und der ECOG-Performance-Status, berücksichtigt werden. Damit ist der indirekte Vergleich aus unserer Sicht adäquat umgesetzt. Die gezeigten Effekte kommen daher sicher nicht allein durch eine systematische Verzerrung zustande. Was zeigt das Ergebnis des indirekten Vergleichs? Es zeigt, dass es im Vergleich zur patientenindividuellen Therapie eine signifikante Reduktion des Sterberisikos um rund zwei Drittel durch Kymriah gibt. Angesprochen muss an dieser Stelle leider aber auch werden, dass ein Vergleich zur Lebensqualität und zu Nebenwirkungen nicht möglich war. Es gab keine Vergleichsdaten. Die Vorteile der Einmalgabe sind allerdings deutlich. Die ELARA-Studie zeigt auch, dass Kymriah keinen messbaren negativen Einfluss auf die Lebensqualität und den Gesundheitszustand hat. In der Gesamtschau handelt es sich unter Berücksichtigung des hohen Schweregrades des follikulären Lymphoms in diesem Stadium um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des Nutzens durch Kymriah. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Stemmer. – Ich habe zunächst zwei Fragen an die Kliniker. Herr Dr. Stemmer hat gerade in einem Nebensatz gesagt, dass in der Gruppe, die hier beobachtet worden ist, eine relative Vergleichbarkeit, was das Alter der Patientinnen und Patienten angeht, mit den Registerpatienten gegeben sei. In der Dossierbewertung wird im Gegensatz zu dieser Aussage angemerkt, dass durch die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie ELARA eine gesündere und jüngere Patientenpopulation eingeschlossen worden sei, als in der Versorgung zu erwarten wäre. Wie schätzen Sie aus klinischer Sicht diesbezüglich die Übertragbarkeit der Studienergebnisse ein? Zweite Frage. Herr Dr. Stemmer hat gerade zu Recht darauf hingewiesen, dass Confounderdaten nachgeliefert worden sind. Wir haben zum einen die FLIPI-Daten und ECOG-Performance-Status, aber wir sehen im Rahmen des indirekten Vergleichs gegenüber Daten aus der Kohortenstudie ReCORD-FL, dass spezifische Confounder nicht berücksichtigt worden sind, hauptsächlich aufgrund fehlender Daten. Hier haben wir vor allen Dingen das Fehlen von Angaben zu B-Symptomen, zu Gesamttumormasse und Laborparametern kritisiert, unter anderem die Laktat-Dehydrogenase und das Serum-Beta2-Mikroglobulin. Wie schätzen Sie als Kliniker die Relevanz dieser Faktoren in der vorliegenden Therapiesituation ein? Kann man sagen: Wäre „nice to have“ gewesen, aber es ist auch kein Beinbruch, wenn die Dinge am Ende des Tages nicht vorliegen? – Ich habe eine Wortmeldung von Herrn Professor Dreger.

Es ist richtig, dass die Confounder in der vergleichenden Analyse nicht da waren. Nun sind die aufgezählten Dinge B-Symptome. LDH ist für das follikuläre Lymphom nicht so relevant, dass das die Vergleichbarkeit komplett infrage stellen würde. Relevanter aus unserer Sicht wäre eher das Problem, dass sich die ReCORD-FL-Studie über einen langen Zeitraum hin erstreckt. Es geht zurück in das Jahr 2000. Beim Overall Survival sind jetzt ganz andere Sekundäroptionen vorhanden im Vergleich zu dem, was vielleicht vor 10 oder 15 Jahren vorhanden war. Hier sehe ich eher das Problem liegen, was die Vergleichbarkeit infrage stellt. Das andere Problem, das auch im Dossier angesprochen wurde, ist, dass in der ELARA-Studie nicht ganz klar wird – es ist zumindest nicht gefordert –, dass die Patienten therapiebedürftig sein mussten. Das wird im Standard of Care oder in anderen Studien, die man vielleicht in dem ReCORD-FL zusammengepoolt hat, anders gewesen sein. Ich denke, der Bias, wenn es einen gibt, ist eigentlich zu erwarten. Er käme eher daher. Was das Alter angeht, sind die Patienten vergleichsweise jung für die Real World. Aber das trifft für alle Studien zu. Das finde ich nichts Spezielles oder ein K.o.-Kriterium. Mit diesem Argument könnte man jegliche Studiendaten – das wollen wir gerade nicht – für die Verwertbarkeit für die Nutzenbewertung ausschließen. Das halte ich für ein inadäquates Argument.

Danke schön, Herr Professor Dreger. – Herr Professor Dreyling.

Letztendlich sehe ich das ähnlich wie Herr Dr. Dreger. Grundsätzlich ist es immer so, dass ein gewisser Bias da ist, wenn man Patienten in der klinischen Routine erfasst. Auch wir haben zu der ReCORD-FL-Serie beigetragen. Wenn man prospektive Studien mit festen Einschlusskriterien betrachtet, stellt man fest: Das ist einfach so. Das gilt für jeden dieser Vergleiche. Was die konkret angesprochenen Punkte angeht, sehe ich das ein bisschen anders als Herr Dreger. Der Cut ist bewusst gewählt worden. Damals war für die Erstlinientherapie eine Kombination von Antikörpern und Chemotherapie Standard. Das ist heute weiterhin Standard. Da hat sich nicht so viel getan. Auch das Bendamustin wird eingesetzt. Wir verwenden im Prinzip weiterhin die zwei gleichen Chemotherapien in der Primärtherapie. Was hat sich geändert? In den 20 Jahren hat sich hoffentlich eine gewisse klinische Routine in der Therapie verändert. Ansonsten ist wenig an therapeutischen Optionen dazugekommen. Das „R Quadrat“ kann man erwähnen. Grundsätzlich sehe ich das von den angesprochenen Faktoren her wie Herr Dreger. Die LDH ist beim klassischen follikulären Lymphom nur gering erhöht. Das ist nicht der Punkt. B-Symptomatik ist ein seltenes Phänomen. In therapiebedürftigen Studien liegt das um die 20, 25, 30 Prozent, in Patienten, die nicht behandelt werden müssen, eher bei 10, 15 Prozent. Auch das ist ein Nebenschauplatz. Beta2-Mikroglobulin ist in manchen Scores enthalten. Wir bestimmen das überhaupt nicht. Relevant sind das Alter und der Performance-Status. Vielleicht noch zu der Frage – die haben Sie nicht gestellt –, was wir machen, um das zu vermeiden. Es ist der bestmögliche Vergleich, der gemacht worden ist, um das in das richtige Leben zu übersetzen. Ich schaue mir auch andere Studien an, die das in einem ähnlichen Kollektiv untersucht haben. Da gibt es Substanzen wie die PI3K-Inhibitoren, zum Beispiel Idelalisib, die wir wegen ihrer Toxizität kaum anwenden. Deswegen ist diese Substanz in diesem Setting, in der Diskussion, was sich geändert hat, nicht relevant. Da kommen wir beim medianen PFS, beim medianen Overall Survival ziemlich in den Bereich, der in der ReCORD-FL-Untersuchung gefunden worden ist. Von daher ist der Vergleich relativ valide, mit den Caveats, dass eine Studie – nicht Studienpopulation – immer einen gewissen Bias hat, den man nicht ganz ausschließen kann.

Herzlichen Dank, Herr Professor Dreyling. – Gibt es aus Ihrer Sicht Ergänzungsbedarf, Herr Professor Wörmann, oder haben wir alles?

Fast alles. Ich habe gerade nachgeschaut. Die GALLIUM-Studie ist eine der großen Studien des Obinutuzumab. Da war das Einstiegsalter 59 Jahre. Hier sind wir bei 58 Jahren. Das sind keine dramatischen Unterschiede. Ich würde ganz kurz das Eingangsstatement etwas korrigieren wollen. Es wurde in den Raum gestellt, dass grundsätzlich das follikuläre Lymphom nicht kurativ behandelbar sei. Das ist so nicht korrekt. Im frühen Stadium gibt es einen kurativen Anspruch, auch durch Strahlentherapie. Zumindest haben wir den Eindruck, dass es so ist. Wir reden hier aber über die fortgeschrittene Krankheit, von einer Gruppe von Patienten, die in der Regel Stadium 4 hat.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Jetzt hat sich Frau Ludwig vom GKV-SV gemeldet.

Vielen Dank. – Ich hätte eine Nachfrage, weil Sie noch gar nichts zur Gesamttumormasse gesagt haben, zum prognostischen Faktor Gesamttumormasse. Vielleicht könnten Sie dazu noch kurz ausführen, zum anderen zum Stellenwert einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation bei Patienten im Anwendungsgebiet, vor allem im Hinblick darauf, dass wir sagen: Die Patienten sind eher jung und noch relativ fit nach dem ECOG-Performance-Status. Denn in der ReCORD-FL-Studie waren keine Patienten, die eine allogene oder autologe Stammzelltransplantation bekommen haben. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Ludwig. – Herr Professor Dreyling, bitte schön.

Erster Punkt, Tumormasse. Das ist in Verbindung mit der Therapie. Ein Argument für die Therapiebedürftigkeit ist die Tumormasse. Das versteckt sich dahinter. Das ist letztendlich kein harter Faktor bezüglich Prognose, aber das bedeutet, dass wir anfangen zu behandeln. Zur Rolle allogene/autologe Transplantation. Das wird sicherlich Herr Dreger ergänzen. Aus meiner Sicht hat die allogene Transplantation eine nachgeordnete Rolle. Herr Dreger kennt bestimmt die Daten, wie viele Patienten im Jahr mit einem follikulären Lymphom allogen transplantiert werden. Das hängt damit zusammen, dass wir viele andere Optionen haben. Bei der autologen Transplantation würden wir weiterhin die Rolle erstens beim transformierten Lymphom sehen – das fällt hier heraus – und zweitens bei den Frührezidiven. Da sind die deutlich angereichert. Das würden wir nach den europäischen und nationalen Standards empfinden.

Danke schön, Herr Professor Dreyling. – Herr Professor Dreger, bitte schön.

Zu den Transplantationen kann ich Herrn Dreyling nur beipflichten. Die allogene Transplantation spielt hier sicher eine untergeordnete Rolle, auch wenn sie sehr effektiv ist. Aber sie hat die bekannten Toxizitäten. Nur wenige der meist älteren Patienten sind erstens geeignet und kommen zweitens in die Verlegenheit, darauf rekurrieren zu müssen. Insofern sind in der Tat unter den Hauptentitäten der Non-Hodgkin-Lymphome, der Lymphome überhaupt, die follikulären Lymphome die mit der geringsten Inzidenz. Wir in Heidelberg als relativ großes Zentrum machen einen pro Jahr oder einen alle zwei Jahre. Bei der CIBMTR gibt es vielleicht aktuelle Daten. Da ist es sicher auch das mit der kleinsten Häufigkeit. Es sind deutlich unter 100 pro Jahr über die gesamten Vereinigten Staaten. Das ist eine wirksame Therapie. Diese Option muss aber beim klassischen follikulären Lymphom, dem untransformierten, nur sehr selten gezogen werden. Die autologe Transplantation würden wir in Deutschland eher in der zweiten Linie sehen, bei solchen Patienten, die POD24, also ein Frührezidiv, haben. Da gibt es ganz gute Daten aus der Münchner Gruppe, der vormaligen GLSG, die Herr Dreyling am allerbesten vertreten kann. Sie haben gezeigt, dass das schon im Intent-to-Transplant-Vergleich einen Überlebensvorteil bieten kann. Die Daten, die dazu vorliegen, stammen aus verflossenen Dekaden, sie basieren überwiegend auf 20 Jahre zurückliegenden Patientenverläufen. Das kann man nicht eins zu eins in die heutige Therapiewelt mit Chemoimmuntherapie als Baseline und Erhaltungstherapie als Grundlage für POD24 übertragen. Dennoch würde man das weiterhin als Standard sehen, aber eher in der zweiten Linie. Das heißt, die Patienten, die in das Indikationscluster von Kymriah fallen, sollten das schon gehabt haben. In der späteren Linie kann die autologe Transplantation mit Erfolg eingesetzt werden. Deswegen hatten wir in unserem Statement angeregt, dort einen Vergleich zu machen. Das ist natürlich auch über Registerdaten möglich.

Danke schön. – Herr Dreyling, Sie waren direkt angesprochen.

Eine ganz kurze Ergänzung, um die Zahlen in die Relation zu bringen. Ich habe die Unterlage gerade aufgemacht. Vorangegangene autologe Transplantation ist bei 36 Prozent der Patienten, wenn ich es richtig gelesen habe, durchgeführt. Es ist für mich durchaus eine Häufigkeit, die auf ein Hochrisikopatientenkollektiv hinweist. Ganz grob: Von der Erstlinie aus gesehen verlaufen 80 Prozent indolent. Da haben wir keinen Verbesserungsbedarf. 20 Prozent rezidivieren ebenso früh und haben einen deutlich schlechteren Verlauf. Aus dem deutschen Alltag würde ich schätzen, dass von den Patienten, wo wir nach den Guidelines die Indikation einer autologen Transplantation sehen, nur 30 bis 50 Prozent tatsächlich transplantiert werden. Wenn ich das alles zusammennehme, ist für mich der Read-out, dass diese Patientenkohorte nicht dem typischen niedrig malignen follikulären Lymphom mit sehr gutem Outcome über Jahrzehnte entspricht, sondern für mich überproportional häufig ist und damit ein Hinweis auf die Aggressivität der Erkrankung ist. – Das wollte ich nur noch ergänzen.

Danke schön, Herr Dreyling. – Herr Wörmann, haben Sie noch Ergänzungen?

Nein. Vielleicht noch eine Zahl. Patienten mit einem guten Verlauf, nicht die, die in den ersten 24 Monaten rezidivieren, haben heute eine normale Lebenserwartung beim follikulären Lymphom. Wir reden wirklich über eine selektive Gruppe von Patienten, die für diese aggressiveren Therapien infrage kommen.

Herzlichen Dank. – Frau Professor Luginbuehl vom pharmazeutischen Unternehmer, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Danke vielmals. Sie haben eben den Punkt der Behandlungsbedürftigkeit erwähnt. Dazu wurde schon viel gesagt. Ich würde gerne zur Rezidivsituation ergänzen, die wir haben. Die Einschlusskriterien wurden erwähnt. Über 85 Prozent der Patienten waren im Krankheitsstadium 3 oder 4. Wir haben gehört, POD24 waren über 60 Prozent. Die Tumorlast: Bulky-Disease waren auch über 60 Prozent. Die Anzahl der involvierten Lymphknoten, die auch ein Kriterium für die Hochrisikogruppe ist, war über 60 Prozent, kombiniert mit einem FLIPI-Score von mittlerem bis hohem Risiko bei über 80 Prozent der Patienten. Es ist effektiv eine selektierte Population, von der wir hier sprechen, und eben eine Hochrisikopopulation.