Oral hearing: Cerliponase alfa (Neubewertung nach Fristablauf: Neuronale Ceroid-Lipofuszinose Typ 2)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen zu unserer Anhörung Cerliponase alfa zur Behandlung der NCL! Es geht um die Neubewertung nach Fristablauf für dieses Orphan. Ein technischer Hinweis: Wir haben auf unserer Bildschirmoberfläche unten links eine kleine Weltkugel, damit das mit der Verdolmetschung klappt. Wir sollten alle in dem deutschen Kanal verbleiben. Ich gehe davon aus, wenn gedolmetscht wird, dass das im deutschen Kanal erfolgt. Das ist im Vorfeld geübt worden, nachdem wir vor einiger Zeit erhebliche Probleme hatten. Wie gesagt, herzlich willkommen zu dieser Anhörung! Wir haben Stellungnahmen zur Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom pharmazeutischen Unternehmer, von BioMarin International Ltd, von Frau Dr. Schulz und Frau Dr. Nickel von der NCL-Sprechstunde am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller erhalten. Ich muss, bevor wir in die Anhörung gehen, zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder Wortprotokoll führen und das dokumentiert sein muss. Für den pharmazeutischen Unternehmer BioMarin International Ltd sind Herr Füllbier, Herr Dr. Reisewitz, Herr Jha und Frau Dr. Kiehlmeier zugeschaltet sowie Frau Bentin als Dolmetscherin und Herr Bentürk als Dolmetscher, Frau Dr. Schulz und Frau Dr. Nickel vom Klinikum Eppendorf sowie Herr Dr. Rasch vom vfa. Ist sonst noch jemand dabei, der zuhören möchte, der mitdiskutieren will und nicht auf meiner Liste steht? – Das ist nicht der Fall. Zunächst würde ich BioMarin die Möglichkeit geben, die aus seiner Sicht wesentlichen Punkte zur Nachbewertung hier vorzutragen. Dann würden wir im Bedarfsfall in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für BioMarin? – Bitte, Herr Füllbier.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken! Meine Damen und Herren! Im Namen von BioMarin möchte ich mich für die Einladung zur heutigen Anhörung herzlich bedanken. Mein Name ist Fabian Füllbier. Ich bin bei BioMarin Access Director hier in Deutschland. Anwesend sind außerdem meine Kollegen Dr. Pascal Reisewitz, European Medical Lead für Enzymersatztherapien, Ashok Jha, Director Health Economic and Outcome Research in der Abteilung Market Access, sowie Dr. Sandra Kiehlmeier, die uns als externe Beraterin bei der Dossiererstellung unterstützt hat. Sie haben es schon gehört: Herr Jha ist englischsprachig. Seine Beiträge werden heute von unserem Dolmetscherteam im deutschen Kanal für das Plenum simultan übersetzt. In der heutigen Anhörung geht es um die Neubewertung nach Fristablauf des Orphan-Arzneimittels Cerliponase alfa, das seit 2017 unter dem Handelsnamen Brineura in Deutschland auf dem Markt angeboten wird. Brineura ist eine Enzymersatztherapie zur Behandlung der neuronalen Ceroid-Lipofuszinose vom Typ 2, die wir der Einfachheit halber im weiteren Verlauf mit CLN2 oder NCL2 abkürzen werden. Bei CLN2 handelt es sich um eine schwere pädiatrische Erkrankung mit deterministischem Krankheitsverlauf. Die betroffenen Kinder werden überwiegend in einem Alter zwischen 2 und 4 Jahren symptomatisch. Sie erleben eine rapide neuronale Degeneration, werden bettlägerig und versterben in einem medianen Alter von circa 10 Jahren. Verursacht wird die Erkrankung durch einen Mangel an TPP1. Dieses fehlende Enzym wird durch Cerliponase alfa substituiert. Bereits innerhalb der ersten Nutzenbewertung zu Brineura im Jahr 2007 konnten dramatische Behandlungseffekte im Bereich der Morbidität festgestellt werden. Ich möchte aus den damaligen Tragenden Gründen zitieren: Im Ergebnis zeigt sich aufgrund der Größe und der Konsistenz der ermittelten Unterschiede in den Veränderungen der M/L-Skala/HML-Skala ein außerordentlich deutlich ausgeprägter Effekt einer Behandlung mit Cerliponase alfa gegenüber der unbehandelten Kontrolle, der durch die genannten Unsicherheiten nicht infrage gestellt wird. Dennoch wurde der Beschluss befristet: um in einem späteren Verfahren weitere Studien- und Registerdaten bewerten zu können. Durch die Vorlage von Sechsjahresdaten der Studie 190-201/202 und von Daten des DEM-CHILD-Registers ist BioMarin im gegenständigen Verfahren der für die Befristung maßgeblichen Forderung nach Langzeitdaten und nach Daten aus der deutschen Praxis nachgekommen. Zusätzlich dazu werden mit den Ergebnissen der interventionellen Studie 190-203 und der Beobachtungsstudie 190-504 ergänzende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorgelegt. In allen Studien- und Registerdaten sehen wir das hochsignifikante Ergebnis aus der Zulassungsstudie in Bezug auf die Verbesserung der Morbidität bestätigt. Für die betroffenen Kinder bedeutet das, dass sich die Erkrankung stabilisiert. Zusätzlich werden erstmals Auswertungen zur Mortalität vorgelegt, die einen hochsignifikanten Behandlungseffekt zugunsten von Brineura zeigen. Erwähnenswert ist hierbei, dass innerhalb der Studien kein einziger behandelter Patient verstorben ist, obwohl alle Patienten ein Alter erreichten, in dem Todesfälle zu erwarten wären. Im Gegensatz dazu verlieren die Patienten der historischen Kontrolle innerhalb von kurzer Zeit alle motorischen und sprachlichen Fähigkeiten. Sie degenerieren zunehmend und versterben. Daher scheint es als überraschend, dass sich die Nutzenbewertung weniger mit der überzeugenden Wirksamkeit von Brineura, sondern maßgeblich mit formalen Fragestellungen bezüglich des indirekten Vergleichs beschäftigt. Wir als pharmazeutischer Hersteller gingen indessen davon aus, dass diese Fragestellungen bereits innerhalb der ersten Nutzenbewertung ausgiebig adressiert und beantwortet wurden. Insbesondere da der indirekte Vergleich innerhalb der ersten Nutzenbewertung berücksichtigt und somit akzeptiert wurde, erscheint es nicht gerechtfertigt, diesen nun infrage zu stellen. Die innerhalb des gegenständigen Dossiers präsentierten Daten der klinischen Studien und der Registerdatensätze wurden nach der gleichen Methodik erhoben und ausgewertet wie die bereits in der ersten Nutzenbewertung präsentierten Daten. Dabei sind die Ergebnisse so stark und beeindruckend, dass eine potenzielle Verzerrung durch das einarmige Studiendesign oder den indirekten Vergleich in den Hintergrund tritt. Zusammenfassend handelt es sich bei CLN2 um eine schwere pädiatrische Erkrankung mit einem rapiden deterministischen Krankheitsverlauf. Durch die Behandlung mit Brineura wird in allen Studien- und Real-World-Daten eine Stabilisierung der Motor- und Sprachfunktion der Patienten erzielt, die sich in einer Stabilisierung der Lebensqualität von Patienten und deren Angehörigen widerspiegelt und letztendlich zu einem bedeutenden Lebensvorteil der behandelten Patienten im Vergleich zur historischen Kontrolle führt. Die beobachteten Effekte in den Kategorien Mortalität und Morbidität sind so stark ausgeprägt, dass diese nicht mehr durch den Einfluss von Störgrößen erklärt werden können. Daher sind wir der Auffassung, dass es sich bei Brineura um ein Arzneimittel mit erheblichem Zusatznutzen handelt. Wir hoffen, dass wir Ihnen diese Punkte in unserer schriftlichen Stellungnahme verständlich darlegen konnten, und freuen uns nun selbstverständlich auf die Diskussion mit Ihnen.

Ganz herzlichen Dank, Herr Füllbier, für diese Einleitung. Sie haben absolut recht, dass beim Erstverfahren der historische Vergleich aufgrund der extremen Seltenheit der Erkrankung, der pädiatrischen Patientenpopulation und des deterministischen Krankheitsverlaufs trotz der üblicherweise mit solchen Vergleichen einhergehenden methodischen Unsicherheiten berücksichtigt worden ist und die Ergebnisse des historischen Vergleichs in der Morbidität, also bei der ML-Skala, insbesondere bei motorischen und sprachlichen Fähigkeiten als außerordentlich deutlich ausgeprägt angesehen wurden. Das ist klar. Aber diese Frage muss man sich bei der Neubewertung erneut stellen: Ist es so, oder ist es nicht so, oder gibt es möglicherweise Evidenz, die dagegenspricht? Vor diesem Hintergrund ist die aufgeworfene methodische Fragestellung durchaus berechtigt und nicht jenseits aller Vorstellungswelt. Meine erste Frage richtet sich an Frau Dr. Schulz und Frau Dr. Nickel. Sie sehen die kindlichen Patienten und Patientinnen. Haben Sie ein Gefühl dafür, wie repräsentativ die DEM-CHILD-Beobachtungsstudie, also aus den Registerdaten, für die in Deutschland mit Cerliponase alfa behandelten Patienten ist? Ist das das Patientenklientel, das Sie auch sehen? Wie schätzen Sie die Vergleichbarkeit der Populationen der Interventionsstudien und der externen Kontrolle ein? Das ist die entscheidende Frage, über die wir uns heute unterhalten müssen. Wer von Ihnen beiden – gerne auch beide – kann mir dazu etwas sagen? – Frau Schulz als Erste, bitte schön.

Der erste Teil Ihrer Frage war: Wie repräsentativ sind die Daten, die wir im DEM-CHILD-Register als sogenannte Real-World-Daten gesammelt haben? Das sind Daten mit Datencut Ende 2020. In diesem Datencut haben wir tatsächlich alle Patienten eingeschlossen, die außerhalb einer pharmazeutischen Studie, also einer von BioMarin gesponserten Studie, mit der Therapie angefangen haben, also nach Zulassung des Medikamentes, und mindestens sechs Monate schon in Therapie waren. Das haben wir unabhängig vom Phänotyp oder sonstigen Dingen getan. Von den Patienten, die uns zugänglich waren, die regelmäßig zu uns zu Verlaufskontrollen kamen, haben hieran alle mit Ausnahme von fünf Patienten teilgenommen. Wir hatten noch nicht einmal eine Handvoll von Familien, denen das schwerfiel, aus Gründen der Pandemie, aus Gründen der Belastbarkeit. Ansonsten sind alle diese Patienten da drin. Wir haben bewusst keine Patienten eingeschlossen, die in den von BioMarin gesponserten klinischen Studien zu diesem Zeitpunkt waren oder vorher drin waren, weil wir bewusst nur die Kinder nehmen wollten, die außerhalb einer klinischen Studie hereingekommen sind. Von daher, finde ich, ist es schon eine gute Abdeckung aller Patienten, die Brineura bekommen haben. Wir haben deutschlandweit nicht nur Patienten eingeschlossen, die bei uns am Zentrum das Enzym bekommen haben, sondern auch Patienten, die aus anderen Zentren regelmäßig zu uns zu Verlaufskontrollen gekommen sind. Ein weiterer Punkt ist wichtig zu erwähnen. Wir hatten keinerlei Einschlusskriterien bezüglich des Krankheitsstadiums. Wir waren völlig frei. Es ist in Deutschland so, dass letztendlich, wenn es medizinisch gerechtfertigt erscheint, jeder Patient mit der Diagnose CLN2 die Möglichkeit der Therapie mit Brineura hat. Das unterscheidet sich von der Situation, die wir in der gesponserten klinischen Studie hatten. Da mussten die Kinder tatsächlich einen Gesamtscore für Motorik und Sprache von mindestens 3 haben, sich also noch in dem mittleren Krankheitsstadium befinden, einfach weil man gesagt hat: Man muss eine gewisse Therapieeffektivität messen können. Dieses Kriterium hatten wir bei den DEM-CHILD-Daten nicht. Wir hatten einige Kinder, die schon weiter fortgeschritten waren und in diesem Stadium mit der Therapie begonnen haben. Diese strengen Einschlusskriterien gab es also nicht. Insofern ist die DEM-CHILD-Kohorte noch mehr die Kohorte, die zeigen kann, wie die Wirksamkeit bei Kindern in fortgeschritteneren Stadien ist. Ab wann macht es Sinn, sie weiter zu behandeln?

Herzlichen Dank. – Ergänzend, Frau Nickel.

Ich würde dem zustimmen. Gerade unsere Daten aus der Real World zeigen eine sehr große Repräsentativität, wie es unter dieser Therapie tatsächlich läuft, weil es keine Einschlusskriterien gab. Wir haben keine, alle Kinder können diese Therapie erhalten. Dazu kann man ergänzen: Es war ein Datencut Ende 2020. Es ist so, dass weiterhin, in den vergangenen zwei Jahren, kein einziges Kind unter dieser Therapie verstorben ist. Wir sind jetzt so weit, dass die ersten Kinder so alt sind, dass wir langsam über Transition in den Erwachsenenbereich nachdenken müssen. Das wäre vor zehn oder auch vor sieben Jahren undenkbar gewesen, weil die Kinder im Mittel mit 10 Jahren versterben, manche vielleicht auch 13 oder 14 geworden sind. Tatsächlich ist das ein Bereich, der für uns Kliniker ausgesprochen klar zeigt, dass diese Therapie eine Wirksamkeit hat, von der wir damals gar nicht geglaubt haben, dass dieses möglich wäre. Deswegen sind die Daten schon repräsentativ; sie wurden eben nicht ausgewählt.

Herzlichen Dank, Frau Nickel. – Frau Schier von der DKG bitte.

Wir haben eine Frage, was das Matching angeht. Es sind zwei bzw. drei Kriterien in das Matching hineingekommen. Vielleicht können Sie dazu sagen, inwiefern Sie weitere mögliche Matching-Kriterien sehen. Sind das die relevanten Confounder? In diesem Fall war es der Score und der Altersunterschied, die eingegangen sind. Sehen Sie weitere, die man hätte aufnehmen können? Zweite Frage. Es gibt die drei Kriterien. Inwiefern ist dieses dritte Kriterium – Stichwort: Genotyp/Phänotyp-Korrelation – ausschlaggebend gewesen? Ich habe gelesen, es war eine Auflage im weitesten Sinne. Wie stehen diese 2:3-Kriterien? Sehen Sie weitere relevante Confounder, die man hätte berücksichtigen müssen?

Danke schön für diese Frage. – Wer möchte darauf antworten?

Das macht Herr Reisewitz von BioMarin.

Ja, bitte.

Der Genotyp war tatsächlich eine Auflage der US-Zulassungsbehörde, der FDA. Wir sind dem entgegengekommen, indem wir gesagt haben: Es gibt zwei in den USA und Europa häufige Mutationen, die klar mit einem kompletten Funktionsverlust assoziiert sind. Genotyp/Phänotyp-Korrelationen sind nicht in vielen Details in der CLN2 beschrieben. Wir haben dennoch gesagt: Wenn wir sehen, wir haben ein oder zwei dieser bekannten klaren Nullallele, dann ist das für uns ein Matching-Kriterium. Wir haben für die 201/202-Studie sowohl zwei wie auch drei Kriterien für das Matching präsentiert und sehen da keine wesentlichen Unterschiede. Confounder darüber hinaus sind uns nicht bekannt. Es geht tatsächlich in erster Linie um den Krankheitsbeginn, ab dem sich der Verlauf des Patienten sehr gut vorhersagen lässt. Den Krankheitsbeginn haben wir durch den ML-Score bei Baseline und dem Alter zu diesem Zeitpunkt eingerechnet.

Danke schön, Herr Reisewitz. – Gibt es Ergänzungen von Ihnen, Frau Schulz oder Frau Nickel? Ich habe gesehen, Sie haben genickt, Frau Schulz, als Herr Reisewitz ausgeführt hat.

Ich kann dem nur zustimmen. Es ist eine Krankheit, von der wir mittlerweile 100 verschiedene Mutationen kennen. Es gibt die von Herrn Reisewitz genannten zwei Mutationen, die häufig vorkommen und die mit einem vollständigen Funktionsverlust des Proteins einhergehen. Wir wissen, dass, wenn Kinder diese Mutation haben, wir die klassischen schnellen Verläufe sehen. Meine klinische Erfahrung – Frau Nickel wird mir zustimmen – ist tatsächlich, wenn wir mit den Eltern sprechen, dass das Alter bei Erkrankungsbeginn, das Alter bei Erstsymptom entscheidend ist, um sagen zu können, es handelt sich hierbei um den klassischen sehr häufigen spätinfantilen Verlauf. Da sehen wir keine Unterschiede. Das haben unsere Natural-History-Daten sehr schön zeigen können, die nicht nur bei uns in Hamburg erhoben worden sind, sondern auch in Italien, auch noch mit crosssektionalen Daten aus den USA zusammengeführt worden sind. Die passten perfekt übereinander. Das illustriert das sehr gut. Für einzelne seltene Mutationen eine Genotyp/Phänotyp-Korrelation zu machen, ist schwierig, weil es sehr viele verschiedene Mutationen gibt. Insofern ist das Alter bei Erkrankungsbeginn ein sehr gutes Matching-Kriterium.

Danke schön, Frau Schulz. – Frau Nickel, eine Ergänzung? Sie haben genickt.

Dem stimme ich komplett zu. Das Alter bei Erkrankungsbeginn ist aus der Erfahrung der wichtigste Wert, um den klinischen Verlauf einschätzen zu können, ganz klar.

Danke schön. – Frau Schier, ist Ihre Frage beantwortet? – Herr Marx.

Ich wollte ebenfalls nach den Confoundern fragen. Es wurde freundlicherweise von Frau Schier schon erfragt. Meine Frage setzt auf dem auf, was die Klinikerinnen gesagt hatten, dass sie auf das Alter bei Erkrankungs- und Symptombeginn abgestellt haben. Was ist das durchschnittliche Alter, in dem die Diagnose gestellt wird, und in welchem Alter erfolgt bei der Krankheit in der Regel der Symptombeginn? Wird direkt nach der Diagnose mit der Behandlung begonnen, oder vergeht noch Zeit zwischen Diagnosestellung und Behandlungsbeginn?

Danke schön, Herr Marx. – Frau Nickel, bitte.

Grundsätzlich ist es so, dass die ersten ganz klaren Symptome das Eintreten der Epilepsie ist, was in der Regel um das 3. Lebensjahr erfolgt. Es gibt Vorwarnsymptome, die man in der Anamnese hat. Das sind Sprachentwicklungsstörungen bei den Kindern, die ein hoher Prozentsatz dieser Kinder aufweisen. In einem Alter zwischen 1 und 3 Jahren sind Sprachentwicklungsverzögerungen bei Kindern ein häufiges Merkmal, sodass das zwar ein Warnsymptom ist, aber die ersten klaren Symptome, dass eine Pathologie vorliegt, sicherlich die Epilepsie ist, die mit ungefähr 3 Jahren einsetzt. Die Diagnose wurde noch vor zehn Jahren mit einer Verzögerung von ein bis zwei Jahren gestellt. Das ist heutzutage anders. Bei Eintreffen der ersten Epilepsie wird bei einer Anamnese von einer Sprachentwicklungsstörung sehr häufig an diese Diagnose gedacht, sodass diese Kinder heutzutage durchaus im Rahmen von Monaten nach dem ersten Krampfanfall diagnostiziert und sofort dieser Therapie zugeführt werden.