Oral hearing: Palbociclib (Neubewertung nach Fristablauf: Mammakarzinom, Patientenpopulation a1)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben wie immer montags Anhörungen. In dieser Anhörung beschäftigen wir uns mit Palbociclib. Wir hatten bereits mehrfach Neubewertungen nach Fristablauf. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. September dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Pfizer Pharma GmbH, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Senologie und als pharmazeutische Unternehmer Lilly Deutschland, MSD Sharp & Dohme, Novartis Pharma, Roche Pharma und Stemline Therapeutics sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Pfizer Pharma GmbH müssten anwesend sein: Frau Glastetter, Frau Dzieran, Frau Schmitter und Herr Kullack, für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Professor Dr. Schmidt, für die Deutsche Gesellschaft für Senologie Herr Professor Dr. Hartkopf, für die DGHO Frau Professor Dr. Lüftner – die sehe ich nicht – und Herr Professor Dr. Wörmann, für die AkdÄ Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Professor Dr. Emons, für MSD Frau Meindl – Fragezeichen –, für Lilly Frau Lehmann und Frau Korfel, für Roche Frau Dr. Mißbach und Frau Dr. Luig – Fragezeichen –, für Stemline Therapeutics Switzerland Frau Dr. Hofstetter-Springauf und Herr Lüdemann, für Novartis Frau Dr. Kreuzeder und Frau Dr. Handrock sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. – Ich frage noch einmal: Frau Lüftner, habe ich Sie jetzt wiedergefunden? – Nein, Frau Lüftner ist noch abgängig. Dann werden wir weiter der Dinge harren, während uns jetzt der pharmazeutischen Unternehmer, sofern er es möchte, eine kurze Bewertung der Dossierbewertung des IQWiG im Rahmen dieses Neubewertungsverfahrens nach Fristablauf geben kann. Wer macht das für den pU? – Frau Schmitter, bitte.

Vielen Dank. – Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Mein Name ist Sarah Schmitter, und ich leite bei Pfizer das Team, das für alle Projekte im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung verantwortlich ist. Ich werde Ihnen die wichtigsten Punkte zur Nutzenbewertung von Palbociclib in der Teilpopulation Erstlinientherapie von postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer vorstellen. Anschließend wird Frau Dr. Glastetter die Bedeutung von Palbociclib für die Versorgung der Patientinnen darstellen. Wenn Sie damit einverstanden sind, stellen sich meine Kolleginnen und Kollegen kurz selbst vor.

Ja, bitte.

Guten Morgen. Ich leite das medizinisch-wissenschaftliche Team für Brustkrebs bei Pfizer und übergebe an meine Kollegin Johanna Dzieran.

Guten Morgen. Ich arbeite im Team von Frau Glastetter und war mit verantwortlich für das Nutzenbewertungsdossier. Ich übergebe an Herrn Kullack.

Guten Morgen. Ich bin im Team von Frau Schmitter und verantwortlich für die Statistik im Dossier.

Fast auf den Tag genau vor sechs Jahren wurde Palbociclib in Europa zugelassen. Im Rahmen der Nutzenbewertung nach Inverkehrbringen haben wir die Ergebnisse der Studien PALOMA-1 und PALOMA-2 vorgelegt. Der G-BA kam damals im Rahmen seiner Bewertung zu dem Schluss, die Ergebnisse der Studie PALOMA-1 lediglich supportiv heranzuziehen. In den tragenden Gründen zum Beschluss im Mai 2017 wird dieses Vorgehen folgendermaßen begründet: Die Studie PALOMA-1 weist neben einer geringeren Stichprobengröße eine begrenzte Aussagekraft auf. Aufgrund ihres offenen Studiendesigns und methodischen Limitation ist PALOMA-1 sowohl auf Studien- als auch Endpunktebene als potenziell hochverzerrt zu betrachten. Obwohl die Studie PALOMA-1 nur supportiv für die Nutzenbewertung ist, wurden die Ergebnisse für einen neuen Datenschnitt der Studie ergänzend im Anhang des aktuellen Moduls 4 dargestellt. Ergebnisse aus der Studie PALOMA-4 dagegen liegen für die aktuelle Nutzenbewertung erstmalig vor. Um eine Bewertung dieser Studie zu ermöglichen, wurden die Ergebnisse zusammen mit den aktuellen Ergebnissen der Studie PALOMA-2 in Modul 4 des Dossiers dargestellt. Es liegt somit die gesamte verfügbare Evidenz für die Nutzenbewertung vor. Apropos Ergebnisse der Studie PALOMA-2: Der G-BA-Beschluss vom Mai 2017 zur Teilpopulation der postmenopausalen Patientinnen in Erstlinientherapie wurde befristet. Grund dafür war, dass es noch keine finalen Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus der Studie PALOMA-2 gab. Da die Patientinnen erfreulicherweise langsamer als ursprünglich angenommen verstarben, wurde die für die finale Analyse erforderliche Anzahl an Todesfällen erst im November 2021 erreicht. Der Vorteil im medianen Gesamtüberleben für Palbociclib in Kombination mit Letrozol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Letrozol war statistisch nicht signifikant. Wir sind davon überzeugt, dass dies nicht der tatsächlichen Wirksamkeit von Palbociclib entspricht. Bei genauerer Betrachtung fallen Ergebnisse zum Gesamtüberleben auf, die unplausibel sind. Für viele Patientinnen fehlen Informationen zu ihrem Überleben. In der Subgruppe der Patientinnen mit einem ECOG Performance Status von null ist dies im Letrozol-Arm bei über 25 Prozent und im Palbociclib-Arm bei über 10 Prozent der Fall. Es gibt also auch ein deutliches Ungleichgewicht der fehlenden Werte zwischen den beiden Armen. Dies deutet darauf hin, dass das Fehlen dieser Informationen nicht zufällig ist und sich somit auf die Ergebnisse zum Gesamtüberleben auswirkt. So wurde in dieser Subgruppe auch ein medianes Gesamtüberleben im Letrozol-Arm beobachtet, das der bekannten Evidenz widerspricht. In den Subgruppen, in denen die Anteile der fehlenden Werte ausgeglichener sind, zeigt sich tendenziell ein Vorteil im Gesamtüberleben für Palbociclib. In der Subgruppe der Patientinnen, deren krankheitsfreie Zeit nach Metastasierung mehr als zwölf Monate betrug, unterscheiden sich die Anteile der fehlenden Werte in den beiden Armen nur wenig. Direkt zeigt sich der Vorteil von Palbociclib deutlich. Die Patientinnen im Palbociclib-Arm leben 20 Monate länger als im Letrozol-Arm. Aus diesen und möglichen weiteren Gründen konnte ein Vorteil von Palbociclib im Vergleich zu Letrozol in der Studie PALOMA-2 leider nicht gezeigt werden. Gleichzeitig liegt für Palbociclib eine Vielzahl von klinischen Studien und Studien aus dem Versorgungsalltag vor, die alle übereinstimmend gute Ergebnisse beim Gesamtüberleben für Palbociclib zeigen. Hier ist besonders eine Studie aus den USA hervorzuheben, in der Daten aus der Versorgung von knapp 2.900 Patientinnen ausgewertet wurden. Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von etwa zwei Jahren zeigte sich sowohl bei der nichtadjustierten als auch bei der adjustierten Analyse ein deutlicher Vorteil im Gesamtüberleben für die Behandlung mit Palbociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer im Vergleich zu einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer allein. Insgesamt besteht aus Sicht von Pfizer ein geringer Zusatznutzen von Palbociclib im Vergleich zu Letrozol aufgrund der Vorteile beim progressionsfreien Überleben sowie der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie. – Für die Einordnung der hohen Bedeutung von Palbociclib in der Versorgung übergebe ich nun an meine Kollegin Esther Glastetter.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir sind sehr enttäuscht darüber, dass der positive Effekt der Palbociclib-Therapie auf die Verlängerung des Überlebens in der PALOMA-2 Studie oder in dieser vorliegenden Analyse nicht gezeigt werden konnte. Die nun vorliegende Nutzenbewertung wird dem Stellenwert von Palbociclib in der deutschen Versorgung von Brustkrebspatientinnen aber auch nicht ganz gerecht. Palbociclib ist der erste CDK4/6-Inhibitor, der in der Indikation entwickelt wurde. Es ist wichtig, zu wissen, dass sich in den 20 Jahren zuvor die Therapiemöglichkeiten für diese Patientinnen wenig verbessert hatten. Das PALOMA-Studienprogramm wurde so konzipiert, dass ein innovativer therapeutischer Ansatz mit deutlichen Signalen für Wirksamkeitsvorteile aus frühen Studien möglichst vielen Patientinnen zugänglich gemacht werden konnte. Die Patientinnenzentrierung ist in diesem PALOMA-Studienprogramm sehr gut reflektiert. Der primäre Endpunkt der Studie PALOMA-2 ist statistisch signifikant. Wir sprechen hier von einem Vorteil im reinen progressionsfreien Überleben von zehn Monaten in der finalen PFS-Analyse. Bei der in diesem Dossier vorgelegten Analyse sind es sogar 13 Monate. Damit wird das PFS durch Hinzunahme von Palbociclib nahezu verdoppelt. Dieser Vorteil ist klinisch und für Patienten relevant. Neben Progressangst und häufig mit Progress verbundener Verschlechterung von Lebensqualität haben die Patientinnen nach Progress zwar weitere gute Behandlungsmöglichkeiten, doch diese sind oft mit stärkeren Nebenwirkungen verbunden, weshalb eine signifikante Verzögerung der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie ebenfalls relevant ist. Vor der Einführung der CDK4/6-Inhibitoren betrug die Lebenserwartung dieser Patientinnen in dem Stadium der Erkrankung circa drei Jahre. Die Patientinnen erhielten hierbei zu gleichen Teilen etwa endokrine Monotherapie, die hier die Vergleichstherapie stellt, oder eine Chemotherapie. Nach der Einführung von CDK4/6-Inhibitoren sind es viereinhalb bis mehr als fünf Jahre Überleben. In der PALOMA-2-Studie lebt mehr als ein Drittel der Patienten noch mindestens sieben Jahre nach Therapiebeginn. Solche guten Überlebenszeiten zeigen sich für Palbociclib auch in ergänzenden Studien. Neben den pivotalen Zulassungsstudien wurden die Wirksamkeit und Patientenrelevanz in zahlreichen unabhängigen Studien und in versorgungsrelevanten Analysen gezeigt, zuletzt im nationalen unabhängigen PRAEGNANT-Register. Patientinnen, die 2017 die Erstlinientherapie mit Palbociclib begonnen haben, erreichen ein medianes Gesamtüberleben von über fünf Jahren. Leider gibt es keine Krebstherapie, die vollkommen nebenwirkungsfrei ist. Durch die Hinzunahme von Palbociclib zur Vergleichstherapie zeigen sich zusätzliche unerwünschte Ereignisse. In der Gesamtschau sind diese sehr gut handhabbar und für die Patientinnen selten spürbar. Bei den meisten unerwünschten Ereignissen, für die sich ein signifikanter Nachteil bei der Palbociclib-Kombination zeigt, handelt es sich um Laborwerte. Entscheidend ist doch, dass es in der vorliegenden Bewertung durch Hinzunahme von Palbociclib weder zu vermehrten Therapieabbrüchen noch zu mehr schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen kommt. Dies wird auch durch den Erhalt einer sehr guten Lebensqualität bestätigt, und über sechs Jahre Erfahrung in der klinischen Versorgung bestätigt dieses konsistente Sicherheitsprofil von Palbociclib. Mit der Einführung von Palbociclib haben sich die Therapieoptionen für Patientinnen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs sehr verbessert. CDK4/6-basierte Therapie ist heute der alleinige Erstlinientherapiestandard. Palbociclib ist ein wichtiges Medikament in der deutschen Versorgung. Palbociclib ist verträglich und wirksam. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Schmitter und Frau Glastetter. – Ich stelle zunächst für das Protokoll fest, dass Frau Lüftner seit 11:07 Uhr da ist. Es gab technische Einwahlprobleme. – Ich habe zwei Fragen an den pharmazeutischen Unternehmer, bevor wir in die Inhalte gehen, die die Punkte betreffen, die das IQWiG bezogen auf mögliche inhaltliche Unvollständigkeiten angesprochen hat. Das IQWiG stellt zum einen – das ist der erste Teil – eine Inkonsistenz hinsichtlich Ihrer Begründung für die Ein- bzw. Ausschlüsse von Studien in die Nutzenbewertung fest. Vor diesem Hintergrund wäre es interessant, zu erfahren, warum Sie die PALOMA-4-Studie, nicht jedoch die PALOMA-1-Studie, zur Ableitung des Zusatznutzens herangezogen haben, insbesondere unter Berücksichtigung des Umstandes, dass für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf im Dossier sämtliche wissenschaftliche Erkenntnisse zur Bewertung des Zusatznutzens vorzulegen sind, die zum Zeitpunkt der erneuten Nutzenbewertung vorliegen. – Das ist der erste Punkt. Zweiter Punkt: Das IQWiG adressiert aus seiner Sicht eine weitere inhaltliche Unvollständigkeit darin, dass für die Studie PALOMA-2 die finalen Studienergebnisse zum aktuellen Datenschnitt, also zum 15. November 2021, zu den Endpunkten der Kategorie Morbidität und Lebensqualität nicht zur Verfügung gestellt worden sind. Das IQWiG glaubt, dass hierdurch eine Unsicherheit dahin gehend verbliebe, dass die Ergebnisse von geeigneten Analysen zu den Endpunkten der Kategorie Morbidität und Lebensqualität und damit die Gesamtabwägung zum Zusatznutzen von Palbociclib plus Letrozol im Vergleich zu Letrozol beeinflussen könnten. Könnten Sie hierzu ausführen, warum Sie die Auswertungen zur Morbidität und Lebensqualität zum aktuellsten Datenschnitt nicht zur Verfügung gestellt haben? Das wäre wichtig, damit wir uns mit diesen inhaltlichen Punkten des IQWiG zunächst einmal auseinandersetzen, bevor wir in die Inhalte gehen. – Frau Schmitter, bitte.

Ich würde auf die Frage zur PALOMA-1-/PALOMA-4-Darstellung und Herr Kullack auf die PROs eingehen. Wie ich gerade sagte, haben wir das aus den tragenden Gründen zum Beschluss 2017 so gesehen: Die PALOMA-1-Studie wird supportiv vom G-BA herangezogen. Sie haben die methodischen Mängel festgehalten, sodass wir daraus geschlossen haben, die Ergebnisse nicht mehr darzustellen; die Ergebnisse Befristung eindeutig PALOMA-2. PALOMA-4 haben Sie noch nicht gesehen. Diese Möglichkeit wollten wir Ihnen geben, und die Ergebnisse lagen 2017 noch nicht vor. Daher haben wir Ihnen die Daten vorgelegt, um Ihnen zu zeigen, wie verträglich Palbociclib ist und was sich in den letzten Jahren getan hat. – Damit übergebe ich an Herrn Kullack.

Das heißt, wir sind beim Eingangsstatement. Sie haben aus den tragenden Gründen geschlossen, dass aus PALOMA-1 keine belastbare verwertbare Evidenz gezogen werden könnte, weil sich der G-BA damit schon auseinandergesetzt und gesagt hat, wir stellen es zwar deskriptiv dar, aber eigentlich ist es für eine Nutzenbewertung nicht geeignet. Das war das Fazit.

Wir haben diese zugleich, damit Sie die Daten für den neueren Datenschnitt haben, im Anhang Modul 4 G dargestellt.

Okay, danke. – Herr Kullack.

Für die PRO-Daten der PALOMA-2 haben wir den Datenschnitt von 2017 dargestellt, in dem, wenn man sich die Daten anschaut, ein Großteil der PFS-Ereignisse schon erreicht ist und damit ein Großteil der PRO-Daten, sodass hier keine großartigen Änderungen zu erwarten sind. Das wird dadurch gestützt, dass, wenn man sich den finalen PFS-Datenschnitt anschaut und vergleicht, dann sieht man, dass die Ergebnisse sehr ähnlich sind. Auch der Datenschnitt und die PRO-Ergebnisse der PALOMA-4 bilden genau das Gleiche ab, sodass hier insgesamt zu erwarten ist, dass sich das nicht mehr großartig ändert.

Ja, zu erwarten ist, könnte und müsste, ist natürlich hübsch, aber wenn man es gesehen hätte, wäre es besser gewesen, damit man sich im Selbstverfahren überzeugen könnte. Ich nehme das einmal zur Kenntnis. – Frau Müller, dann Frau Nink vom IQWiG. Frau Müller, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Frau Nink, wenn Sie direkt auf das von eben eingehen sollten, dann frage ich nach Ihnen.

Frau Nink, dann bitte.

Ich wollte auf die Aspekte eingehen, die gerade thematisiert wurden. Das eine ist die Begründung, warum die Daten der PALOMA-1 nicht im Hauptmodul 4 vorgelegt wurden. Sie haben das im Dossier anders argumentiert. Darauf wollte ich hinweisen. Dort haben Sie gesagt, Sie legen die nicht vor, weil die Befristung auf die PALOMA-2 ausgerichtet gewesen wäre und haben dann aber – das erschien uns nicht konsistent – zusätzlich die Daten der PALOMA-4 herangezogen, was sehr richtig ist. Eigentlich hätten wir alle drei Studien in dem Modul 4 erwartet. Wir haben beschrieben, warum wir ohne die PALOMA-1-Studie trotzdem die Bewertung machen können. Der andere Punkt betrifft die PRO-Daten. Bei den patientenberichteten Endpunkten haben Sie Ergebnisse zu einem ungeplanten Datenschnitt von 2017 vorgelegt. Inwiefern noch relevante Mengen an Daten dazugekommen sind, lässt sich aus unserer Sicht hier nicht wirklich beurteilen, weil – und das ist eine Diskussion, die wir schon seit, glaube ich, der Erstbewertung, also seit ungefähr fünf Jahren, führen – die Daten über das Ende der Behandlung hinaus weiter erhoben worden sind. Was uns nach wie vor fehlt – das ist damals schon diskutiert worden –, sind Auswertungen, die sowohl die patientenberichteten Endpunkte unter Behandlung als auch die Daten nach Ende der Behandlung gemeinsam in eine Analyse einschließen. Von daher: Wir haben beschrieben, dass wir davon ausgehen, dass das keine relevante Auswertung auf die Bewertung hat, aber Sie haben im Eingangsstatement selbst darauf abgestellt, dass die Lebensqualität verbessert würde. Eine Auswertung dazu hätte man schon einmal machen können. – Das sind meine Anmerkungen dazu.

Danke schön, Frau Nink. – Möchte der pU dazu replizieren? Sonst würde ich Frau Müller fragen lassen.

Ich würde darauf antworten.