Oral hearing: Selpercatinib (Neues Anwendungsgebiet: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, RET-Fusion+, Erstlinie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Entschuldigung, wir sind elf Minuten nach der Zeit, aber die vorherigen Anhörungen haben sich etwas in die Länge gezogen. Wir sind jetzt bei Selpercatinib zur Behandlung des fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), Erstlinie, neues Anwendungsgebiet, § 35 a, Zulassung unter besonderen Bedingungen. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. September 2022, zu der Stellung genommen haben der pharmazeutische Unternehmer, Lilly Deutschland, dann Amgen, Böhringer, Eisai, Ipsen, MSD Sharp & Dohme, Novartis, Roche und als Fachgesellschaft die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir müssen zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch hier wieder ein Wortprotokoll führen. Für Lilly ist wie üblich Frau Professor Kretschmer anwesend, dann Herr Krause, Frau Rämsch und Herr Langer, für die DGHO Herr Professor Eberhardt und Herr Professor Wörmann – er ist wahrscheinlich noch dabei, sich neu einzuwählen, er war eben beim Brustkrebs dabei, wird aber gleich kommen –, für MSD Frau Ponn, für Amgen Frau Dr. Potzner und Herr Bartsch, für Böhringer Herr Heß und Frau Urbisch, für Novartis Herr Jeratsch und Frau Meinhard, für Eisai Frau Knöhr und Frau Dr. Hübner, für Roche Frau Dr. Kellershohn und Herr Glück, für Ipsen Frau Weikl und Frau Stiefel sowie Herr Dr. Rasch für den vfa. – Herr Wörmann – das frage ich noch einmal – ist noch im Orbit. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer, Frau Kretschmer, das Wort zur Einführung. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Frau Kretschmer, ich gebe Ihnen das Wort, obwohl ich keine Wortmeldung habe. Aber Sie müssen es machen.

Das passt schon. – Guten Morgen, Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Wir sind wie schon erwähnt heute mit Selpercatinib in der Erstlinie zum NSCLC bei Ihnen, nachdem wir mit der NSCLC-Zweitlinie im letzten Jahr 2021 bei Ihnen waren. Wie üblich stellen sich die Kollegen selbst vor, damit Sie Namen, Gesicht und Funktion zueinander bringen und wissen, wer Ihre Fragen beantwortet. – Ich übergebe an meinen Kollegen, Herrn Krause.

Guten Morgen. Ich bin Mitarbeiter in der medizinischen Abteilung der Firma Lilly und zuständig für die thorakalen Tumoren. – Ich gebe weiter an Frau Rämsch.

Schönen guten Tag auch von mir! Ich arbeite im Market Access-Bereich bei Lilly und bin verantwortlich für das Nutzendossier von Selpercatinib. – Damit übergebe ich an meinen Kollegen, Herrn Langer.

Schönen guten Morgen! Ich leite für Lilly die Statistik in Europa. – Damit gebe ich zurück an Frau Kretschmer.

Ich leite die Abteilung Market Access. – Heute machen wir einmal etwas anderes, Herr Vorsitzender. Ich hoffe, es ist für Sie okay. Heute würde der Kollege aus der Medizin einführen, und an seine Worte würde ich meine Worte anhängen.

Frau Kretschmer, Sie sind für Überraschungen gut, auch wenn es jetzt schockierend ist, weil es meinen Tagesplan durcheinanderwirft. Wir machen das so.

Mein Name ist Thomas Krause, ich bin Mitarbeiter in der medizinischen Abteilung der Firma Lilly und zuständig für die thorakalen Tumoren. Ich beschäftige mich seit 23 Jahren mit dem Thema Lungenkrebs, und es gibt aus meiner Sicht keine andere Indikation in der Onkologie, bei der es derart fulminante Fortschritte gab. Ich habe bei Lilly zu Zeiten der platinhaltigen Doubletten, Drittgenerationszytostatika angefangen. Damals war es schon ein großer Fortschritt, wenn man es durch die Anpassung der Dosis, durch neue Kombinationspartner ermöglicht hat, dass das PFS um zwei Wochen verlängert wurde oder die Ansprechrate um 5 Prozent. Aber irgendwann ließ sich die Effektivität nicht weiter steigern, und das war frustrierend. Lungenkrebs ist die tödlichste Krebserkrankung. 95 Prozent der Patienten waren nach spätestens fünf Jahren verstorben. Dieser Zustand hielt für viele Jahre an. Im Laufe der Jahre aber hat man in kleinen Schritten mehr und mehr Einblicke in die Prozesse, die bei der Krebsentstehung eine Rolle spielen, erlangt und basierend darauf neue Medikamentenklassen entwickelt, die auf neuen Wirkprinzipien beruhen, und dann kamen die Fortschritte, auf die man so lange gewartet hat. Ein großer Schritt war die Einführung der Immuntherapie. Vor einigen Jahren gab es die KEYNOTE 189-Studie, die Kombination. Das ist die wirksamste Immunchemotherapiekombination, die momentan in der Erstlinie beim NSCLC eingesetzt werden kann. Das ist völlig zu Recht ein Standard. Vor wenigen Wochen wurde zu dieser Studie ein Update vorgestellt, Immunchemotherapie KEYNOTE 189 versus Chemotherapie. Im Fünfjahresupdate hat man gesehen, dass die Ansprechrate mehr als verdoppelt wurde. Das Fünfjahresüberleben wurde nahezu verdoppelt. Aber auch bei der KEYNOTE 189 war es so, dass 80 Prozent der Patienten nach spätestens fünf Jahren verstorben sind. Das NSCLC ist immer noch die tödlichste Krebserkrankung, und das ist immer noch frustrierend. Jetzt ist die Frage: Gibt es Wirkprinzipien, mit denen man die Effektivität nicht doch noch weiter steigern kann? Gibt es nicht eine neue Stufe bei der Medikamentenentwicklung? Die Antwort ist: Ja, die gibt es; denn bei allen bisherigen Therapien, die ich bislang erwähnt habe, inklusive der Immunchemotherapie wurde die eigentliche Ursache der Krebserkrankung nie berücksichtigt; denn Krebs ist eine patientenindividuelle Erkrankung des Genoms. Aus dem fehlerhaften Genom resultieren fehlerhafte Komponenten in den Tumorzellen, und die sind die eigentliche Ursache der Krebserkrankung. Jeder Patient trägt einen für ihn charakteristischen Defekt. Die personalisierte Therapie rückt genau diese Situation in den Fokus. Es gelang, neue Medikamentenklassen wie Selpercatinib zu entwickeln, die hochspezifisch patientenindividuell die fehlerhaft arbeitenden Komponenten binden und gezielt ausschalten. Das ist die nächste Stufe bei der Entwicklung neuer Wirkprinzipien. Das heißt, wir kehren hier vom klassischen Gießkannenprinzip ab hin zur personalisierten Therapie, und das brachte den erhofften Effektivitätssprung bei gleichzeitig günstigen Verträglichkeitsprofilen, sodass diese Therapien mittlerweile einen festen Platz in der Therapie von Patienten haben, die solche therapierbaren Biomarker tragen. Um Ihnen das Ausmaß des Unterschieds deutlich zu machen, betrachten wir uns einmal Patienten, die vor Einführung von Selpercatinib, die Biomarker haben, noch mit Immunchemotherapie behandelt wurden. Das ist keine zwei Jahre her, und wenn solche Patienten jetzt in der Erstlinie Immunchemotherapie bekommen, erreichen wir eine Ansprechrate von ungefähr 48 Prozent. Beim PFS, beim progressionsfreien Überleben, erlangen wir ungefähr neun Monate, und nach etwa zwei Jahren ist über die Hälfte der Patienten gestorben. Wenn solche Patienten, also RET-Fusions-positive Patienten, Erstlinie NSCLC, jetzt mit personalisierter Therapie, also mit Selpercatinib, behandelt werden, haben wir nicht mehr eine Ansprechrate von 48 Prozent, sondern 84 Prozent. Beim PFS haben wir nicht mehr neun Monate, sondern 22, und nach zwei Jahren sind nicht mehr mehr als 50 Prozent der Patienten verstorben, sondern es leben 70 Prozent. Eine der Besonderheiten bei diesen Patienten ist, dass sie bei Diagnosestellung häufig Hirnmetastasen haben. Eine Besonderheit von Selpercatinib ist, wir haben eine intrakranielle Ansprechrate von 80 Prozent. Das ist eine der höchsten Ansprechraten, die Sie im Bereich dieser Wirkstoffklasse finden können. Es ist enorm wichtig, gerade für diese Patienten, eine adäquate Therapie zu bekommen. Wie ist es mit der Verträglichkeit? Es ist ein günstiges Verträglichkeitsprofil, und ich picke jetzt einen Aspekt heraus, die therapiebedingte Abbruchrate. Die therapiebedingte, also behandlungsbedingte Abbruchrate liegt bei der LIBRETTO-001-Studie bei ganzen 4 Prozent. Das ist bei diesen Wirkstoffen eine der niedrigsten Zahlen, die Sie finden können. Mit diesen Daten, die ich Ihnen eben geschildert habe, reiht sich Selpercatinib in die Reihe der wirksamsten personalisierten Medikamente ein. Die personalisierte Therapie ist der nächste Schritt bei der Weiterentwicklung neuer Wirkprinzipien. – So weit der medizinische Teil. Ich gebe jetzt zurück an Frau Kretschmer, wenn Herr Hecken damit einverstanden ist.

Ja, danke schön.

Ich möchte mich den Worten mit einigen wenigen Sätzen anschließen. Was Ihnen Herr Krause gerade vorgestellt hat, ist genau das, was wir im Dossier vorgelegt haben. Das heißt, wir haben logischerweise alle vorliegenden Daten, ordentlich dargelegt, haben die Studie, die vorliegt, um den Nachweis für einen Zusatznutzen abzuleiten, in gewohnter Manier aufbereitet. Aber wir treten in die Hausforderungen, die wir bei zielgerichteten Therapien haben. Wie Herr Krause sagte, haben wir einen Gendefekt. Selpercatinib beseitigt die Ursache für den Gendefekt oder absorbiert die fehlgeleitete Proteinentwicklung, und damit können wir das Tumorwachstum reduzieren. Das heißt, der Patient spürt unheimlich schnell ein Ansprechen. Wir haben die niedrigen Abbruchraten, wir haben die nach zwei Jahren hohen Überlebenszeiten im Vergleich zu der bestwirksamsten Standardtherapie. Wir verstehen auch, dass der G-BA die Überlebenszeiten des OS, das mediane Überleben, sehen möchte. Aber hier kommen wir genau an die Herausforderung. Wir haben bei der RET-Alteration, bei der RET-Fusion, die hier vorliegt, nur sehr wenige Patienten. Das heißt, Rekrutierungszeiten sind extrem lang. Die Phase-III-Studie läuft. Wir sind bemüht, die Anforderungen zu erfüllen. Sie läuft, aber sie braucht noch eine ganze Weile, weil die Rekrutierungszeiten wie gesagt lang sind. Zweitens sind glücklicherweise die Überlebenszeiten lang. Das heißt, es dauert. Wir werden ungefähr Mitte/Ende 2025 die finalen Daten zum OS haben. Hätten wir damals gewartet, bis wir die Daten vorliegen haben und hätten Ihnen die Daten dann erst eingereicht, hätten wir genau diesen Gap und in der Zeit Patienten verloren. Damals haben wir uns anders entschieden und die Daten auf der Basis eingereicht. Deshalb appellieren wir an den G-BA, seinen Ermessensspielraum zu nutzen, den er hat, einerseits anhand der Daten, die vorliegen, aber auch im Sinne der Patienten zu entscheiden und an der Stelle für Selpercatinib einen Zusatznutzen auszusprechen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Kretschmer, Herr Krause. – Ich beginne mit einer Frage an Herrn Eberhardt. Herrn Wörmann sehe ich im Moment noch nicht. Herr Eberhardt, wie schätzen Sie aus der Behandlungsrealität den klinischen Stellenwert von Selpercatinib für die Behandlung des RET-Fusions-positiven NSCLC in der Erstlinie im Vergleich zu der anderen Therapieoption Pralsetinib, die wir auch kennen, ein? Gibt es hier irgendwelche Kriterien oder Präferenzen, auf die man zurückgreifen könnte? Zweiter Teil der Frage: Der pharmazeutische Unternehmer argumentiert in seiner schriftlichen Stellungnahme damit, der Wirkmechanismus von Selpercatinib sei unabhängig von der PD-L1-Expression. Welchen Einfluss besitzt die PD-L1-Expression bei Patientinnen und Patienten mit NSCLC mit RET-Treibermutation in der Erstlinie auf das Ansprechen auf Selpercatinib? Können Sie uns dafür ein Gefühl geben, Herr Eberhardt?

Vielleicht zu Ihrer ersten Frage: Es ist so, um noch einmal daran zu erinnern: Wir haben mit der RET-Fusion eine wirklich extrem seltene Situation. Wir haben sonst immer über die EGFR-Mutation gesprochen. Das sind 9 bis 10 Prozent. Wir haben über die ALK-Translokation gesprochen, das sind 4 bis 5 Prozent, und hier liegen wir jetzt auf einmal bei 1 bis 2 Prozent. Das kann ich nur unterstützen. Es ist eine wirklich extrem seltene Situation. Aber natürlich ist das eine unmet-need-Situation, es ist eine Orphan Drug-Situation von der Zahl der Patienten, die sich im Bereich zwischen 500 und 1.000 Patienten pro Jahr in Deutschland bewegt. Das macht die Situation so schwierig. Bei der Wirksamkeit von Selpercatinib – ausnahmsweise, muss ich jetzt einmal ganz offen sagen und mich outen – stimme ich tatsächlich dem Kollegen aus der Pharmaindustrie zu. Das Medikament ist wirklich extrem gut verträglich, und da ist der Punkt Abbruch der Therapie ein sehr wichtiger Punkt. Wir kennen das. Wir haben zum Beispiel bei den Checkpointinhibitoren einige Patienten, deren Therapie wir aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen müssen. Hier haben wir einen TKI, bei dem wir kaum Patienten haben, die abbrechen, wirklich extrem wenige. Das ist ein Zeichen für die gute Verträglichkeit. Man sieht auch in dem Zeitprofil, wie lange die Patienten das Medikament erhalten haben. Dass wir dieses Drug auch First-Line einsetzen wollen, sieht man an den jetzigen aktualisierten Daten zum PFS, zum Ansprechen. Es wurde mit Recht auf die hohe Ansprechrate im ZNS hingewiesen. Ich meine, das ist etwas, das wir zum Beispiel mit der primären Chemomonotherapie, die wir sonst als Erstlinie durchführen, nicht erzielen können. Ein 80-, 85-prozentiges Ansprechen im ZNS bei Metastasen in der First-Line ist für mich das entscheidende Kriterium, das Medikament in der First-Line einzusetzen. Wir alle wissen, wenn wir die Metastasen haben, wenn sie sich mit Symptomen zeigen, wenn Lähmungen auftreten, ist es schwierig. Der Patient steht mit dem Rücken zur Wand, und wir versuchen dann, mit Strahlentherapie und, und, und oder auch Operationen zu kämpfen. Das ist ein wichtiger Punkt, das Drug First-Line einzusetzen. Hinzu kommt, dass Pralsetinib nicht so nebenwirkungsarm wie Selpercatinib ist. Das heißt, hier gibt es aufgrund des Nebenwirkungsprofils eine gewisse Präferenz. Zur zweiten Frage kann ich wenig beitragen. Ob Patienten mit einem hohen PD-L1 wirklich sehr gut auf die Chemoimmuntherapie ansprechen, wenn sie eine RET-Translokation haben, will ich fast infrage stellen, aber ich kenne die Daten dazu nicht. Dazu gibt es wahrscheinlich zu wenige Daten. Ich warne aber davor – das sage ich auch meinen Kollegen immer –, ein hoher PD-L1 bei Patienten mit einer Treiberalteration – – Zum Beispiel sehen wir bei Altpatienten häufig Patienten mit 80, 90 Prozent. Da wissen wir, dass sie, wenn wir sie mit Chemoimmuntherapie oder Monotherapie behandeln, überhaupt nicht ansprechen. Es ist leider so, dass PD-L1 bei solchen Patienten – und ich würde vermuten, dass es bei RET-Patienten genauso ist, ich kann es aber nicht beweisen –, ich würde nicht aufgrund eines hohen PD-L1-Befundes sofort die Entscheidung treffen, auf jeden Fall Chemoimmun First-Line zu machen und die TKI-Therapie erst in der Second-Line. Lange Rede, kurzer Sinn: Die Möglichkeit, das Medikament First-Line bei den Patienten einzusetzen, ist für uns medizinisch und klinisch eine extreme Bereicherung.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Eberhardt. – Herr Krause vom pharmazeutischen Unternehmer hat sich gemeldet.

Ich wollte das ergänzen, was Herr Dr. Eberhardt bezüglich des PD-L-Status und der Wirksamkeit der Immunchemotherapie gesagt hat. Es gibt aufgrund der geringen Patientenzahl insgesamt nur sehr limitierte Daten dazu, aber analog zu EGFR und ALK gibt es deutliche Hinweise dafür, dass vor allem die Immunmonotherapie auch bei RET-Alterierten nicht gut funktioniert. Wir haben einzelne, kleinere Studien, kleinere Patientengruppen, bei denen, wie Herr Dr. Eberhardt sagte, die Responseraten, die Ansprechraten bei null oder im einstelligen Prozentbereich liegen, dass es Hinweise gibt, dass das analog zu IGFR und ALK ist, dass hier eine vergleichbare Situation vorliegt. Bezüglich des PD-L-Status wollte ich noch sagen, was Selpercatinib angeht, das funktioniert unabhängig vom PD-L-Status. Das hat überhaupt keinen Einfluss auf den Wirkungsgrad.

Danke schön, Herr Krause. – Ich schaue in die Runde. Wer hat Fragen? – Frau Pitura, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Guten Morgen! Meine Frage schließt sich an den Stellenwert der Immunchemotherapie oder den Versorgungsstandard in diesem Anwendungsgebiet an. Sie haben in Ihrer Stellungnahme geschrieben, dass eine Chemotherapie ohne Immuncheckpoint-Inhibitor nicht akzeptabel ist, außer bei Patienten mit Kontraindikation. Könnten Sie vielleicht spezifizieren, welche Patienten das wären, für die eine Chemotherapie ohne Immuncheckpoint-Inhibitor bei dieser Patientengruppe nicht infrage kommen würde?

Danke schön, Frau Pitura. – Wer möchte vom pharmazeutischen Unternehmer darauf antworten? – Herr Eberhardt, bitte, danach Herr Krause.

Das ist eine klinische Entscheidung. Wenn Sie Patienten mit Autoimmunerkrankung haben, die hochrelevant sind – – Das beste Beispiel ist für mich eine Patientin mit einer MS, also mit einer entzündlichen Erkrankung im ZNS. Das sind Patienten, die auf jeden Fall nicht mit Chemoimmuntherapie oder mit Monoimmuntherapie behandelt werden sollten. Dann gibt es eine relativ große Gruppe von Patienten, die man nicht unterschätzen darf, die pulmonale Autoimmunerkrankungen oder fibrotische Erkrankungen der Lunge haben. Das sind die Patienten, bei denen wir immer etwas zusammenzucken und bei denen man sehr vorsichtig ist, weil man nicht weiß, ob man mit der Immuntherapie oder der Chemoimmuntherapie eine schwere Pneumonitis induziert. Ich muss sagen, wir haben alle paar Wochen schwere Nebenwirkungen mit Pneumonitis. Das ist eine kleine Gruppe von Patienten, aber dann müssen wir das sofort absetzen. Bei diesen Patienten ist man initial sehr zurückhaltend. Dann gibt es noch Autoimmunerkrankungen wie primär biliäre Zirrhose usw. oder chronische Nierenerkrankung, bei denen man sehr zurückhaltend ist. Manchmal ist man auch bei rheumatischen Erkrankungen sehr zurückhaltend, bei Patienten mit einem Rheumafaktorpositiven Rheuma. Bei Autoimmuntherapien haben wir schon schwere Rheumaschübe gesehen. Das ist eine kleine Gruppe von Patienten, aber es sind sicher 5 bis 8 Prozent der Patienten, vielleicht sogar 10 Prozent, weiß ich nicht, 5 bis 8 Prozent sind vielleicht realistischer, bei denen man von klinischer Seite erst einmal zurückhaltend ist, in der First-Line eine Immuntherapie oder Chemoimmuntherapie zu machen.

Danke schön, Herr Dr. Eberhardt. – Herr Krause mit Ergänzungen oder Anmerkungen vom pharmazeutischen Unternehmer.

Eigentlich hat Herr Dr. Eberhardt schon alles gesagt, was es zu der Frage zu sagen gibt.