Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Mammakarzinom, triple-negativ, hohes Rezidivrisiko, neoadjuvante und adjuvante Therapie, Monotherapie oder Kombination mit Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit Pembrolizumab, neues Anwendungsgebiet, Bewertung nach § 35 a. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. September dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer MSD Sharp & Dohme, als weitere pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca und Roche Pharma, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V., die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie sowie die Deutsche Gesellschaft für Senologie. Als Verband hat der vfa eine Stellungnahme abgegeben. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten anwesend sein: Frau Gau, Frau Dr. Gerstner, Frau Rettelbach und Herr Dr. Strueß, für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Professor Dr. Schmidt, für die Deutsche Gesellschaft für Senologie Herr Professor Dr. Hartkopf, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Dr. Wörmann, für Astra Herr Dr. Sommerfeld und Frau Dr. Schulz, für Roche Frau Dr. Berning und Frau Dr. Benzinger sowie Herr Dr. Rasch für den vfa. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit, bezogen auf die Dossierbewertung und das neue Anwendungsgebiet einzuführen. Danach machen wir die muntere Frage- und Antwort-Runde. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Rettelbach, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen herzlichen Dank, dass wir an dieser Stelle kurz auf unsere Sicht der Dinge eingehen können. Ich möchte Ihnen zunächst meine Kollegen vorstellen: Das ist zum einen Frau Gau, HTA, die das Dossier erstellt hat, dann Frau Gerstner, die zuständige Managerin Market Access, und Herr Strueß, der für dieses Anwendungsgebiet zuständige Kollege von Medical Affairs. Mein Name ist Anja Rettelbach, ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. Pembrolizumab ist in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder frühen triple-negativen Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt. Ein zugrunde liegender Brustkrebs ist bei Frauen in Deutschland die häufigste Todesursache unter den Krebssterbefällen, und 10 bis 20 Prozent der jährlichen Neudiagnosen machen dieses triple-negative Mammakarzinom, kurz TNBC genannt, aus. Betrachtet man die unter 50-jährigen Patientinnen, so sind mehr als die Hälfte der Neudiagnosen triple-negative Tumoren. Es handelt sich hierbei also um eine vergleichbar junge Patientenpopulation, und innerhalb der Brustkrebserkrankungen stellt der triplenegative Brustkrebs eine Entität mit schlechter Prognose und aggressivem Verlauf dar. Sonst erfolgreich genutzte Ansatzpunkte einer Tumortherapie stehen nicht zur Verfügung. Die Zulassung sowie die Nutzenbewertung von Pembrolizumab im vorliegenden Anwendungsgebiet stützen sich auf die klinischen Daten des 4. Datenschnitts der randomisierten placebokontrollierten doppelblinden multizentrischen Phase-III-Studie KEYNOTE 522. Dieser 4. Datenschnitt ist sowohl die letztverfügbare als auch valide Evidenz; denn eine zusätzliche formale Testung gefährdet die Integrität der klinischen Studie und verbietet sich daher. Eine nur für ein unabhängiges Komitee erfolgte Auswertung ist nicht als verfügbare Analyse zu werten, und dies entspricht dem Standardvorgehen in klinischen Studien. Das Dossier ist damit inhaltlich vollständig, und die Ableitung des Zusatznutzens auf Basis des 4. Datenschnitts ist ohne Einschränkung möglich. Die in dieser Studie gewählten Therapieregime entsprechen dem Standard gemäß der aktuellen Leitlinienempfehlungen und vor allem – das möchte ich betonen – der Versorgungsrealität in Deutschland und stellen somit eine adäquate Umsetzung der zVT dar. Gerade bei diesen oft jungen Patientinnen mit einer an sich hohen Lebenserwartung hat eine vollständige Heilung eine besondere Relevanz. Daher ist die Vermeidung des Auftretens eines Rezidivs entscheidend; denn oft führen sie unweigerlich zum Tod. Der somit für diese Patientinnen essenzielle patientenrelevante Endpunkt ereignisfreies Überleben ist hochsignifikant zugunsten einer Therapie mit Pembrolizumab. Auch das IQWiG stellt in seiner Nutzenbewertung einen beträchtlichen Zusatznutzen fest. Pembrolizumab ist ein bekanntes und verträgliches Medikament, bei dem die Therapeuten auf einen breiten Erfahrungsschatz zum Therapiemanagement zurückgreifen können. Die Daten der KEYNOTE 522-Studie, insbesondere mit Blick auf das ereignisfreie Überleben, zeigen, dass diese neue Therapie im perioperativen Setting eine wirksame und gut verträgliche Behandlungsoption für die Patientinnen mit Hochrisiko-TNBC im Frühstadium ist. Daher ergibt sich für MSD in der Gesamtschau ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des TNBC gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie im vorliegenden Anwendungsgebiet. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Rettelbach. – Zur Frage des 5. Datenschnittes haben Sie schon Stellung genommen. Darauf können wir gleich noch einmal zurückkommen. Meine beiden ersten Fragen gehen an die Kliniker und betreffen das in der KEYNOTE 522 in der neoadjuvanten Therapiesituation eingesetzte Therapieschema. Hier hatten wir zum einen das Chemotherapieschema Paclitaxel + Carboplatin gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin + Cyclophosphamid. Für mich wäre sehr interessant, ob und inwieweit Sie dieses Therapieschema für alle Patienten in dieser neoadjuvanten Therapiesituation gleichermaßen für geeignet ansehen und nach welchen Kriterien in der vorliegenden Therapiesituation die Therapieentscheidung für ein konkretes Schema getroffen wird. Als besondere Spezialität kommt hier hinzu, dass Carboplatin und Paclitaxel – das hat Frau Rettelbach erwähnt – eingesetzt werden. Beide Wirkstoffe sind jedoch für die neoadjuvante Therapie des triple-negativen Mamma-Ca nicht zugelassen. Wir alle wissen, dass der Einsatz von Carboplatin von der EMA sowie in den Leitlinien sehr kontrovers diskutiert wird. Der Einsatz von Paclitaxel wird in den Leitlinien zwar empfohlen, jedoch in abweichender Dosierung und Frequenz der Gabe. Deshalb wäre von Interesse – das ist die zweite Frage –, inwieweit diese beiden in der Studie eingesetzten Therapien aus Ihrer Sicht eine geeignete Vergleichstherapie darstellen, unbeschadet des Zulassungsstatus. Wer könnte, möchte dazu etwas sagen? – Ich habe als erstes Herrn Schmidt und als zweites Herrn Hartkopf. Herr Professor Schmidt, bitte.

Vielen Dank. – Das ist eine berechtigte Frage. Tatsächlich ist die in der Studie verwendete Standardtherapie eine bereits vor Durchführung gewisser Studien durchgeführte Therapie, die man durchaus – Zulassungsstatus hin oder her – als Standard akzeptieren und werten kann. Das ist tatsächlich die Therapie, die ich einer Patientin außerhalb der Studie, wenn sie, aus welchem Grund auch immer, nicht in der Studie behandelt werden kann, empfehlen würde. Paclitaxel auf wöchentlicher Basis – dazu gibt es eine wirklich ausreichende Evidenz, nicht nur in der metastasierten, sondern auch in der frühen Situation, dass da die Effektivität etwas höher ist als bei den konventionellen und so zugelassenen Paclitaxel auf dreiwöchentlicher Basis. Auf der anderen Seite hat Paclitaxel, glaube ich, seit 20 Jahren kein Patent mehr. Von daher ist es nun evident, dass der pharmazeutische Unternehmer damals letztendlich kein Interesse daran hatte, für teures Geld eine Zulassungsstudie für etwas zu machen, das in der Klinik ohnehin umgesetzt wird. Ähnlich ist es mit Carboplatin. Da gibt es auch eine sehr ausgiebige Evidenz, dass gerade beim triple-negativen Mammakarzinom Carboplatin einen echten Mehrwert für die Patienten bietet, auch in dieser Dosierung. Man kann sich streiten, ob man das wöchentlich oder dreiwöchentlich macht. Das ist ein wenig Geschmackssache des Therapeuten oder der Therapeutin, wenn man so will, dass das aber trotzdem eine hocheffektive Therapie und damit in dieser kurativen Situation der jüngeren Hochrisikogruppe das Optimum ist, das man den Patienten anbieten kann. Das ist vom klinischen Standpunkt außer Frage. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schmidt. – Frau Professor Lüftner schreibt: Dem ist nichts hinzuzufügen. Ich schließe mich allumfänglich an. – Damit wir das auch protokolliert haben. Herr Professor Hartkopf.

Das sehe ich genauso. Ich schließe mich dem an, was Professor Schmidt gesagt hat. Dem ist nichts hinzuzufügen. Vielleicht ergänzend noch eine Sache: Ich kenne Paclitaxel als dreiwöchentliche Gabe aus meiner klinischen Praxis gar nicht mehr. Seitdem ich gynäkologische Onkologie mache, setzen wir es nur noch wöchentlich ein. Dieses andere Schema habe ich nicht mehr kennengelernt. Professor Schmidt hat schon alles gesagt. Wir setzen das in der Situation auch standardmäßig ein.

Vielen Dank, Herr Professor Hartkopf. – Frau Müller Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte.

Vielen Dank. – Ich will hier einmal einhaken oder nachfragen. Sie haben sehr deutlich gesagt, dass das im Komparatorarm eingesetzte Schema für Sie der Standard wäre, den Sie üblicherweise, wenn verträglich, empfehlen würden. Ich habe eine Nachfrage speziell an die DGHO. Die DGHO ist in ihrer Stellungnahme darauf eingegangen, Platin macht eine höhere Rate an Komplettremissionen, hat aber hämatologisch eine etwas höhere Toxizität. Sie sind darauf eingegangen, dass die pCR, die wir vonseiten des G-BA bisher nicht als einzelnen Endpunkt anerkannt haben, gerade beim triple negative breast cancer, wenn ich das richtig verstanden habe, mit einer sehr günstigen Langzeitprognose speziell bezüglich des Gesamtüberlebens einherging. Das wäre die Ratio für den Einsatz. Können Sie zu dieser speziellen Therapiesituation noch etwas ausführen, vielleicht auch, welche Evidenz Sie dafür heranziehen? Die letzte Frage – das habe ich schon angedeutet – ist, ob diese Relevanz von pCR primär Ihre Auffassung beim triple negative breast cancer ist, oder ob das aus Ihrer Sicht auch auf andere Mammakarzinomtypen zutreffen würde.

Danke schön, Frau Müller. – Herr Professor Schmidt hat die Hand gehoben, danach Herr Professor Wörmann. Frau Lüftner hat den Körper bewegt. Ich weiß nicht, ob das eine Wortmeldung ist. Aber nein, sie wehrt heftig ab. Herr Schmidt, bitte.

Ganz kurz: Ich will mich nicht mit fremden Federn schmücken. Ich bin kein Hämatoonkologe. Nichtsdestotrotz ist das ein wesentlicher Aspekt, der für uns als Organonkologen immer von Bedeutung ist. Die Wertigkeit von pCR ist seit vielen Jahren gerade in Deutschland hin und her und her und hin diskutiert worden. Wir haben zahlreiche große Studien, wir haben Metaanalysen, die zeigen, dass gerade beim triple-negativen und auch beim HER2-positiven Mammakarzinom die pCR ein sehr guter Prädiktor für das verbesserte Gesamtüberleben ist. Das heißt banal: Je höher die pCR, desto höher die Wahrscheinlichkeit, dass die Patientin keinen Rückfall bekommt und vor allen Dingen nicht am Mammakarzinom stirbt. Beim luminalen, also beim Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinom – das sind die häufigsten – kann man durchaus kritisch diskutieren, ob die pCR wirklich diesen Stellenwert hat. Aber triple-negativ – in diesem Beispiel gibt es so viel Evidenz dafür, dass das ein sehr guter Surrogatparameter ist. Das dürfte aus meiner Sicht gesichert sein. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Schmidt. – Herr Wörmann und dann Frau Lüftner.

Ich glaube, wenn man von anderen Fachgesellschaften die eigene Argumentation übernimmt, hat man ziemlich viel richtig. Insofern ist das für mich jetzt eine höchst angenehme Situation. Der Punkt ist genau der, der gerade gemacht wurde. Der kritische Punkt ist, inwieweit die pCR mit dem Gesamtoutcome korreliert. – Das ist der erste Punkt. Der zweite Punkt ist: Beim Mammakarzinom ist relevant, inwieweit eine Nicht-pCR die nachkommende Therapie steuern kann. Auch das ist ein kritischer Punkt. Da gab es die Differenzierung, dass wir beim luminalen nicht so sicher sind, aber hier sehen wir, dass die pCR für das steuernd ist, was als Therapie hinterher kommt. Wenn Sie das als Gelegenheit nutzen würden, pCR einen höheren Stellenwert in der Bewertung des G-BA zukommen zu lassen, wären wir dafür nicht undankbar.

Danke schön, Herr Wörmann. Sie kommen am Montagmorgen schon mit Bitten, die im harmlosen Gewand geäußert sind, von denen Sie wissen, dass Sie hier tiefere Diskussionen verursachen. Aber wir nehmen das zur Kenntnis, vor allen Dingen, dass Sie nicht undankbar wären, wenn es so wäre. – Frau Lüftner, bitte schön.

Ich würde mich an die Seite von Herrn Wörmann stellen und wollte das Gleiche sagen, dass wir auch einmal die Non-pCR betrachten müssen. Die zieht für die Patientinnen nicht nur einen Überlebensnachteil nach sich und das, obwohl wir sie einer weiteren Therapie zuführen müssen, denn die Non-pCR bei der triple-negativen Patientin hat zur Konsequenz, dass sie mindestens noch einmal 24 Wochen Capecitabine erhalten muss, damit wir noch etwas herausholen. Das heißt, in Gänze sprechen wir darüber, ob die pCR eine weitere Deeskalation möglich macht. Alle Studien – und das kann ich nur unterstützen – zeigen die hohe Bedeutung der pCR für das Outcome der Patientinnen. Ich wünsche mir am Montagmorgen auch eine höhere Wertung der pCR.

Okay. Herzlichen Dank. – Herr Vervölgyi, Sie werden das jetzt ein wenig dämpfen.

Vielen Dank. – Ich habe eine Nachfrage zur Evidenz der pCR. In der S3-Leitlinie steht, dass die pCR-Rate derzeit keinen validen Surrogatendpunkt darstellt. Bezieht sich das auf Nicht-TNBC, oder wie ist das zu verstehen? Das Zweite ist: Die bisherige Evidenz, die wir zur pCR gesehen haben, bezog sich – und das ist das, was Sie in Ihren Ausführungen andeuten – auf die individuelle Korrelation zwischen pCR und dem verbesserten Outcome Überleben und den Rezidiven. Die Frage ist: Was wir eigentlich brauchen, um das als Surrogatendpunkt zu validieren, wären Korrelationen von Effekten. Gibt es Studien dazu, und können Sie die nennen, welche das sind, in denen die Therapieeffekte zwischen pCR und dem OS gezeigt sind? Die habe ich bisher noch nicht gesehen.

Danke schön, Herr Vervölgyi. – Herr Professor Schmidt.

Das ist ein wesentlicher Punkt. Ich gebe Ihnen absolut Recht. Wir haben gerade beim triple-negativen und auch beim HER2-positiven eine gute Evidenz, dass es letzten Endes bei der einzelnen Patientin sinnvoll ist. Aber – und das ist das, was Sie anmerken – Sie sprechen an, dass die Korrelation auf Studienebene betrachtet nicht so ganz eindeutig ist. Ich denke, darin spiegelt sich das angesprochene Statement aus der S3-Leitlinie, dass man das nicht eins zu eins über Studien hinweg als Surrogatparameter akzeptieren kann.

Danke schön, Herr Professor Schmidt. – Möchte jemand ergänzen? – Ich sehe keinen. Weitere Fragen, bitte. – Frau Müller.

Vielen Dank für die ausführliche Diskussion. Die Relevanz von pCR war mir wichtig. Ich habe mitgenommen, dass Sie die Relevanz beim triple-negative und HER2-positive breast cancer als höher einschätzen als insgesamt beim Mammakarzinom. Möglicherweise sieht man da früher etwas als beim Hormonrezeptor-positiven. Das weiß ich aber nicht. Was ich aber vor allem mitgenommen habe: Allerdings haben Sie das auf Einzelpatientenebene, nicht im Gruppenvergleich auf Therapieeffekte gezeigt, wenn da etwas käme – deshalb habe ich nachgefragt – an Evidenz in Zukunft. Das wäre äußerst wünschenswert. Dann wären wir sehr dankbar. Ich habe auch mitgenommen, dass es ein relevanter Parameter zur Therapiesteuerung ist. Hier war das zusammen mit EFS coprimärer Endpunkt. Non-pCR führt dann zu einer wesentlich intensiveren Therapie. Ich habe eine weitere Frage, und zwar dieses Mal an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben in Ihrer Stellungnahme zu den PROs die Constrained longitudinal data analysis cLDA-Analysen über beide Behandlungsphasen nachgereicht. Zuerst hatten Sie das separat nach neoadjuvanter und adjuvanter Phase eingereicht, was das IQWiG für nicht verwertbar hielt. Ich kenne diese Analysen nicht. Mir sind die bisher noch nicht untergekommen. Es sind Mittelwertsdifferenzen. Das habe ich erkannt. Könnten Sie kurz etwas dazu sagen, welche Art von Auswertung das ist und wie sich das von anderen Methodiken der Mittelwertsdifferenzermittlung unterscheidet, einfach interessehalber, damit man das einordnen kann. Die zweite Frage ist: Sie wissen, dass wir Mittelwertsdifferenzen heranziehen, aber in der Regel, wenn es sinnvoll machbar ist aufgrund der Applikation der Studienmedikation, der Responderanalysen, die auch das IQWiG präferieren würde, also Responderanalysen und dann der Vergleich auf Einzelpatientenebene. Vielleicht noch ein Wort dazu, weshalb Sie sich hier für Mittelwertsdifferenzen entschieden haben.