Oral hearing: Mosunetuzumab (Follikuläres Lymphom, nach ≥ 2 Vortherapien)

Herzlich willkommen, meine sehr verehrten Damen und Herren, im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Am Montag ist wieder Anhörungstag. Wir sind jetzt bei der Anhörung Lunsumio, Markteinführung, Bewertung nach § 35a. Wir haben es mit einem Orphan zu tun, angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom, die bereits mindestens zwei vorherige systemische Behandlungen erhalten haben. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des G-BA vom 4. Oktober dieses Jahres, zu der zum einen Roche Pharma als pharmazeutischer Unternehmer eine Stellungnahme abgegeben hat. Weitere Stellungnahmen wurden von Gilead Sciences als weiterem pharmazeutischem Unternehmer, der DGHO und der GLA als Fachgesellschaften sowie dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller abgegeben. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma sind Frau Dr. Hoffmann, Frau Dr. Riplinger, Herr Dr. Dolezal und Herr Dr. Obermeier zugeschaltet, für die DGHO ist Herr Professor Wörmann zugeschaltet, während Herr Privatdozent Dr. Scholz abgängig ist. Er kommt vielleicht noch; da mache ich mal ein Fragezeichen dran. Für die GLA sind Herr Professor Dr. Buske und Herr Professor Dr. Dreyling angemeldet; beide fehlen noch. Frau Hoehne von Gilead ist anwesend, nicht aber Frau Reimeir.

Frau Reimeir muss sich leider entschuldigen!

– Okay, danke schön. Anwesend ist außerdem Herr Dr. Rasch vom vfa. Dann frage ich noch mal: Herr Scholz, PD Scholz? – Nein. Herr Professor Buske? – Professor Dreyling ist auch noch nicht zugegen. – Gut. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung und zum markteinzuführenden Wirkstoff zu adressieren. Danach würden wir in die Frage-und-Antwort-Runde gehen. Wer macht das für den pU? – Herr Dolezal, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die Gelegenheit, die für uns zentralen Punkte heute darlegen zu dürfen. Aber bevor ich damit beginne, würde ich gerne meinen Kolleginnen und meinem Kollegen die Möglichkeit geben, sich persönlich bei Ihnen vorzustellen.

Jawohl.

Linda, machst du den Anfang?

Mein Name ist Linda Hoffmann, und ich bin verantwortlich für die Leitung des Dossiers für Mosunetuzumab

Mein Name ist Selina Riplinger, und ich bin für die medizinischen Aspekte verantwortlich.

Mein Name ist Michael Obermeier, und ich bin für die methodischen Aspekte des Dossiers verantwortlich.

Danke schön. – Kurz zu mir: Mein Name ist Elmar Dolezal, und ich bin Teamleiter im HTA-Bereich bei Roche. In der heutigen Anhörung sprechen wir über Mosunetuzumab. Mosunetuzumab ist seit wenigen Monaten zugelassen und angezeigt für die Drittlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom. Aber warum ist diese Zulassung überhaupt so relevant? Trotz seiner indolenten Natur gilt das follikuläre Lymphom in den fortgeschrittenen Krankheitsstadien derzeit noch als unheilbar. Die Patienten erleiden hier regelhaft Rezidive, wobei die Ansprechrate und die Ansprechdauer von Therapielinie zu Therapielinie abnehmen. Die Therapielast für den Patienten hingegen steigt kontinuierlich an. Wichtig ist es, für diese Patienten mit einer zeitlich begrenzten und gut verträglichen Therapie ein möglichst langes Ansprechen zu erzielen und somit die Lebensqualität aufrechtzuerhalten. Dies gilt insbesondere für sogenannte Hochrisikopatienten. Hochrisikopatienten zeigten entweder ein Frührezidiv auf die Erstlinienbehandlung oder eine Refraktärität gegenüber einer oder mehreren Folgetherapien und weisen eine schlechte Prognose auf. Für die genannten Patientengruppen ist der Bedarf an einer zeitlich begrenzten, gut verträglichen und gleichzeitig wirksamen Therapie entsprechend hoch, und genau hier knüpft Mosunetuzumab an. Was heißt das jetzt konkret? Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Antikörper, der zur Monotherapie erstmals beim follikulären Lymphom eingesetzt wird. In der die Zulassung begründenden Studie wurden mehrfach vorbehandelte Patienten und zu einem hohen Anteil Hochrisikopatienten eingeschlossen. Die Ergebnisse sind eindrücklich. Insgesamt sprechen über 80 Prozent der Patienten auf die Behandlung mit Mosunetuzumab an. Bei weit über der Hälfte war zudem eine komplette Remission feststellbar. Hier konnte Mosunetuzumab bereits nach acht Zyklen abgesetzt werden. Die Patienten zeigten zudem lange Ansprechdauern. Die Bedeutung dieser Resultate ist vor allem aufgrund des hohen Anteils an Patienten mit einem erhöhten prognostischen Risikoprofil in der Zulassungsstudie hervorzuheben. Die gute Wirksamkeit ging dabei mit einer gleichbleibenden gesundheitsbezogenen Lebensqualität einher. Insgesamt zeigte sich ein gut kontrollierbares Verträglichkeitsprofil. Als bekanntes Merkmal von T-Zell-vermittelten Therapien traten Meldungen zum Zytokinfreisetzungssyndrom auf. Die beobachteten Ereignisse waren überwiegend von milder bis moderater Ausprägung, auf den ersten Behandlungszyklus beschränkt und alle reversibel. Für die Zulassungsstudie liegen inzwischen mehrere Datenschnitte vor. Aufgrund des größten Informationsgehalts und der längsten Nachbeobachtungszeit haben wir den aktuellen Datenschnitt von Januar 2022 gewählt, um alle Angaben nach Dossiervorlage vorzulegen. Planmäßig war hier kein Studienbericht vorgesehen. Mit der Stellungnahme haben wir zusätzlich ergänzende Analysen zum vorangegangenen Datenschnitt übermittelt. Hierdurch konnten wir die vom G-BA in der Nutzenbewertung bereits erwartete Vergleichbarkeit zwischen beiden Datenschnitten belegen, wodurch sich insgesamt ein sehr konsistentes und günstiges Nutzenprofil von Mosunetuzumab ergibt. Zusammenfassend ist Mosunetuzumab eine neue und wichtige Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom ab der dritten Therapielinie. Unter einer Monotherapie mit Mosunetuzumab werden mit einer begrenzten Anzahl an Therapiezyklen hohe Ansprechraten mit mehrheitlich kompletten Remissionen sowie lange Ansprechdauern erreicht. Hierdurch wird die Grundlage dafür gelegt, vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Lymphom zu einer langen therapiefreien Zeit zu verhelfen.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Dolezal. Sie haben in Ihrer Einleitung meine erste Frage an den pU eigentlich schon beantwortet. Wenn ich Sie richtig verstanden habe, war der Datenschnitt vom Januar nicht a priori geplant. Gab es da denn anderen Anlass als die Nutzenbewertung, ihn zu machen? Gab es da außerplanmäßig eine Anforderung von der EMA? Das wäre noch eine kleine Frage, die man by the way noch beantworten könnte. Die andere Frage geht an Herrn Wörmann, der, wie ich das sehe, immer noch der einzige Kliniker ist. – Herr Wörmann, Sie führen in Ihrer schriftlichen Stellungnahme aus, dass Lunsumio mit Blick auf die Wirksamkeitsendpunkte der hier zugrunde liegenden Studie in der Größenordnung der Ergebnisse zu Tisagenlecleucel liegt. Welchen Stellenwert hat deshalb aus Ihrer Sicht die jetzt hier in Rede stehende Therapieoption im klinischen Versorgungsalltag derzeit im Vergleich zu den CAR-T-Zellen einerseits und zu den anderen verfügbaren Therapieoptionen andererseits, die zum Teil durch die CAR-T-Zellen überholt sind? Vielleicht können Sie uns dazu eine Einordnung geben.

Ich fange noch mal ganz vorne an, damit hier keine falschen Zungenschläge aufkommen: Das follikuläre Lymphom ist das häufigste Lymphom. Es ist ein indolentes Lymphom, und bei Patienten, die gut auf die Erstlinientherapie ansprechen, ist heute mit dem follikulären Lymphom eine normale Lebenserwartung zu erzielen. Es ist ein indolentes Lymphom. Ich war an den ersten Studien beteiligt, als die Anti-CD20-Antikörper randomisiert eingeführt wurden, zuerst das Rituximab, dann das Obinutuzumab, und insofern ist das eine „erfreuliche“ Entwicklung der letzten zehn Jahre. Die Gruppe der Patienten, über die wir hier reden und auch in einem anderen Kontext hier schon einmal diskutiert haben, nämlich bei den CAR-T-Zellen, ist eine Gruppe, die typisch dadurch charakterisiert ist, dass in den ersten 24 Monaten ein Progress stattfindet. Das ist offensichtlich das klinisch relevanteste Merkmal. Molekular kann man das auch noch weiter differenzieren, aber der entscheidende Punkt ist POD24, die wir hier schon mal diskutiert haben, Progression of Disease innerhalb der ersten zwei Jahre. Das ist die Sorgengruppe von Patienten. Ebenfalls sehen wir – das ist jetzt eine andere Abteilung innerhalb des G-BA –, dass offensichtlich PET für diese Patienten relevant ist. Wir sehen, dass diese Patienten auf einmal PET-positive Läsionen entwickeln, und wir nutzen das heute sogar, um zu schauen, ob sie nicht diese Transformation in ein aggressiveres B-Zell-Lymphom haben. – Gut, das ist die Grundlage der jetzigen Diskussion. Wir reden über eine Subgruppe der Patienten mit follikulärem Lymphom, und da sind klinisch diejenigen mit dem schlechten Ansprechen auf die Therapie herausgesucht worden. Da haben wir eine Reihe von Therapien. Wir hatten hier damals unter anderem Idelalisib diskutiert, sehr nebenwirkungsbelastet, und da ist jetzt eben das Mosunetuzumab mit drin, und das ist schon beeindruckend. Es ist eben ein Medikament, das off the shelf kommt, dass wir nicht perfekt einen Patienten konditionieren müssen wie bei CAR-T-Zellen, es ist ein bispezifischer Antikörper, sehr hohe Ansprechrate. Meines Erachtens ist das Wichtigste, weswegen es für uns attraktiv ist: Es hat eine hohe Rate kompletter Remission mit einer langen Remissionsdauer ohne Progress, also progressionsfreiem Überleben. Und Sie haben auch gesehen, dass die Überlebensrate insgesamt bei diesen Patienten dann nach zwei oder zweieinhalb Jahren sehr, sehr hoch ist, nämlich bei 90 Prozent lag. Das betrifft genau Ihre hier gestellte Frage, Herr Hecken: Wie wägen wir dies zurzeit ab? Irgendwann werden wir irgendwann eine Studie brauchen, die randomisierte CAR-T-Zell-Produkte gegen einen bispezifischen Antikörper gibt. Der große Vorteil ist die Logistik. CAR-T-Zellen sind aufwendig. Inzwischen läuft es besser, initial gab es Probleme in der Versorgungskette; dann wurden die Zellen zwischenzeitlich eingefroren, dann mussten Patienten ein Bridging bekommen, damit sie überhaupt in die Phase kamen, in der man sie wirklich noch auch mit einem hohen Anspruch behandeln konnte. Das ist die Attraktivität eines bispezifischen Antikörpers, den man direkt geben kann, und das Antigen, das hier als Zielantigen da ist, das CD20, ist eben auf allen follikulären Lymphomzellen da.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Ich schaue in die Runde: Wer hat weitere Fragen? – Frau Ludwig, GKV-SV.

Ich hätte genau zu dem Thema noch eine ganz kurze Nachfrage. Wir hatten hier in der Studie relativ junge und auch eher fitte Patienten, also ohne Herz- oder Lungenvorerkrankungen, gute Werte eigentlich, und, wie gesagt, auch um die 60. Also, das wären unserer Meinung nach doch diejenigen Patienten, die auch für eine CAR-T-Zell-Therapie infrage kämen. Hier würden Sie dann rein aus logistischen Gründen abwägen, oder was sind da dann doch die Hauptkriterien?

Herr Wörmann noch mal.

Genau die Diskussion führen wir zurzeit gerade bei den Leitlinien. Im Moment haben wir uns für eine Oder-Funktion entschieden. Das heißt, der Kliniker darf das entscheiden. Wir haben keine randomisierte Studie und haben sehr bewusst auch in unserer Stellungnahme, wie Sie gesehen haben, die Remissionsraten hintereinander zitiert. Wir haben auch gesehen, dass wir hier bei den Remissionsraten hinsichtlich Komplettremission bei 70 Prozent liegen; das sind schon sehr hohe Zahlen. Insgesamt sind die Vergleichskollektive ziemlich ähnlich. Ich hatte sie auch aufgeschlüsselt in der Stellungnahme: Die Patienten, die drei, vier und fünf Vortherapien hatten, machen jeweils ein Drittel aus, genau, wie Sie es sagen. Das sind auch die Patienten, die für CAR-T-Zellen infrage kommen. Der Eindruck ist – aber das hängt sicherlich auch vom CAR-T-Zell-Produkt ab –, dass vielleicht das Zytogen-Freisetzungssyndrom in etwas geringerem Umfang auftritt. Trotzdem nehmen wir das zurzeit sehr ernst. Das heißt, wir selektionieren sicher auch in der Klinik im Moment in der Phase, da wir Erfahrung mit dem Präparat sammeln, für die jüngeren fitten Patienten.

Frau Ludwig, Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank; die Frage ist beantwortet. Ich habe direkt zum Nebenwirkungsprofil noch eine Frage.

Bitte.

Hier wird bei den Nebenwirkungen hauptsächlich das Zytokinfreisetzungssyndrom in den Vordergrund gestellt. Wenn ich das richtig gesehen habe, wird dazu eine einschleichende Dosierung durchgeführt. Sie bekommen also am Anfang eine sehr niedrige Dosierung von Mosunetuzumab. Ist das ausreichend, um diese Nebenwirkungen in den Griff zu kriegen? In der Studie wurde dieses Zytokinfreisetzungssyndrom ja schon bei einem Viertel der Patienten als schwerwiegend eingestuft. Insofern ist das auch noch eine Frage.